文摘
有有限的数据结合delamanid和bedaquiline耐药结核病(DR-TB)方案。未来的长期结果数据,包括在感染艾滋病毒的人,都不可用。
我们前瞻性随访122南非患者(感染艾滋病毒的52.5%)DR-TB和不良预后特征在2014和2018之间。我们检查的结果和安全在那些收到bedaquiline-based养生法(n = 82)相比,那些获得bedaquiline-delamanid组合方案(n = 40)。
没有显著差异(92.5%在6个月的文化转换与81.8%;p = 0.26)和18个月的有利结果率(63.4%与67.5%;bedaquiline p = 0.66)与bedaquiline-delamanid组合组,尽管后者有更高级的耐药性(3.7%与抗药物至少5 22.5%;p = 0.001)和更高的预处理(12.2%失败率与52.5%,预处理耐多药结核病治疗失败;p < 0.001)。虽然延长QT间隔的比例修正使用Fridericia公式组合组高(> 60 ms从基线(p = 0.001)或> 450 ms治疗期间(p = 0.001),没有症状的情况下或在两组药物取款。感染艾滋病毒的患者的结果相似。
bedaquiline-delamanid组合方案显示类似的长期安全而bedaquiline-based方案DR-TB患者,无论艾滋病毒状况。这些数据通知方案选择;DR-TB从患者的结核病流行的设置。
文摘
bedaquiline-delamanid组合方案在耐药结核病患者不良预后因素显示可比bedaquiline-based疗法的疗效和安全性http://bit.ly/32j7Fyo
介绍
耐药结核病(DR-TB)构成威胁全球结核控制。2017年,尽管高漏报和underdiagnosis,有5%的绝对数量增加DR-TB检出病例相比,20161,2]。耐多药治疗结果(MDR)一样,也仍然贫困,2017年报告的治疗成功率为55% (3,4]。然而,这将提高鉴于更新和改造药物已经被世界卫生组织(WHO)推荐的治疗耐多药结核病[5]。事实上,研究和方案包含bedaquiline和linezolid令人印象深刻的效果在临床试验和实际编程使用6- - - - - -10]。
然而,即使有这些新药的使用,成功的结果和治疗患者的选择是有限的fluoroquinolone-resistant和广泛耐药结核病(XDR)一样,7]。因此,经常有困难在构成一个有效的治疗方案2,11- - - - - -14]。病人以前接触二线结核病药物,抗多种药物开发,开发不耐受由于不良事件15)或失败的治疗bedaquiline-based方案都倾向于有不良预后。在这组患者中,很难构成一个治疗方案,其中包含至少四到五可能有效药物(毒品的隔离是敏感和/或患者< 1月或以前从未接触),而不同时包括bedaquiline和delamanid。C组药物,后者仍广泛应用于临床实践,虽然目前有限的证据的效力delamanid治疗耐多药结核病[16- - - - - -18]。
因此,在适当的高层阻力和/或患者预后不良,越来越需要使用bedaquiline-delamanid组合。然而,潜在的协同校正QT间隔)(高职院校学前教育专业从这两种药物延长,诱发患者心律失常和猝死,创造了不安夹杂物在相同的治疗方案(4,19- - - - - -21]。尽管如此关心和更广泛使用,很少有研究报道的并发使用delamanid和bedaquiline,主要描述了早期的安全性和有效性结合回顾性队列中(22,23]。然而,没有前瞻性和长期数据处理安全,没有解决方案组合的功效患者不良预后;从结核病流行设置。此外,关于使用bedaquiline-delamanid有有限的数据组合在艾滋病毒合并感染患者和那些高层的阻力,如。广泛耐药结核患者。另一个主要的限制是缺乏比较bedaquiline只有对照组的数据,这样的净效应delamanid bedaquiline安全(和QT延长),可以确定。我们因此而DR-TB患者的治疗结果和不良事件配置文件与不良预后特征bedaquiline-based那些收到bedaquiline-delamanid组合方案。
方法
研究设计和参与者
我们前瞻性地招募,通过一个正在进行的临床注册、病原学上确定证实耐多药结核病患者胸部布鲁克林医院(南非开普敦),指定治疗中心的DR-TB在南非西开普省。然而,每个协议分析计划只是才成型。所有患者承认2014年1月至2018年4月。患者纳入研究如果他们的药敏和测试执行之前招聘显示至少耐利福平和异烟肼。痰药敏和测试是重复每月治疗开始后,监测治疗的进步。每个病人收到bedaquiline-based或bedaquiline-delamanid组合方案。药物是由训练有素的医务工作者对患者在入院和出院后门诊医院。
不良事件报告由资质的医疗工作者,为每个病人使用药物警戒报告形式提供。每个病人接受心电图治疗开始前,至少每月治疗后开始的。QT间隔使用Fridericia修正的公式(QTcF)和值> 450 ms合格主治医生病人加强审查。患者的人口统计学和临床数据被作为一个训练有素的研究员,和实验室报告是定期更新在一个专用的数据库使用标准病例报告形式。从每个参与者获得书面同意,从开普敦大学获得伦理是人类研究伦理委员会。
治疗组
所有病人都分配一个基于药物治疗组构成的支柱疗法。Bedaquiline bedaquiline-based方案组的骨干,而方案在第二组的骨干Bedaquiline和delamanid (bedaquiline-delamanid),同时管理。适应症患者的联合治疗是不能建立一个有效的方案(至少四个可能有效的药物)对病人由于广泛的耐药模式或不良事件,加强方案由于后期转换,广泛的肺病和先前bedaquiline-based方案失败。药物对患者基于个性化表型药敏测试结果。
结果
文化转换被定义为两个连续阴性痰培养结果,采取相隔至少30天(一个失踪或被污染的文化之间被允许消极的文化,和无法产生痰被认为是消极的结果)。文化之间的转换状态比较两组在2个月,6个月和12个月后开始治疗。前6个月的治疗,QTcF间隔从基线值的变化也对比了两组建立如何治疗方案的影响。在后续审查日期,至少18个月开始治疗后,患者分配给有一个有利的结果,如果他们完成了治疗或治愈,而那些死于治疗,未能实现文化转换或失访是据说有一个不利的结果。
统计分析
delamanid的影响是由人口的比较分析,临床特点及治疗结果。定性和定量变量被报道的百分比和四分位范围中值(差)。定量和定性变量比较使用Mann-Whitney u测验和卡方测试或确切概率法,分别。单变量Cox比例风险模型被用来估计独立变量之间的关系(人口和临床特点)和不利的发展成果和有价值> 450 ms;至少一个高职院校学前教育专业变量p值< 0.3中包括多变量模型。作为显著p < 0.05。kaplan meier曲线实现不利的结果的概率和文化积极的患者的比例估计考虑治疗起始日之间的持续时间和后续审查日期。对比地层(bedaquiline-based疗法和bedaquiline-delamanid联合治疗)进行使用生存率较。使用IBM SPSS统计分析进行统计(版本25.0;IBM公司,美国纽约阿蒙克)。
结果
人口统计学和临床特点
在这项研究中,共计122 culture-confirmed耐多药结核病患者登记到bedaquiline-based方案组或bedaquiline-delamanid组合方案组。中位数(差)入学年龄是34(27-42)年;他们在录取中值(差)161(102 - 230)天,74(60.7%)是男性。(差)重量在录取中位数是51.8(43.8 - -59.0)千克,64(52.5%)例患者艾滋病毒感染中值(差)154(57 - 332)细胞的CD4细胞计数·µL−1他们都在抗逆转录病毒治疗。隔离来自11个(9%)病人完全耐多药结核病,25例(20.5%)患者进一步耐氟喹诺酮类或二线注射(pre-XDR-TB),而86名(70.5%)患者抗(xdr - tb)。
组的82名(67.2%)患者获得了bedaquiline-based方案是住院的值(差)155(93 - 210)天。病人的人口统计资料和临床特点,概述了表1。他们收到了中值(差)8(7 - 9)药物疗法,由bedaquiline、氯法齐明,左氧氟沙星和linezolid主要组件。其他药物,病人的比例中概述表2。所有患者接受氯法齐明或氟喹诺酮类,已知QTc-prolonging药物。23例(28.1%)患者接受这两种药物,55例(67.1%)患者接受氯法齐明,和三个(3.7%)患者接受只有莫西沙星的方案。
bedaquiline-delamanid组合方案组,40例(32.8%)患者登记他们住院的值(差)204(124 - 295)天。29例(72.5%)患者先前治疗结核病和9(22.5%)至少5个药物有耐药性;其他疾病严重程度的标记中突出显示表1。他们收到了中值(差)10(8)药物疗法,这是大大超过药物收到bedaquiline-based方案。这个方案的主要药物是delamanid, bedaquiline,氯法齐明,左氧氟沙星和linezolid。在这组37例(92.5%)患者至少有一个氯法齐明或莫西沙星。14例(35.0%)患者接受这两种药物,仅21例(52.5%)患者接受氯法齐明,而两个(5.0%)患者接受只有莫西沙星的方案。
疾病严重程度的标志
有更多的患者(72.5%)在bedaquiline-delamanid组合与先前的接触结核治疗方案组相比bedaquiline-based方案(48.8%;p = 0.01)。更多的联合治疗组的患者先前失败的结核病治疗相比bedaquiline组(52.5%)与12.2%;p < 0001)。bedaquiline-delamanid组合方案组患者也更耐至少5个药物(22.5%与3.7%;p = 0001)。其他疾病严重程度的标志,包括艾滋病毒感染,微生物负担和重量< 50公斤在录取大多是高bedaquiline-delamanid组合疗法组(表1)。
文化的转换
bedaquiline-based方案组52例(63.4%)患者在招聘培养阳性,92.5%的实验室结果和实现文化转换通过6个月的治疗。42岁的艾滋病病毒感染者在这个组,23(54.8%)在招聘培养阳性,93.8%的实验室结果实现文化转换了6个月的治疗。
bedaquiline-delamanid组合方案,26例(65%)患者在招聘培养阳性,81.8%的实验室结果和实现文化转换通过6个月的治疗。的22名艾滋病病毒感染者在这个组,13(59.1%)在招聘培养阳性,83.3%的实验室结果实现文化转换了6个月的治疗。比较文化的转化率在两组中补充S1必要表。在比较分析中,有更多的病人bedaquiline-delamanid组合组与文化积极相比bedaquiline组年底月15 (p = 0.04;图1)。
治疗方案的疗效
bedaquiline-based方案组52例(63.4%)患者获得了良好的结果,其余患者不利的结果的随访期。29(69.1%)的42名艾滋病病毒感染者在这个组织还取得了有利的结果。bedaquiline-delamanid组合方案组27例(67.5%)患者获得了良好的结果,其余患者不利的结果的随访期。15(68.2%)的22个艾滋病病毒感染者在这个组织还取得了有利的结果。在有利的结果没有显著差异率两组之间即使他们被抵抗分层模式(表1和补充表S2)。在比较分析中,没有差异的概率实现不利的结果在两组之间(p = 0.54) (图1)。回归分析表明,莫西沙星(HR 1.023;p = 0.89)和氯法齐明(HR 0.711;p = 0.35),其他QTcF-prolonging药物使用在这两个方案,没有造成倾向不利的结果(表3)。还建议时候痰培养积极的< 7天(HR = 2.712;p = 0.006)和至少5个药物的耐药性(HR = 2.173;p = 0.08)是独立的预测因素的不利的结果(表3)。
不良事件
bedaquiline-based方案组,73名(89.0%)患者共有250个不良事件报道,每个病人报告值(差)2(1 - 4)不良事件的疗程。最常报道的不良事件是听力损失(50.0%),最有可能从以前的二线注射治疗,肝酶升高(28%)与中值(差)丙氨酸转氨酶(ALT)的112 U·L−1(81 - 173)在受影响的病人,贫血(34.1%),周围神经病变(22.0%)、呕吐(24.4%)。ALT升高的艾滋病病毒感染者在这个组中值(差)的107 U·L−1(71 - 154)。
bedaquiline-delamanid组合方案组37例(92.5%)患者共有125个不良事件报道,每个病人报告值(差)3(2 - 4)不良事件的疗程。最常报道的不良事件在这组听力损失(45%),肝酶升高(32.5%)与中值(差)的ALT 111 U·L−1(85 - 155)、贫血(37.5%)和周围神经病变(30.0%)。ALT升高的艾滋病病毒感染者在这个组中值(差)的133 U·L−1(91 - 155),这实际上是类似bedaquiline方案(p = 0.34)。没有明显差异报告的不良事件发生在两组除了精神病,这可能与较高的同时使用terizidone bedaquiline-delamanid组合方案组和高剂量异烟肼。其他不良事件报告和患者的比例表4。
QTcF区间变化
中值(差)基线QTcF bedaquiline-based方案组的值是408 ms (388 - 425)。前6个月的治疗,有一个最大QTcF延长值(差)27(13-42)女士从基线值,只有六名(7.3%)患者有QTcF延长> 60 ms基线值。16例(19.5%)患者在这一组也有至少一个QTcF价值> 450 ms的治疗,但是没有一个达到500 ms的阈值限制或bedaquiline停止由于QTcF变化值(表5)。
中值(差)基线QTcF bedaquiline-delamanid方案组的值是419 (389 - 436)。前6个月的治疗,有一个最大QTcF延长值(差)23(8-54)女士的基线值,和只有7个(20.6%)病人QTcF延长> 60 ms基线值。15例(44.1%)患者在这一组也有至少一个QTcF价值> 450 ms的治疗过程中,没有一个达到500 ms的阈值限制,无论是bedaquiline还是delamanid停止在任何的病人由于QTcF变化值(表5)。
没有明确的模式的变化(增加或减少)QTcF值在一段时间内观察到6个月(补充图S1),但bedaquiline-delamanid方案组有更多的病人报告QTcF延长> 60 ms从基线值(p < 0.001)和至少一个QTcF价值> 450 ms (p < 0.001)的治疗。年龄增加(HR = 1.039;p = 0.04)和使用delamanid (HR = 3.504;p = 003)是有至少一个的独立预测指标QTcF价值> 450 ms (表6)。有,但是,没有心脏症状需要delamanid撤出任何受影响的病人的治疗方案。
讨论
这是第一个前瞻性研究比较长期的治疗结果和安全数据DR-TB病人收到bedaquiline与bedaquiline-delamanid联合治疗。该研究的主要发现如下。1)联合治疗与重大QTcF延长从基线值但没有成为症状的患者从心血管的角度来看(晕厥、崩溃、心律失常、低血压等。)或达到500 ms的阈值限制,需要推荐撤军bedaquiline或delamanid(尽管伴随使用其他QT-prolonging药物)。2)Bedaquiline-delamanid联合治疗与适度好的文化转换和有利的结果率(与bedaquiline-based方案)尽管被用于从一个贫穷的病人预后的类别,即。很高比例的患者曾宣布治疗贫困,和/或隔离的至少5个药物有耐药性。3)这些发现在艾滋病病毒感染者大体相似。
因此,我们的数据支持使用组合的病人有困难组成一个方案至少四个有效药物。我们的数据整合与两个最近的出版物,也证实了安全性的bedaquiline-delamanid组合23,24]。然而,有几个重要的优点和增量贡献我们的研究结果。在我们的研究中我们能够确认的长期安全和安全感染艾滋病毒的人(这一直保持药物不良事件的关心给他们更高的频率),重要的是我们能够辨别的增量QT延长效果delamanid bedaquiline-only组相比,在组合。这将减轻焦虑在临床医生经常需要在治疗方案包括delamanid但担心世卫组织的指导方针,这表达了保留意见同时使用这些药物的安全性(4]。
其他QT-prolonging药物如氯法齐明大幅和莫西沙星,和类似的程度,在两组,因此我们可以占时效果比较。然而,心电图监测仍然需要结合使用时,特别是连同其他QT-prolonging药物,因为停药的药物已经被记载在少数患者(4]。然而,我们的研究结果支持这样的观点,这不是一个主要问题,是少见。
我们还可以评估长期效力,就结果而言,bedaquiline-only和组合组。令人放心的是,我们发现了类似的长期结果bedaquiline-delamanid组合组尽管这组有更高的不良预后特征频率;至少一半的经历过耐多药治疗失败bedaquiline∼10%组相比,在联合治疗组,几乎四分之一的隔离是对五种或更多的药物相比,bedaquiline-only∼5%组。此外,使用A组和B组药物(即。linezolid、任何氟喹诺酮类、氯法齐明和terizidone)两组相似。尽管最近的发现表明有限的这种药物的功效(当使用6个月文化转换的结果)(16),我们的数据表明,delamanid可能是一个有用的补充患者来说,一个合适的方案四到五可能有效的药物不能构成的毒性或高级阻力。事实上,尽管结合集团拥有一个∼50%之前治疗失败率,这组的6个月文化转化率> 80%,整体长期有利的结果率几乎是70%。这远远超过了惨淡的结果与之前广泛耐药结核的出现新药(11,25]。然而,∼每组10%的患者治疗失败。因此,以编程方式无法治愈的结核病是一个新兴的问题;在结核病流行国家和公共卫生的努力需要管理这类患者在长期的基础上。除了建立姑息治疗和长期的以社区为基础的住宅设施(26)的预防措施,如优化抗生素管理,积极发现病例,和更广泛的推出新的诊断和药物是迫切需要2]。
在感染艾滋病毒的患者不良事件概要和治疗结果显示类似的模式相比,免疫的病人。这些发现是高度相关的高结核病和HIV-endemic设置。除了QT延长外,其他重要的不良事件,例如海拔肝酶被发现感染艾滋病毒的患者两组相似,进一步确认与抗逆转录病毒药物安全性和兼容性。
有几个我们的研究结果的局限性。我们的研究是有限的样本大小和一个更大的研究可能显示不同的结果,因为心血管事件相关QT延长是罕见的。一个更大的样本量可能也允许一些明确的结果就能看见效果。然而,这项研究报道最多的患者bedaquiline-delamanid联合治疗(n = 40)和最多的广泛耐药结核患者(n = 86)、和多变量分析,即使考虑到贫困预后特征组合组,未能识别的组合作为一个独立的预测结果。相反,细菌负荷保持唯一重要的和独立的预测结果。这突出了另一个限制,未能评估疾病影像学诊断的时候,这将使我们更好地占初始疾病严重程度。然而,后勤和技术问题阻止我们访问预处理胸片。然而,我们可以得到一个相当好的比较评估疾病严重程度两组通过评估其他预后特性,比如入学重量,艾滋病毒状况,CD4细胞计数,以前治疗历史,五种或更多的药物和分枝杆菌负载电阻,这都是疾病严重程度的代理。选择性偏差也可以影响我们的研究结果,包括案例研究设计和控制。然而,所有患者前瞻性招募在同一地区,类似的时间表。 It is possible that some patients with events could have been missed as the programme in the Western Cape became more decentralised. However, our recruitment network spanned the entire region and also utilised a region-wide electronic capture and surveillance system.
总之,我们的研究表明,bedaquiline-delamanid组合有一个类似的长期安全性bedaquiline-based方案DR-TB患者,无论艾滋病毒状况。Delamanid似乎是一个有用的辅助治疗患者的不良预后特征或高层阻力构成一个适当的方案可能是一个挑战。这些数据通知方案选择;DR-TB从患者的结核病流行的设置。
补充材料
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脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:o . Olayanju没有利益冲突声明。
利益冲突:a .提出没有利益冲突声明。
利益冲突:j . Limberis没有利益冲突声明。
利益冲突:k Dheda没有利益冲突声明。
支持声明:这项工作是由南非医学研究理事会(格兰特:rfa - emu - 02 - 2017)和欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系(格兰特:tma - 2015 - sf - 1043和tma - 1051 tesaii)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2019年6月16日。
- 接受2019年10月9日。
- 版权©2020人队