抽象
吸入α1抗胰蛋白酶可以减少在COPD恶化的严重性http://bit.ly/2OtJx8b
α1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)是一种遗传性疾病易患早肺气肿的发展,特别是吸烟者。恶化的发作是在肺气肿患者由于AATD频繁和与气道有缺陷的抗蛋白酶屏幕相关联与非缺陷型COPD患者[比较1]。因此,加重对在AATD的肺部疾病的发展影响很大,在气体转移的下降方面[测量2],健康状况[2,3],并在随时间肺功能[4,五]。
迄今为止,AATD相关肺气肿,唯一的具体处理是从血浆供体的纯化α1抗胰蛋白酶(AAT)的静脉内输注,所谓的增强的治疗。先前随机化的临床试验(RCT)一致显示在减缓肺气肿的由计算机断层摄影密度重症AATD个体测量的进展增强治疗的效力[6,7]。然而,对加重增大的作用的证据非常有限,仅仅从一对夫妇,在恶化的频率在患者开始治疗后描述的减少观察性研究来[8,9]。RCT中观察到对加重缺乏增强治疗效果可能是由于不同的原因:1)研究不是供电以加重;2)患者人群没有富集exacerbators;和3)增强本身可能没有对预防病情加重的影响,但可能有助于保持在恶化的情况下,肺部的完整性。
由于缺乏这方面的证据,对次要指标,如病情加重,呼吸困难或生活质量增强效果的随机对照试验,这种疗法是在一些国家仍然[不报销10]。这不幸的情况是用相同的结果的测量作为对症治疗(支气管扩张)的评价病因或疾病改性处理(增强治疗)的功效的错误的方法的结果。静脉注射抗蛋白酶为什么要减少发作频率或改善呼吸困难或圣乔治呼吸问卷调查得分?增强治疗的目的是防止或阻止肺气肿的演变,这已在现有的随机对照试验[已经做过演示8,9,11]。
然而,AAT治疗不缺缺点。治疗与AAT意味着每周静脉注射,这是费时和昂贵,通常是在生活。因此,没有找到新的治疗方法,可以帮助减少疾病的进展和负担,并可能对患者更方便的兴趣。在这种情况下,以往的研究表明,AAT给患者气雾剂给予AATD患者是安全的,可行的,导致了恢复正常抗中性粒细胞弹性蛋白酶的下呼吸道的防御[12]。吸入AAT还可降低囊性纤维化患者的弹性蛋白酶活性、中性粒细胞和促炎细胞因子水平[13]并且即使在动物模型中减少细菌负荷呼吸道[14]。
根据这些意见,S托尔克等。[15]设计了一个双盲随机对照试验,旨在证明雾化AAT的对恶化的患者AATD的减少的影响。乙oth groups received 50 weeks of inhaled AAT or placebo twice a day. The results of the study showed no effect of AAT on time to first exacerbation compared to placebo. However, patients treated with inhaled AAT had a significant reduction in Anthonisen type I exacerbations (more symptomatic) and, interestingly, there was also a trend towards an improvement in forced expiratory volume in 1 s (FEV1)在治疗组[15]。
第一个观察是,尽管被精心设计和进行的,试验遇到可能会阻碍治疗的效果的一些问题。雾化器装置和药物分配分别沿着基于反馈从患者中,在研究结束时,其显著降低AAT组中的不良事件发生率的研究改进[15]。考虑到不良事件和撤除的高百分比,考虑到一些不良事件可能与病情恶化相似,似乎有理由认为,从一开始就优化治疗将对吸入AAT的疗效产生积极影响。
病情加重的一个主要成果的选择可能会造成其自身的挑战。由于有加重的不同表型,和肺气肿患者可能出现寡炎症发作[16,17],抗蛋白酶对预防AATD加重的可能益处尚不清楚。事实上,在试验期间出现至少一个加重期的患者中(85%),近半数患者出现III型加重期(只有一个症状),约80%患者的唯一症状是呼吸困难加重。抗蛋白酶治疗对仅以日记中记录的呼吸困难增加为特征的病情恶化不太可能产生影响。然而,年代托尔克等。[15]还观察到I型恶化的吸入AAT的减少和降低II型发作,尤其是那些特征在于增加的痰体积和脓性的。这些结果表明,这种疗法的最大效应可能会在患者预计有类似囊性纤维化,或在那些相关的支气管扩张感染exacerbator表型18]。
另一个重要因素是患者的选择。Patients were included if they had had at least two exacerbations, either moderate or severe, during the previous 18 months, with one having taken place in the last 12 months. This definition does not guarantee that patients suffered from frequent exacerbations, and in fact 25% of patients did not fulfil the standard definition of a frequent exacerbator, which may have lessened the margin of improvement with treatment [15]。然而,在与一种罕见的疾病,如AATD特定表型的招募足够的个体的困难,必须承认(即因此,必须承认作者尽其所能尽可能多地使用恶化因子来充实其人群。
出乎意料的是,吸入AAT治疗的患者FEV快速升高1of less than 50 mL after 4 weeks of treatment and maintained a mean difference of around 50 mL in FEV1在整个与安慰剂相比,在研究。FEV的进一步分析1decline without the data from the first 4 weeks, during which there was a “hockey stick effect” in the AAT group, suggested that the slope of decline of FEV1可能是有利的AAT手臂。应当指出的是,FEV1甚至不是次要结果,仅作为安全参数进行评估,因此,对这些结果的解释应谨慎[15]。
吸入AAT改善肺功能的模式与吸入糖皮质激素(ICS)等药物类似[19或罗氟米司特[20.,并提示有局部抗炎作用。基于这些发现,作者为使用FEV吸入AAT的新型RCT设计辩护1作为主要结果。这是一个很有争议的提案,因为阿尔法社区一直在努力了几十年来说服医疗服务提供者和监管,不像非AATD相关的COPD,FEV1在AATD中进行治疗试验不是一个合适的终点,因为需要多少患者为FEV研究提供动力1跌幅在这种罕见的疾病高不可攀[21]。此外,肺密度计已被证明是一个更好的参数,以评估演变的肺气肿和治疗效果在AATD [11,22,23]。在AATD药效试验与FEV再坚持1作为主要终点是,很可能会产生负面效果,增加之间的患者,医生和付款人的混乱危险的策略。在最好的情况下,在FEV的改善1within the range of less than 100 mL can also be obtained with other drugs such as ICS, which are less expensive and more convenient than inhaled AAT [24]。一种可能的缺乏(或小)上FEV AAT的效果1不应该从识别增强治疗的至关重要的影响误导我们在减少与AATD [相关肺实质的破坏的肺气肿率25-27]。
值得祝贺的是,作者设计并实施了一种RCT,它代表了治疗AATD引起的肺气肿患者的一种全新的方法。这项研究备受期待,尽管结果并不如我们所希望的那样积极,但它提供了非常有价值的信息。实验证明AAT吸入给药途径安全可行,并为后续研究改进了吸入装置和给药技术。虽然结果不支持使用吸入AAT对于大多数肺气肿与AATD患者,他们还表明,患者的一组中,那些频繁的感染加重,出现痰量增加和脓痰,可能受益于吸入AAT的形式改变一种温和的情节,甚至可能增加保护肺部反复发作的长期影响。这种治疗方法的未来研究应关注AATD个体的这种特殊表型,并研究这种效果是否值得在优化COPD治疗的基础上长期使用每日两次的吸入AAT。
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脚注
利益冲突:M. Barrecheguren已收到扬声器费从GRIFOLS,Menarini,CSL Behring公司,葛兰素史克和咨询费从葛兰素史克,诺华和GebroPharma。
利益冲突:M. Miravitlles报道阿斯利康,勃林格殷格翰,基耶西,西普拉,Menarini,乐威,BIAL,赞邦,CSL贝林,GRIFOLS和诺华音箱的费用,由阿斯利康,勃林格殷格翰,基耶西,葛兰素史克,BIAL,Gebro咨询费医药,CSL Behring公司,LABORATORIOS埃斯特维,费雷尔,Mereo生物制药,医药维罗纳,TEVA,pH值制药,诺华公司和GRIFOLS,以及葛兰素史克和GRIFOLS,外提交作品的研究经费。
- 收到2019年9月24日。
- 公认2019年9月27日。
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