文摘
背景加速生物和功能老化是常见的纤维间质性肺病(ILD);然而,他们对不良健康结果的影响尚未评估在这个人口。
方法患者前瞻性招募从专业ILD诊所。功能老化是由脆弱指数和生物年龄绝对测量端粒长度(aTL)患者的外周血白细胞。不良健康结果包括与健康有关的生活质量(圣乔治呼吸问卷),数量和长度的呼吸道和住院non-respiratory、药物耐受性和死亡或肺移植时间。多变量模型被用来确定不良健康结果的风险和利率与脆弱指数和aTL。
结果与纤维化ILD 540例,包括100年与特发性肺纤维化(IPF), 749脆弱指数评估,提供了189名患者提供血液样本。脆弱指数与生活质量密切相关,住院,出院和死亡率,包括调整年龄、性别、疾病严重程度和IPF诊断。提高死亡率预测的脆弱指数常用临床参数和之前验证综合指数。相反,aTL大部分不良健康状况无关。结果实足年龄是介导的效果主要是由脆弱指数,和一定程度上的aTL。
结论功能老化与不良健康结果相关患者的纤维化ILD,表明个人的需要考虑功能性年龄为临床决策。
文摘
虚弱患者纤维ILD的独立预测不良健康结果;与功能老化的主要驱动力与年龄相关的不良健康状况有必要认识到,预防和治疗虚弱在这个人口http://bit.ly/2k81rRc
介绍
间质性肺病(ILD)是一个越来越常见的炎症和纤维化疾病,肺实质损害。纤维ILDs通常是与运动有关的限制,降低了生活的质量和早期死亡率。许多纤维化ILDs,包括特发性肺纤维化(IPF)发病率随着年龄的增加,因此经常与并发症相关,增加了管理的复杂性和大量的负担医疗系统(1- - - - - -3]。
物理和社会功能的时间逐渐丧失与衰老通常是加速慢性疾病患者(4),和许多过早衰老的细胞和分子特征经常和纤维化的患者中观察到ILDs [5,6]。加速功能老化与纤维化相关ILD最好是由脆弱的概念,定义为年龄和健康相关的赤字的积累在身体、心理和社会系统(4,7- - - - - -9]。这减少生理储备和脆弱性增加小压力在纤维化ILD[很常见10- - - - - -12),可能使这些病人不良健康结果。脆弱已经与普通人群死亡的风险更高(4,9)在慢性阻塞性肺疾病患者13和在肺移植候选人14]。然而,风险脆弱的代理加速功能老化,功能和不同的影响、生物和时间老化纤维化患者ILD尚未评估。
因此,本研究的目的是确定功能老化的影响(即。弱点)死亡率、住院治疗上和生活质量在一个大的纤维ILD患者。我们使用外周血白细胞端粒长度作为代理的生物老化,进一步确定功能老化的特定角色相比,生物和时间老化。我们预定的中心假设是弱点在纤维化ILD独立预测不良健康结果,因此中央指示功能老化的重要性在这些病人的管理。
方法
研究人口和测量
连续多学科诊断患者的纤维化ILD是从一个门诊ILD转诊中心招募2014年7月至2017年7月,包括IPF患者(15)、慢性过敏性肺炎(16),不可归类的ILD和结缔组织病(CTD)相关ILD [17]。所有的病人提供通知书面同意(英属哥伦比亚大学伦理委员会审批h10 - 03099)。
功能老化:脆弱指数
脆弱,代表功能老化,使用自我报告测量脆弱指数组成的42赤字,其中包括19并发症和23赤字相关的独立和自我保健。病人证实或否认的存在同样加权赤字,如前所述[18]。脆弱指数计算的比例项除以总数量的调查项目,表示为0和1之间的连续变量。调查了赤字没有分母的病人反应被移除所有调查项目(1.5%)。弱点被定义为脆弱指数> 0.21 (4]。数据从加拿大轻快健康和衰老的研究显示高频极限的脆弱指数为0.65±0.02一般门诊人口,超过这个死亡率是迫在眉睫的19]。我们之前证明纤维化ILD的脆弱指数具有良好的内部一致性,脆弱在纤维化的患者更为普遍比一般人群(ILD10]。脆弱指数内的物品subcategorised 19项相关并发症(Co-FI)和23个项目相关的独立和自理(ISC-FI)。脆弱指数在研究完成条目,包括事件和流行ILD的诊断和随访期间患者返回常规临床评估。弱点评估之前的6个月内完成脆弱指数计算被排除在分析,为了避免重叠的观察时间。
生物老化:白细胞端粒长度
血液白细胞端粒长度测量的随机子群连续招募病人同意捐献的血液样本。我们应用的修改版本Cawthon(20.,21]绝对端粒长度的测量方法(aTL)使用定量实时PCR。中提供了一个详细的描述补充材料。
结果评估
健康相关的生活质量测量使用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)没有任何修改。这50-item patient-reported问卷是专门为呼吸道疾病发展22),经常用于ILD的病人,和最近验证CTD-associated ILD [23,24]。SGRQ包括三个领域的相关症状,活动和影响,以及一个范围从0到100的总分,更高的分数表明糟糕的生活质量。住院Non-elective呼吸相关、non-respiratory-related人住院,6个月内累计住院天数确定每个弱点评估的医疗记录。病人完成多个弱点评估贡献了多个重叠在研究期间每隔6个月随访。时间死,肺移植或审查计算日期的第一个弱点评估。医疗记录是用来识别相关不利影响普遍ILD药物治疗的6个月之内发生的每一个弱点的评估。药物不良反应(MAR)是根据世界卫生组织定义为一个意想不到的或有害的反应发生在使用正常剂量的药物在人类25]。火星被指定为影响导致剂量减少,有目的的治疗中断> 1天,或治疗停药> 14天(25]。
统计分析
数据结构是分层与多个脆弱指数和协变量测量每个病人的时间间隔≥6个月。主要死亡率终点是死亡或肺移植的复合。其他结果进行评估后的6个月时间内每一个脆弱指数评估。时间时间和死亡或肺移植出院都使用Cox比例风险回归模型分析。歧视用哈勒尔的C-statistic测量。在一个预定的灵敏度分析我们使用竞争风险根据F回归快乐和G雷(28),与死亡和肺移植竞争风险。住院率、概率MAR和协会的SGRQ模仿使用广义的混合效应模型与随机拦截占intrapatient相关。固定效应包括脆弱指数,端粒长度与概念的重要性和潜在的混杂因素(年龄、性别)或统计相关关系的结果。这些模型适合线性,二项和泊松分布的家庭根据感兴趣的结果。中介效应的实足年龄对不良健康结果通过功能年龄(脆弱指数)或生理年龄(aTL)探讨了使用因果中介分析。估计的平均因果中介效应/平均总效应增加实足年龄1年被报道。中提供了一个有向无环图补充图S1。模型规范,假设测试和具体统计项目报告的使用补充材料。一个双边p < 0.05是用来表示所有比较的统计学意义。数据分析使用R版本3.5.1 [29日]。
结果
病人的特点
提供的540例患者共749弱点评估中位数(四分位范围(差))之间的间隔为10.8(6.2 - -17.7)个月完成多个虚弱的病人评估问卷(表1)。诊断包括IPF (n = 100)、系统性sclerosis-associated ILD (n = 109),其他CTD-ILD (n = 118),慢性过敏性肺炎(n = 47)和39 ILDs“其他”。不可能分配一个自信诊断127例,被指定为ILD不可归类的。在基线,42%的男性和56%的女性被列为脆弱。中位数(差)整个队列脆弱指数为0.214 (0.095 - -0.333),Co-FI为0.158(0.052 - -0.211)和ISC-FI为0.261 (0.087 - -0.435)。女性有较高的加速功能老化脆弱分数与男性相比,患者一样non-IPF ILDs IPF患者相比表2)。
健康相关的生活质量
脆弱性严重程度与糟糕的生活质量在未经调整的分析和调整年龄、性别、ILD严重性和IPF诊断(表3)。这是目前成对协会所有弱点的措施(脆弱指数,Co-FI ISC-FI)与所有SGRQ域。
住院治疗上
有231 non-elective住院治疗上749年的观测时间内540名患者,其中包括131名住院呼吸相关。在整个研究期间,459名患者没有81人住院,病人一至五人住院。平均6个月内累计住院天数的弱点评估5(2 - 14)天时间至少有一个住院。患者更严重的弱点有较高的原因以及呼吸相关住院和出院时间调整和调整分析,这些协会主要由ISC-FI组件的弱点(表3和图1)。未经调整的分析,虚弱的病人有两倍多的速度原因以及呼吸相关住院治疗上延长住院时间显著更大的风险。除了协会与呼吸相关住院治疗上仍显著调整分析。
生存
的值(差)随访时间17(9.2 - -26.7)个月,81例患者死亡,14例病人接受了肺移植。患者先进功能老化,因此被列为虚弱,明显更糟糕的1 -,2 -和3年transplant-free存活率为86%,77%和73%,分别比non-frail患者(分别为94%、91%和87%;p < 0.001) (图2)。更高的脆弱指数和ISC-FI与时间有关死亡或移植在未经调整的分析和调整年龄、性别、IPF诊断和ILD严重性(表3),并与调整gender-age-physiology-ILD综合指数(数据未显示)30.]。模型的预测能力大幅增加脆弱指数增加了年龄和性别时,边际和可能临床c指数中不相关的增加当脆弱指数添加到多变量模型包括年龄,性别,ILD严重性和IPF诊断(表4)。使用预定的灵敏度分析一致的结果,认为死亡和肺移植是竞争风险。轻快的高频极限的脆弱指数为0.67,对应于第99百分位。分层和IPF CTD-ILD诊断显示结果(数据未显示)基本未变。
药物不良反应
239(44%)患者ILD-specific药物有较高的脆弱指数(0.244与0.191,p = 0.005)相比,未经治疗的患者。病人已经ILD-specific药物评估的时候,未来的剂量减少和治疗中止都发生在3%的免疫抑制治疗6个月内脆弱指数的评估,而12%的antifibrotic疗法导致3月导致治疗中断。在随后的6个月观察期弱点评估后,患者分为虚弱的人更容易有3月导致剂量减少未经调整的分析(或11.3,95% CI 1.01 -127;p = 0.049);然而,这种分析存在不足,而且这种联系与调整年龄、失去了统计学意义性、ILD严重性和IPF诊断(或7.03,95%可信区间0.62 - -79.8;p = 0.12)。
端粒长度对结果的影响
端粒群的基线特征类似于完整的队列(补充表S2)。aTL的代理生物老化与功能老化无相关性(脆弱指数)的subcohort 189患者提供了一个血液样本的弱点评估(r = 0.04, p = 0.57),尽管有温和的时间和生物年龄的相关性(r =−0.36, p < 0.001)。aTL没有预测生存或生活质量在未经调整的分析;然而,有6%(发病率比(IRR), 95%可信区间0.99 - -1.12;p = 0.056)和9% (IRR, 95%可信区间1.01 - -1.17;p = 0.03)的原因以及呼吸相关住院治疗上为每个10 kpb /基因组aTL下降。这些协会没有维护与调整年龄和性别(表5)。
因果中介分析
一个探索性因果中介分析显示,整体效果的实足年龄在2年生存(每十年增加或2.41,95%可信区间1.37 - -7.09;p = 0.01)主要是由功能介导的年龄(脆弱指数间接/总效果53%),而一个模型包括aTL中介显示一个小比例的实足年龄对结果的影响是由生理年龄(aTL间接/总效应为31%)。同样,在老年患者因各种原因引起的住院率(每十年增加IRR 1.35, 95%可信区间1.04 - -1.77;p = 0.03)主要是由功能年龄(脆弱指数间接/总效果43%),并在较小程度上的生物年龄(aTL间接/总效果22%)。相反,实足年龄的影响呼吸相关住院治疗上(每十年增加IRR 1.54, 95%可信区间1.08 - -2.26;p = 0.02)主要是由生理年龄(aTL间接/总效果45%与脆弱指数间接/总效果13%)。因素共同作用模型的鲁棒性之间的中介,结果正如前面所描述的建议和确认补充的方法(31日]。
讨论
我们评估时间,功能和生物老化的大型前瞻性群组纤维化ILD表明虚弱患者不良健康结果和预测是一个临床相关的概念代表功能年龄在这个人口。除了与死亡率的重要的协会,我们表明,脆弱与糟糕的生活质量有关,一个双重的人住院,再住院率高。虽然动力不足,我们的研究结果还表明,弱点可能预测药物副作用和不宽容。总的来说,似乎在这一群人,功能老化是影响预后比生物老化更重要。
多维死亡风险预测模型,考虑人口和肺功能有更好的区别的能力比单一预测变量ILD患者(30.,32- - - - - -34];然而,这些仍然不佳。有越来越多的证据对并发症的影响和加速生物老化的生存患者ILD [35,36),和措施等整体健康状态的弱点可能提供额外的预后信息。使用几个临床相关的结果,这是第一个研究表明功能老化提供预后信息除此之外ILD患者常用的临床参数。脆弱指数0.65是轻快的高频限制财政赤字的比例,可以累积老年社区个人死前可能是迫在眉睫的(19]。同样的,我们表明,99%限制脆弱指数是0.67在我们年轻的群体,与以前的观测一致,脆弱指数限制实足年龄无关。结合减少药物耐受性在虚弱的患者中,这一发现表明,轻快患者接近高频极限应该仔细护理目标的重新评估,可能改变缓和策略症状管理为重点,而不是潜在的有毒ILD药物治疗的延续。
老化是一个复杂的生物社会的过程所扮演的角色越来越认可ILD [6]。据我们所知,这是第一个研究调查临床功能的重要性,时间和生物方面的衰老在一群患者纤维化ILD,表明所代表的功能老化脆弱指数总体比时间更重要和生物老化预测在这个人口。我们探索潜在的因果路径由功能性和生物老化显示功能老化(即。脆弱)驱动器> 50%的整体年龄影响死亡率,而生物老化(即。aTL)∼占30%。同样,功能老化是全因住院治疗上的主要动力,而生物老化的主要原因是呼吸相关住院治疗上。这些发现表明,呼吸相关住院治疗上可能主要是由于生理原因如ILD恶化(如。恶化、进行性低氧血、慢性炎症、分解代谢),而所有原因住院的原因通常更复杂(如。呼吸困难的社会支持系统)。
因果中介分析需要一些假设我们在敏感性分析解决,但没有截止值的鲁棒性分析,判断和推论这些模型需要在将来的研究中得到证实。我们有一个规模相对较小的患者亚组,子群分析的力量有限,特别是对于端粒长度分析;然而,我们不同的队列允许概括一个更大的人口纤维化ILD患者。尽管越来越多的人意识到加速功能老化的作为一个公共卫生问题,没有协议在一个脆弱的定义(37]。基于物理功能独立的重要性在日常生活中,F里德et al。(8脆弱的表现型,例如,包括一个测量的物理性能。我们使用了脆弱指数是一个简单的测量,不包括任何物理测试(4,18,38),这表明医生可以很容易地应用这些概念在病人护理。自我报告工具,如脆弱指数本身结合患者的自我效能和观点在他/她自己的赤字。这种依赖个人报告潜在的异质性介绍给我们的发现,然而我们的大型研究队列允许显著关联的示范功能老化的不良健康结果。
结论
这部小说的识别功能老化的主要驱动力的生活质量和最与年龄相关的不良结果纤维化ILD强调识别的重要性,预防和治疗虚弱在这个人口。这些发现表明个人的需要集成功能年龄在这些病人的临床决策和预测。未来的研究需要评估脆弱的效用在临床决策算法和调查具体的治疗方法的有效性与纤维化ILD虚弱的病人。
补充材料
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确认
作者要感谢ILD的圣保罗医院诊所的病人,他们允许我们进行这项研究,以改善患者的生活ILD。
这项工作提出了两个抽象的形式在美国胸科协会国际会议2018年在圣地亚哥,和欧洲呼吸学会国会2018年在巴黎。188bet官网地址
脚注
本文根据修正修正发表在2020年3月出版的欧洲呼吸杂志。
这篇文章一篇社论评论:https://doi.org/13993003.02255 - 2019
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:C.J.瑞尔森负责手稿的内容,包括数据和分析,是本文的担保人。S.A.居尔和C.J.瑞尔森贡献的概念和设计研究中,数据的采集、分析和解释。J.M. Kwan J.M.梁:Khalil和P.G. Wilcox导致了数据的采集和解释。所有作者修订后的手稿提供重要的知识内容和最终批准出版的版本。
支持声明:不列颠哥伦比亚省肺脏协会资助的这项研究发现,InterMune /罗氏公司有限公司赞助都没有输入研究设计,分析,解释结果,或发现的报告。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:S.A.居尔没有披露。
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利益冲突:C.J.瑞尔森没有披露。
- 收到了2019年3月30日。
- 接受2019年9月1日。
- 版权©2020人队