摘要gydF4y2Ba
流行病学研究表明,哮喘和心理健康障碍之间存在关联,尽管对这种关联的共同遗传和因果关系知之甚少。因此,我们的目标是调查哮喘和心理健康障碍之间的共同遗传和因果关系。gydF4y2Ba
我们进行了一项大规模的全基因组跨性状关联研究,以调查来自英国生物样本库的哮喘与来自精神基因组学联盟的八种精神健康疾病之间的遗传重叠:注意缺陷多动障碍(ADHD)、焦虑障碍(ANX)、自闭症谱系障碍、双相情感障碍、饮食障碍、重度抑郁症(MDD)、创伤后应激障碍和精神分裂症(样本量9537-394 283)。gydF4y2Ba
在单性状全基因组关联分析中,我们复制了130个先前报道的位点,并发现了31个与哮喘相关的新的独立位点。我们发现ADHD、ANX和MDD在全基因组水平上与哮喘有很强的遗传相关性。跨性状荟萃分析确定了7个与哮喘和ADHD共同相关的位点,1个与哮喘和ANX共同相关的位点,10个与哮喘和MDD共同相关的位点。功能分析显示,所识别的变异在属于外分泌/内分泌、消化、呼吸和血液/免疫系统的主要组织中调节基因表达。孟德尔随机化分析表明,ADHD和MDD(包括6.7%的样本与哮喘重叠)可能会增加哮喘的风险。gydF4y2Ba
这项大规模的全基因组交叉特征分析确定了哮喘与三种精神健康障碍(ADHD, ANX和MDD)之间的共同遗传和潜在因果关系。这种共享的基因暗示了它们之间潜在的共同的新生物功能。gydF4y2Ba
摘要gydF4y2Ba
这项研究发现哮喘和多动症、焦虑和抑郁之间存在共同的遗传成分。从精神障碍到哮喘的共同途径和潜在因果影响突出了这些疾病患者的医疗保健重点。gydF4y2Bahttp://bit.ly/2MsALoagydF4y2Ba
简介gydF4y2Ba
哮喘是最常见的慢性疾病之一,在世界范围内造成了巨大的疾病负担。越来越多的研究显示,哮喘与焦虑、抑郁和注意力缺陷多动障碍(ADHD)等心理健康障碍有显著关联[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba].尽管临床、精神病学和生物学文献已经达成共识,认为心理社会因素会影响儿童和成人哮喘的病理生物学[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba],它们在哮喘的病理、发病率和症状学中的作用仍有争议[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba].例如,最近CgydF4y2BaortesegydF4y2Ba等gydF4y2Ba.[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba]在控制了可能的混杂因素后,支持儿童和成人哮喘和多动症之间的显著表型关联。lgydF4y2BaehtogydF4y2Ba等gydF4y2Ba.[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba最近还发现,基于全基因组遗传相关性和多基因风险评分,哮喘、抑郁症和高度神经质之间存在共同的遗传影响,而焦虑则没有。然而,哮喘和多动症之间的共同遗传、潜在的遗传因果效应和方向、具体的共同遗传变异以及潜在的机制仍不清楚。gydF4y2Ba
我们和同事最近发现了呼吸、免疫、心脏代谢和神经/精神健康疾病之间共享的遗传结构[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba],表明其具有潜在的多效性。哮喘和精神健康障碍都是高度遗传的特征[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba].哮喘和精神健康疾病在世界范围内的平行流行趋势表明,这两种疾病有共同的遗传和环境因素[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba].然而,关于哮喘和精神健康障碍之间共有的遗传成分的知识有限。此外,哮喘是一种高度异质性疾病。最近的研究表明,儿童和成人哮喘的遗传背景在一定程度上是不同的。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba].因此,目前尚不清楚哮喘和心理健康障碍之间的共同基因是否会在这些哮喘亚型中有所不同。gydF4y2Ba
在目前的研究中,我们进行了一项大规模的全基因组关联研究(GWAS),对来自英国生物库的哮喘和来自精神病学基因组学联盟(PGC)的8种精神健康疾病进行交叉特征分析:多动症、焦虑症(ANX)、自闭症谱系障碍(ASD)、双相情感障碍(BIP)、饮食障碍(ED)、重度抑郁症(MDD)、创伤后应激障碍(PTSD)和精神分裂症(SCZ)。具体来说,我们研究了哮喘和这些精神健康障碍之间的全基因组遗传相关性,并使用跨性状荟萃分析来确定它们之间共享的个体遗传变异[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba].我们进行了进一步的GWAS功能分析,以描述这种共享基因的生物学影响。最后,我们通过儿童期和成年期哮喘亚型调查了哮喘和心理健康障碍之间的共同遗传。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
英国生物银行数据gydF4y2Ba
英国生物银行队列的细节在其他地方描述[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]和在gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba.所有参与者都向英国生物银行提供了知情同意。我们进行了严格的样品质量控制程序。我们使用基于基因型主成分分析的遗传血统将样本集限制在欧洲人群(数据字段22006)。我们从哮喘病例和对照组中排除了患有慢性阻塞性肺病、肺气肿或慢性支气管炎(自我报告或国际疾病及相关健康问题统计分类,第十次修订代码)的个体。哮喘被视为主要的感兴趣的表型。三种哮喘亚型被视为二级表型,在本研究中被定义为:儿童发病哮喘(发病年龄≤12岁)、成人发病哮喘(发病年龄≥26岁)和青年发病哮喘(发病年龄>12 - 25岁)。由于其较高的异质性,青壮年发病哮喘未纳入遗传分析[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba].因此,GWAS分析纳入了46 802例哮喘病例、9676例儿童发病哮喘病例、22 296例成人发病哮喘病例和347 481例共享对照,这些病例具有高质量的基因分型和完整的表型/共变量数据。详细的性状确定,基因分型和英国生物银行的质量控制程序提供gydF4y2Ba补充图S1gydF4y2Ba和gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
精神健康障碍的PGC GWAS数据gydF4y2Ba
我们从PGC公开的GWAS研究中检索了概要统计数据:ADHD (ngydF4y2Ba情况下gydF4y2Ba/ ngydF4y2Ba控制gydF4y2Ba=19 099/34 194) [gydF4y2Ba16gydF4y2BaANX, ngydF4y2Ba情况下gydF4y2Ba/ ngydF4y2Ba控制gydF4y2Ba=5710/11 600) [gydF4y2Ba17gydF4y2Ba, ASDgydF4y2Ba情况下gydF4y2Ba/ ngydF4y2Ba控制gydF4y2Ba= 6179/7377) [gydF4y2Ba18gydF4y2Ba, BIPgydF4y2Ba情况下gydF4y2Ba/ ngydF4y2Ba控制gydF4y2Ba= 7481/9250) [gydF4y2Ba19gydF4y2Ba, EDgydF4y2Ba情况下gydF4y2Ba/ ngydF4y2Ba控制gydF4y2Ba=3495/10 982) [gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba, MDD (ngydF4y2Ba情况下gydF4y2Ba/ ngydF4y2Ba控制gydF4y2Ba=59 851/113 154排除23andMe后)[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba创伤后应激障碍(PTSD)gydF4y2Ba情况下gydF4y2Ba/ ngydF4y2Ba控制gydF4y2Ba= 2424/7113) [gydF4y2Ba22gydF4y2Ba)和SCZ (ngydF4y2Ba情况下gydF4y2Ba/ ngydF4y2Ba控制gydF4y2Ba=34 241/45 604) [gydF4y2Ba23gydF4y2Ba].每个数据集的详细信息可以在gydF4y2Ba补充表S1gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
我们采用标准化的GWAS汇总统计数据,以尽量减少由于质量控制程序造成的潜在偏差。我们使用liftOver工具将hg18基因组构建的GWAS汇总统计数据转换为hg19 [gydF4y2Ba24gydF4y2Ba].本研究未包括等位基因频率<1%的indel和稀有/低频变异。此外,我们将分析限制在常染色体上。gydF4y2Ba
英国生物银行的GWAS分析gydF4y2Ba
在本研究中,我们重点分析了等位基因频率为>1%的常见变异。我们执行了严格的GWAS质量控制程序。我们纳入了不偏离Hardy-Weinberg平衡的变量(p>1×10gydF4y2Ba−6gydF4y2Ba),每个变体和每个样本缺失率<10%,归责质量评分(INFO) >0.8。生成分位数-分位数图,并检查每种哮喘表型。连锁不平衡得分回归(LDSC)截距用于评估由于群体分层引起的基因组膨胀。全基因组共有8 274 727个单核苷酸多态性(SNPs)通过质量控制,符合统计学关联分析条件。gydF4y2Ba
我们对所有哮喘、儿童发病哮喘、成人发病哮喘和共同对照进行了三次GWAS分析,并对年龄、性别、基因分型组、评估中心和30个祖先主成分进行了调整。我们没有删除英国生物样本库中的任何相关样本,因为我们使用了线性混合模型(LMM)方法进行表型-基因型关联分析,该方法被证明对由于相关性而引起的潜在混杂具有鲁棒性[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba].将BOLT-LMM线性回归的结果转化为哮喘二元表型的对数比值比。我们应用了PLINK [gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]聚块函数(参数:——cluster -p1 5e-8——cluster -p2 1e-5——cluster -r2 0.05——cluster -kb 500)确定相互独立的顶部位点,gydF4y2Ba即。gydF4y2Bap<1×10的变体gydF4y2Ba−5gydF4y2Ba, rgydF4y2Ba2gydF4y2Ba>0.05且距离峰值<500 kb将被赋给该峰值的簇。峰值变异被定义为前哨变异。我们使用了国家人类基因组研究所-欧洲生物信息研究所(NHGRI-EBI)的GWAS目录(gydF4y2Bawww.ebi.ac.uk gwasgydF4y2Ba;检索日期:2019年7月1日),用于检查先前报道的与哮喘相关的遗传位点状态和已识别的新位点。新的哮喘位点被定义为在NHGRI-EBI GWAS目录中不包含任何先前报道的变体的聚集区域。gydF4y2Ba
LDSC分析gydF4y2Ba
我们在gwas后使用所有snp与排除人类白细胞抗原的HapMap3 snp合并后,进行了哮喘和精神健康障碍之间的全基因组遗传相关性分析(gydF4y2BaHLAgydF4y2Ba)地区。LDSC估计两个性状的真实因果效应之间的遗传相关性(范围从−1到1)[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba].欧洲血统的受试者在LDSC分析中对每个性状进行分析。我们用Bonferroni方法校正了LDSC p值的多重检验,p值0.00625(0.05/8)被认为是LDSC分析的显著性水平。显示与哮喘显著的全基因组遗传相关性的精神健康障碍被包括在以下分析中。gydF4y2Ba
Cross-trait荟萃分析gydF4y2Ba
在研究了各性状间的遗传相关性后,采用基于SubSETs (ASSET;gydF4y2Bawww.bioconductor.org/packages/devel/bioc/html/ASSET.htmlgydF4y2Ba)将哮喘与ADHD、ANX和MDD在个体变异上的关联证据结合起来,因为它是为二元特征的元分析而设计的[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba].该方法结合了GWAS汇总统计的效应估计和标准误差,以检验SNP与任何研究子集之间的关联假设。gydF4y2Ba
我们关注的是满足p的共享前哨变异gydF4y2Ba元gydF4y2Ba< 5×10gydF4y2Ba−8gydF4y2Ba和簇特异性错误发现率(FDR) <0.05,说明多重测试。我们使用基于Ensembl/GENCODE基本转录本数据库的Variant Effect Predictor进行详细的变体注释[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
精细映射可信集分析gydF4y2Ba
为了在500 kb哨点变异中找出99%可信的变异集,我们使用贝叶斯似能精细映射算法在每个符合跨性状元分析标准的共享位点上找出可信的因果变异集[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba].贝叶斯精细映射算法对主信号进行映射,并使用具有最陡下降逼近的平坦先验。gydF4y2Ba
全转录组关联研究分析gydF4y2Ba
为了确定哮喘与ADHD、ANX和MDD在特定组织中转录组基因表达的相关性,我们进行了一项全转录组相关性研究(TWAS) [gydF4y2Ba31gydF4y2Ba]使用三组基因表达数据源:43个死后基因型-组织表达项目(GTEx)组织(ngydF4y2Ba平均gydF4y2Ba= 214) [gydF4y2Ba32gydF4y2Ba], CommonMind联盟(CMC)脑组织(n=452) [gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]和芬兰青年研究(YFS)血液组织(n=1264) [gydF4y2Ba34gydF4y2Ba].基于TWAS p值,采用FDR Benjamini-Hochberg程序(FDR <0.05)对每种精神健康障碍进行多重检测校正,以解释所有基因-组织对。详细的统计资料可参阅gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
数量性状位点共定位分析gydF4y2Ba
由于GTEx表达数量性状位点(eQTL)信号本身是普遍存在的,我们进一步在三个跨性状元分析模型(哮喘伴ADHD、ANX和MDD)的信号与48个单个GTEx组织之间进行了共定位分析gydF4y2Ba独联体gydF4y2Ba-eQTL(版本7),以寻找相同的基因变异是否与表达和疾病相关。我们首先从每个共享位点的索引SNP 500kb内的变异中提取汇总关联数据。然后,我们计算了两个性状(GWAS跨性状元分析和GTEx eQTL)相关的后验概率,并共享一个共同的因果变异(gydF4y2BaPPH4gydF4y2Ba) [gydF4y2Ba35gydF4y2Ba].位点被认为是与共定位的gydF4y2BaPPH4gydF4y2Ba> 0.7。我们使用排列试验(1000个排列)进行组织富集,并计算每个组织的排列p值。在对48个组织进行多次测试校正后,基于p值=0.001042(0.05/48个组织),我们认为显著富集。gydF4y2Ba
孟德尔随机分析gydF4y2Ba
我们应用了广义摘要基于数据的孟德尔随机化(GSMR) [gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]在默认设置下,从GWAS汇总统计数据推断哮喘和精神健康障碍之间的假定因果关系。GSMR至少需要10个ld独立仪器(rgydF4y2Ba2gydF4y2Ba<0.05),与GWAS显著性水平的暴露相关(p<5×10gydF4y2Ba−8gydF4y2Ba)并去除水平多效性的snp (heidi -离群值p<0.01)。因此,我们将分析限制在满足这一标准的特征上。此外,我们使用更专属的heidi -离群值阈值0.1进行了离群值敏感性分析。在运行GSMR之前,我们删除了链不明确的snp,错误估算的snp (INFO <0.9)和主要组织相容性复合体区域的snp (chr6:25-34M)。gydF4y2Ba
儿童期和成年期哮喘的敏感性分析gydF4y2Ba
最近的研究表明,哮喘是一种高度异质性的疾病,其遗传在儿童和成人发病的哮喘中有部分不同[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba].因此,我们还调查了哮喘和ADHD/ANX/MDD之间的共同遗传在儿童和成人发病哮喘方面是否不同,特别是在遗传相关性、交叉特征荟萃分析、TWAS和孟德尔随机化分析中。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
英国生物库中哮喘和心理健康障碍之间的表型关联gydF4y2Ba
我们在英国生物样本库中使用逻辑回归进行了哮喘和高质量精神障碍之间的表型关联分析,基于两个模型:1)未调整和2)调整年龄、性别和教育。在这两个模型中,我们发现哮喘与ANX、BIP、MDD、ED和PTSD显著相关(gydF4y2Ba补充表S2gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
全基因组关联和基于snp的遗传力gydF4y2Ba
三种哮喘GWASs没有人群分层的证据(gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba补充图S2和S3gydF4y2Ba).我们在全基因组显著性水平上确定了161个与哮喘相关的独立位点(p<5×10)gydF4y2Ba−8gydF4y2Ba),包括130个先前报道的基因座及31个新基因座(gydF4y2Ba图2 bgydF4y2Ba,gydF4y2Ba补充表S3和S4gydF4y2Ba).对于31个新位点,我们在跨国哮喘遗传学联盟(TAGC)数据(23 948例病例和118 538例对照组)中进行了复制分析[gydF4y2Ba37gydF4y2Ba].其中21个位点在TAGC数据中未发现,可能是因为TAGC meta分析是基于HapMap2的imputation。因此,我们使用从HapMap2/TAGC中获得的聚类区域中最显著的SNP作为替代SNP,并从TAGC中提取关联结果用于复制。结果,我们发现了14个位点的替代snp,但其余7个位点不适合复制。因此,总共在TAGC中寻找了24个位点进行复制。其中14例在TAGC多血统或欧洲人群中名义显著(p<0.05);14个位点中有10个p<0.001 (gydF4y2Ba补充表S3gydF4y2Ba).此外,我们发现24个位点的效应量在UK Biobank和TAGC之间高度一致(gydF4y2Ba补充数字S4和S5gydF4y2Ba).基于snp的遗传力在观察尺度上使用GWAS汇总统计的估计为(均数±gydF4y2BasegydF4y2Ba哮喘为5.02±0.62%,儿童期哮喘为3.38±0.66%,成人期哮喘为1.98±0.24%。gydF4y2Ba
全基因组遗传相关性gydF4y2Ba
我们用LDSC研究了哮喘和心理健康障碍的遗传相关性(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba).我们观察到正向遗传相关(RgydF4y2BaggydF4y2Ba哮喘和多动症(RgydF4y2BaggydF4y2Ba= 0.197, p = 1.21×10gydF4y2Ba−5gydF4y2Ba), anx (rgydF4y2BaggydF4y2Ba= 0.406, p = 1.61×10gydF4y2Ba−3gydF4y2Ba)和MDD (RgydF4y2BaggydF4y2Ba= 0.215, p = 1.09×10gydF4y2Ba−8gydF4y2Ba).我们没有发现哮喘和其他精神疾病之间有显著的遗传相关性。gydF4y2Ba
哮喘与心理健康障碍的跨特征元分析gydF4y2Ba
我们应用ASSET进行全基因组跨性状元分析,以确定与哮喘和ADHD、ANX和MDD相关的遗传位点(pgydF4y2Ba元gydF4y2Ba< 5×10gydF4y2Ba−8gydF4y2Ba,单性状FDR <0.05)。在修剪后,我们发现了7个与哮喘和多动症显著相关的位点。最显著的SNP为rs2025758 (pgydF4y2Ba元gydF4y2Ba= 4.52×10gydF4y2Ba−18gydF4y2Ba,富兰克林·德兰诺·罗斯福gydF4y2Ba哮喘gydF4y2Ba= 1.29×10gydF4y2Ba−14gydF4y2Ba,富兰克林·德兰诺·罗斯福gydF4y2Ba注意力缺陷多动症gydF4y2Ba= 1.09×10gydF4y2Ba−3gydF4y2Ba),位于基因间区。我们还发现gydF4y2BaHLAgydF4y2Ba位点(前哨SNP: rs3117006, pgydF4y2Ba元gydF4y2Ba= 2.81×10gydF4y2Ba−8gydF4y2Ba,富兰克林·德兰诺·罗斯福gydF4y2Ba哮喘gydF4y2Ba= 6.61×10gydF4y2Ba−7gydF4y2Ba,富兰克林·德兰诺·罗斯福gydF4y2Ba注意力缺陷多动症gydF4y2Ba= 3.13×10gydF4y2Ba−2gydF4y2Ba)是哮喘和注意力缺陷多动障碍所共有的。此外,我们发现了一个与哮喘和ANX显著相关的位点(前哨SNP: rs1709393, pgydF4y2Ba元gydF4y2Ba= 4.29×10gydF4y2Ba−8gydF4y2Ba,富兰克林·德兰诺·罗斯福gydF4y2Ba哮喘gydF4y2Ba= 2.30×10gydF4y2Ba−4gydF4y2Ba,富兰克林·德兰诺·罗斯福gydF4y2Ba焦虑感gydF4y2Ba= 2.06×10gydF4y2Ba−6gydF4y2Ba).此外,我们还确定了10个与哮喘和重度抑郁症显著相关的位点。最高前哨SNP为rs2855812 (pgydF4y2Ba元gydF4y2Ba= 2.1×10gydF4y2Ba−16gydF4y2Ba,富兰克林·德兰诺·罗斯福gydF4y2Ba哮喘gydF4y2Ba= 7.64×10gydF4y2Ba−13gydF4y2Ba,富兰克林·德兰诺·罗斯福gydF4y2BaMDDgydF4y2Ba= 1.07×10gydF4y2Ba−5gydF4y2Ba),其团块覆盖了该区域的许多基因,主要包括gydF4y2BaHLAgydF4y2Ba基因。值得注意的是,我们发现了两个由多个性状共享的区域:5q21.2和gydF4y2BaHLAgydF4y2Ba哮喘、注意力缺陷多动障碍和重度抑郁症(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba补充表S5gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
鉴定因果外音错义变异gydF4y2Ba
在哮喘-精神健康障碍元分析中,我们在每个符合显著性标准的共享位点上使用贝叶斯精细映射,确定了一组可信的因果snp。每个位点的可信变异集有99%的可能包含因果变异。中提供了每个位点的可靠snp集的列表gydF4y2Ba补充表S6-S8gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
我们发现了一个位点(ingydF4y2BaBX927320.1gydF4y2Ba)治疗哮喘及重度抑郁症(gydF4y2Ba补充表S9gydF4y2Ba),其中可信集包括外显错义多态性。然而,我们在哮喘和多动症或哮喘和ANX的可靠snp集中没有发现任何外显子错义多态性(gydF4y2Ba补充表S10和S11gydF4y2Ba),因为大多数变异要么是内含子的,要么是基因间的,这与GWAS鉴定的大多数变异涉及基因调节效应而不是蛋白质结构变化的理论相一致[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
TWAS和GTEx eQTL共定位gydF4y2Ba
为了研究哮喘和精神健康障碍所共有的特定组织-基因对,我们进一步使用三种基因表达数据源对哮喘、多动症、重度抑郁症和ANX进行了TWAS分析。我们研究了哮喘、多动症、重度抑郁症和ANX中重要组织基因对的重叠。对于哮喘和多动症,GTEx大脑中有18对重要的组织基因对重叠,CMC大脑中有3对重叠。YFS血液中哮喘和重度抑郁症的一个重要组织-基因对存在重叠(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba).在哮喘和ANX中未发现重叠的组织基因对。由于CMC脑和YFS血液基因表达数据集的样本量大于GTEx,对于脑和血液组织,我们将CMC和YFS作为发现数据集,将GTEx作为复制数据集。我们还提取了哮喘和精神健康障碍之间的四个重要组织-基因对的关联统计数据(gydF4y2BaCISD2gydF4y2Ba,gydF4y2BaKATNA1gydF4y2Ba而且gydF4y2BaMANBAgydF4y2Ba来自CMC大脑;gydF4y2Ba波里gydF4y2Ba来自YFS血液)来自GTEx结果。我们在GTEx数据集中复制了所有这些基因,考虑了对可用基因的多次测试(p<0.05/ 3个基因)gydF4y2BaKATNA1gydF4y2Ba,在GTEx的脑组织中是没有这种物质的(gydF4y2Ba补充表S12gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
我们进一步利用GTEx eqtl在48个组织中对哮喘与ADHD、ANX和MDD之间的跨性状元分析中共享的遗传变异进行了共定位分析。对于哮喘和多动症,我们在10p14区域发现了共同的变异(gydF4y2Ba例如GATA3gydF4y2Ba), 4q24 (gydF4y2Ba例如MANBAgydF4y2Ba)及gydF4y2BaHLAgydF4y2Ba区域是许多组织中eQTL变异的潜在原因(gydF4y2Ba补充表S13gydF4y2Ba).值得注意的是,在哮喘和重度抑郁症中,gydF4y2BaHLAgydF4y2Ba也是eQTL共定位区域的主要原因(gydF4y2Ba补充表S14gydF4y2Ba).通过排列分析,我们在一些特定的组织中观察到哮喘和ADHD/MDD之间大量的共定位信号,主要属于外分泌/内分泌、消化、呼吸和血液/免疫系统(gydF4y2Ba补充数字S6和S7gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
孟德尔随机化结果gydF4y2Ba
我们观察到ADHD对哮喘有微小但显著的正向因果效应(βgydF4y2Ba多动症→哮喘gydF4y2Ba=0.054, p=0.036)gydF4y2Ba反之亦然gydF4y2Ba(gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba),证实了ADHD会导致哮喘风险增加的假设模型。我们还观察到MDD对哮喘的显著正向因果效应(βgydF4y2BaMDD→哮喘gydF4y2Ba= 0.21, p = 1.80×10gydF4y2Ba−5gydF4y2Ba).然而,由于重度抑郁症和哮喘GWAS数据之间存在一小部分重叠样本(约6.7%)和潜在的未观察到的混杂因素,我们的孟德尔随机化结论应谨慎解释。由于GWAS的能力有限,我们无法确定哮喘和ANX之间的因果关系。gydF4y2Ba
儿童期和成年期哮喘的敏感性分析gydF4y2Ba
我们发现ADHD、ANX和MDD与成人发作性哮喘(ADHD: RgydF4y2BaggydF4y2Ba= 0.28, p = 9.91×10gydF4y2Ba−6gydF4y2Ba;感:RgydF4y2BaggydF4y2Ba= 0.50, p = 3.29×10gydF4y2Ba−3gydF4y2Ba;MDD: RgydF4y2BaggydF4y2Ba= 0.34, p = 1.52×10gydF4y2Ba−10gydF4y2Ba).我们没有观察到儿童哮喘与心理健康障碍之间的任何遗传相关性(gydF4y2Ba补充表S15gydF4y2Ba).在18个共同的基因哨点变异中,我们发现其中一些与儿童发病哮喘有更强的关联,但另一些与成人发病哮喘有更强的关联(gydF4y2Ba补充表S16gydF4y2Ba).对于TWAS中的共享基因,我们发现它们中的大多数在儿童期和成年期发作的哮喘之间有大约相等的关联,除了gydF4y2Ba波里gydF4y2Ba与儿童期哮喘有更强的关联(gydF4y2Ba补充表S17gydF4y2Ba).最后,我们发现ADHD与儿童/成人哮喘之间存在适度但不显著的因果关系。我们还观察到MDD对成人发作性哮喘有很强的正向因果效应(βgydF4y2BaMDD→成人哮喘gydF4y2Ba= 0.26, p = 3.00×10gydF4y2Ba−4gydF4y2Ba) (gydF4y2Ba补充表S18gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
据我们所知,这项研究是最大的全基因组分析,研究了哮喘和精神健康障碍之间的遗传重叠。在这项研究中,我们在全基因组显著性水平上确定了161个与哮喘相关的独立位点,其中包括130个先前报道的位点和31个新位点。超过一半的新位点在TAGC队列中被复制。我们还发现哮喘与三种精神健康障碍(ADHD, ANX和MDD)之间存在很强的正向遗传相关性。gydF4y2Ba
我们还在个体变异水平上确定了哮喘与ADHD、ANX或MDD之间的遗传重叠,包括哮喘和ADHD共享的7个位点,哮喘和ANX共享的1个位点,以及哮喘和MDD共享的10个位点。我们强调了gydF4y2BaHLAgydF4y2Ba区域(几个哨点snp)在哮喘和精神健康障碍之间的重要作用。的gydF4y2BaHLAgydF4y2Ba该区域在6号染色体上拥有200多个相互靠近的基因。它是一种基因复合体,对许多复杂疾病具有丰富的多效性,特别是涉及免疫相关过程的疾病[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba].WgydF4y2Ba盎gydF4y2Ba等gydF4y2Ba.[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]也发现了gydF4y2BaHLAgydF4y2Ba尽管在他们的研究中没有评估哮喘,但地区在精神疾病和免疫疾病之间的多效作用中表现出最强的作用。例如,包含了gydF4y2BaHLAgydF4y2Ba区域,SCZ与类风湿关节炎之间的多效性显著性约为不含SCZ的280倍gydF4y2BaHLAgydF4y2Ba地区(gydF4y2Ba40gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
此外,我们还研究了哮喘和精神健康障碍之间共享的基因是否与人体组织有潜在的功能联系。在TWAS分析中,我们发现哮喘和多动症之间有多个共享的组织基因对,包括外分泌/内分泌、消化、呼吸和神经系统。他们,gydF4y2BaCISD2gydF4y2Ba在哮喘和多动症的大部分组织中发现了共同的基因,并可能具有重要的生物学功能。铁硫结构域2 (gydF4y2BaCISD2gydF4y2Ba)的缺乏会导致线粒体功能衰竭和功能障碍,并导致过早衰老[gydF4y2Ba41gydF4y2Ba].透射电镜研究显示,线粒体变性发生在大脑细胞和骨骼肌细胞gydF4y2BaCisd2gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba老鼠(gydF4y2Ba41gydF4y2Ba].线粒体功能障碍与过敏性哮喘相关[gydF4y2Ba42gydF4y2Ba影响了消化系统。线粒体缺陷也在由患者血小板产生的ADHD杂交体中被检测到,这意味着线粒体功能障碍可能是ADHD病理的一个促成因素[gydF4y2Ba43gydF4y2Ba].此外,我们还发现了gydF4y2Ba波里gydF4y2BaYFS全血组织基因与哮喘和MDD基因相同。这种连接的一个可能的机制是通过DNA聚合酶η,它产生于DNA聚合酶ί编码的基因复制gydF4y2Ba波里gydF4y2Ba基因。DNA聚合酶η是小鼠免疫球蛋白基因高突变过程中A/T修饰的唯一贡献者[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba].IgE是哮喘病理的关键组成部分。IgE对过敏原的识别依赖于人类免疫球蛋白重链可变基因的选择、某些突变热点的利用和亲和力的提高gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba互补决定区域的额外突变[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba].DNA聚合酶η也调节DNA损伤反应,DNA损伤是治疗包括抑郁症在内的许多遗传中枢神经系统疾病的关键[gydF4y2Ba46gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
在这项研究中,我们还使用孟德尔随机法调查了哮喘和心理健康障碍之间的因果关系。我们的研究结果表明ADHD和MDD可能会增加哮喘的风险,这为哮喘的病理机制提供了见解。由于能力有限,我们无法对ANX和哮喘进行双向孟德尔随机化。此外,我们使用更独家的异常值p值阈值0.1的孟德尔随机化分析显示,大多数孟德尔随机化分析结果保持不变(gydF4y2Ba补充表S19gydF4y2Ba).我们强调,我们推断的因果关系是假定的,因为本研究中的所有孟德尔随机化分析都是基于GWAS汇总统计;未观察到的混杂因素和重叠的样本可能导致错误的结论。进一步的分析,如基因功能生物学实验和纵向研究,将证实推断的因果关系。gydF4y2Ba
在哮喘亚型敏感性分析中,我们发现哮喘和心理健康障碍之间的共同遗传在儿童和成人发病哮喘中是不同的。就全基因组遗传相关性而言,儿童期哮喘未显示出与任何精神健康障碍的遗传相关性,而几项研究观察到儿童和成人哮喘与多动症之间存在强大的表型相关性[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba47gydF4y2Ba].这些发现表明,儿童哮喘和多动症之间的表型相关性可能更多地归因于环境因素,而不是遗传因素[gydF4y2Ba47gydF4y2Ba].此外,我们的遗传相关结果表明ADHD的遗传易感性(大多数是儿童)可能对成人发病哮喘的遗传易感性有更大的影响。然而,有有限的研究证明了儿童发病的多动症和成人发病的哮喘之间的表型相关性,这可以在未来的纵向研究中进行调查。然而,对于在交叉性状荟萃分析和TWAS中确定的顶级基因,我们发现在儿童和成人发病的哮喘中遗传效应相似,这表明复杂疾病之间的共享遗传可能在全基因组多基因水平和顶级关联水平上有所不同。另外,我gydF4y2BaehtogydF4y2Ba等gydF4y2Ba.[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba最近,他们基于对全基因组遗传相关性和多基因风险评分的分析,报道了哮喘、抑郁症和成年人高度神经质之间的共同遗传。与L互补gydF4y2BaehtogydF4y2Ba等gydF4y2Ba.[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba研究中,我们进一步检测了儿童期和成年期哮喘在变异、基因和组织功能水平上的共同遗传,我们充分利用遗传效应来推断所观察到的关联的潜在遗传因果关系。gydF4y2Ba
我们承认本研究存在一些潜在的局限性。首先,我们的GWAS分析的统计能力受限于每种精神健康障碍的样本量;在更大的样本量下,可能会发现哮喘和其他心理健康障碍之间的遗传相关性。其次,英国生物库中的哮喘信息是关于终生哮喘诊断的,没有关于当前哮喘或哮喘持续时间的信息。因此,我们无法将哮喘的发生与心理健康障碍联系起来。第三,在哮喘亚型分析中,理想的方法是找到相应的儿童和成人发病的精神健康障碍,以便与儿童和成人发病的哮喘进行匹配分析。然而,目前还没有这种精神健康障碍的GWAS数据。此外,其他哮喘内型,如IgE(过敏状态)和嗜酸性粒细胞水平(2型炎症)[gydF4y2Ba48gydF4y2Ba],可能会为哮喘和精神健康障碍之间的病理生理联系提供更多的见解。最后,重要的是评估哮喘和精神健康障碍发病率和死亡率的常见非遗传风险,如环境和社会因素。例如,吸入皮质类固醇,最常见的治疗哮喘的药物,在英国生物银行的数据中没有,可能对心理健康有潜在的不利影响,如抑郁和焦虑[gydF4y2Ba49gydF4y2Ba].目前的研究仅限于评估哮喘和心理健康障碍之间共享的遗传因素,未来需要对它们之间共享的环境因素进行研究。gydF4y2Ba
结论gydF4y2Ba
了解哮喘和心理健康障碍之间的遗传重叠可能有利于这两种疾病的管理。我们的研究表明哮喘与三种心理健康障碍之间存在显著的正向遗传相关性。共享的遗传变异被精细映射,以提高分辨率,并识别具有外显错义多态性的潜在共享因果变异。我们还发现了多种潜在的共同生物学机制,这可以促进我们对哮喘和一些精神健康障碍之间联系的理解,并为未来的功能验证、疾病预防和临床治疗提供新的途径。gydF4y2Ba
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可共享的PDFgydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
这项研究使用英国生物银行资源进行,申请号为16549和45052。我们要感谢来自英国生物银行的参与者和研究人员,他们为研究提供了重要的贡献或收集了数据。我们感谢精神病学基因组学联盟的所有参与者为共享数据做出的重大贡献。gydF4y2Ba
脚注gydF4y2Ba
这篇文章有补充资料可从gydF4y2Bawww.qdcxjkg.comgydF4y2Ba
数据可用性:英国生物库GWAS汇总统计数据可在NHGRI-EBI GWAS目录网站(gydF4y2Bawww.ebi.ac.uk gwasgydF4y2Ba)或联络朱召忠查询GWAS数据。gydF4y2Ba
作者贡献:Z. Zhu, X. Zhu, K. Hasegawa, C.A. Camargo和L. Liang设计了这项研究。Zhu Z.和Shi H.进行了统计分析。朱志忠,朱晓霞,朱昌林。刘、沈、杨、长谷川和卡玛戈撰写了手稿的初稿。所有作者都帮助解释了数据,审查和编辑了最终论文,并批准了提交。Z. Zhu和L. Liang对研究中的所有数据均有充分的查阅权,并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。gydF4y2Ba
利益冲突:Z. Zhu没有什么可透露的。gydF4y2Ba
利益冲突:朱先生没有什么可透露的。gydF4y2Ba
利益冲突:C-L。刘没有什么可透露的。gydF4y2Ba
利益冲突:H. Shi没有什么可透露的。gydF4y2Ba
利益冲突:S. Shen没有什么可透露的。gydF4y2Ba
利益冲突:杨致远没有什么可透露的。gydF4y2Ba
利益冲突:长谷川没有什么可透露的。gydF4y2Ba
利益冲突:C.A.卡马戈没有什么可透露的。gydF4y2Ba
利益冲突:L. Liang没有什么可透露的。gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2019年4月12日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2019年9月26日。gydF4y2Ba
- 版权所有©ERS 2019gydF4y2Ba
参考文献gydF4y2Ba
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