文摘
肺巨噬细胞是消除呼吸道病原体的关键。氧化应激和线粒体功能障碍与缺陷相关巨噬细胞吞噬作用在慢性阻塞性肺病,和对异常细胞代谢和细胞死亡的影响。http://bit.ly/2m2uA0z
慢性阻塞性肺病是现在被认为是一个复杂的、毁灭性的疾病会影响吸烟者的肺在发达国家,尽管贡献疾病不能排除由生物质和化石燃料燃烧,尤其是在欠发达或第三世界国家1,2]。全世界估计有2.5亿人受影响,每2016人估计,每年有317万人死亡,这是全球总死亡率的5% (3]。慢性阻塞性肺病是全世界第三大死因,并且经常与呼吸道感染有关,并存病和肺癌,进而增加死亡率的风险(4]。与部分可逆性疾病特点是慢慢进步,即使戒烟(一些病理变化明显5]。慢性阻塞性肺病患者出现结构性变化,导致小气道壁增厚,缩小,最终,删除(6,7]。大型气道病理包括鳞状细胞化生,粘液分泌过多,平滑肌增生伴有慢性支气管炎(8,9]。
此外,接近50%的病人患有不同程度的肺肺气肿的破坏,这也增加了气流限制和疾病症状(10]。更严重的慢性阻塞性肺病,患者急性发作经验,沉淀的显著增加异常的炎症和呼吸道感染。慢性阻塞性肺病患者急性发作与加速肺功能丧失,增加死亡率,减少健康相关的生活质量和社会造成巨大的经济负担8]。细菌病原体构成相当比例的慢性阻塞性肺病急性加重,nontypeable流感嗜血杆菌(NTHi)是最常见的细菌,紧随其后链球菌引起的肺炎和莫拉克斯氏菌属复活。
微生物感染常引起严重肺炎感染慢性阻塞性肺病患者。这些感染致病性常常观察到被病毒交叉感染增加进一步加剧。尽管一个健壮的肺免疫防御系统存在,涉及一种高度进化机制先天和适应性免疫,在病理条件下,微生物经常设法保护或逃避宿主的免疫反应,增加细菌负荷和殖民组织(8]。一个可能的规避机制采用微生物是坚持增加气道上皮细胞通过受体如platelet-activating因子受体和胞内粘连molecule-1 [8,11- - - - - -13]。
炎症形成一个关键因素在慢性阻塞性肺病和已知不定地影响患者根据疾病和年龄阶段。然而,最近,免疫细胞功能的有效性已经被质疑,有几项研究表明功能失调和失调的免疫细胞(14- - - - - -17]。此外,细胞在气道组织已经有点自相矛盾;虽然文献证据显示一致的增加气道炎症细胞腔,在气道壁整体变量在实验室好几年(18]。其实我们最近的观察指出,减少总细胞结构和关键炎症细胞在轻中度慢性阻塞性肺病患者的气道壁与吸烟者和健康对照组相比,这表明可能的免疫抑制,从而增加对感染的易感性,至少在疾病早期(19]。
肺巨噬细胞是重要的球员在肺部免疫,构成大约80人口总数的90%的免疫细胞。两个不同的表型在肺巨噬细胞已确定;其中一个较小,驻留在气道壁或与间质,而另一个是更大的肺泡巨噬细胞,位于肺泡内的空间接近肺实质。基于他们的本地化,巨噬细胞发挥着至关重要的作用在维持肺内稳态,免疫监视,和微生物和细胞间隙(20.]。过去一些研究表明巨噬细胞在慢性阻塞性肺病患者的具体障碍导致吞噬作用减少或efferocytosis [14];然而,这可能发生的内在机制并不成立。
B的研究elchamber等。(21发表在最新一期的188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志试图系统地阐明机制导致巨噬细胞功能障碍和标识等增强线粒体功能异常变化的贡献。作者做了几在体外呼吸道细菌吞噬化验链球菌引起的肺炎NTHi,使用孤立的肺泡巨噬细胞分化和monocyte-derived巨噬细胞(mdm)通过集落刺激因子(gm - csf)或巨噬细胞集落刺激因子(csf)。
有趣的是,作者发现刺激与gm - csf或csf没有改变吞噬细胞巨噬细胞数量与健康对照组相比,吸烟者或慢性阻塞性肺病。然而,吞噬效率严重慢性阻塞性肺病患者的减毒。这在吸烟者观察巨噬细胞的效率下降,尽管一定程度上比在慢性阻塞性肺病,表明吸烟影响驾驶这种功能障碍和慢性阻塞性肺病进一步夸大。gm - csf和csf集落刺激因子超家族成员,主要是参与代哺乳动物骨髓形成即与生产相关巨噬细胞、树突细胞和多形核白细胞22]。虽然csf与稳态控制的组织巨噬细胞发育和分化成吞噬形式,gm - csf”通常被认为是在当地生产和行动组织炎症的网站(22]。这种差异的变化很明显从作者的数据(图2),一个双重的增加是观察到细菌吞噬作用在不吸烟- csf派生mdm gm - csf。gm - csf和csf也被认为是在巨噬细胞诱导相反的反应,与gm - csf刺激更炎症M1 - csf将他们推向一个更非炎症,前导M2表型。先前的报道证实人类肺泡巨噬细胞确实是与upregulation M2在自然界的基因与清道夫受体CD36和CD163等有关,既调节了csf感应(23]。最近的一项研究从我们实验室还演示了M1, M2巨噬细胞开关bronchioalveolar灌洗从吸烟者和轻中度慢性阻塞性肺病患者伴随的M2细胞因子/趋化因子概要文件。我们进一步观察到大量减少诱导一氧化氮合酶表达在这些患者与健康对照组相比,这又指向巨噬细胞功能失调(24]。
低效的巨噬细胞的吞噬作用构成了一个重要的问题是否巨噬细胞从慢性阻塞性肺病遭受能源赤字执行日常任务所需的细菌杀死。作者因此研究线粒体的作用在慢性阻塞性肺病巨噬细胞通过测量变化线粒体活性氧(mro)和线粒体膜电位。最近的证据与氧化应激增加慢性阻塞性肺病患者的mro生产和线粒体DNA损伤(25,26]。作者观察到,慢性阻塞性肺病巨噬细胞吞噬呼吸道细菌显示增加的mro物种和线粒体膜电位下降。这样的变化,然而,根据不同类型的巨噬细胞诱导和微生物感染研究中使用。有趣的是,NTHi感染和吞噬作用特别相比,慢性阻塞性肺病患者的线粒体膜电位的影响链球菌引起的肺炎csf和gm - csf mdm。线粒体膜电位的损失导致能源衰竭细胞,质子泄漏,在mro增加,最终细胞死亡(27]。此前这样的膜电位损失归因于增加线粒体细胞色素c的释放到细胞质中,也还存在激活级联途径导致细胞凋亡(28]。本研究因此,可能第一次呼吸道细菌,提供证据使用的差分机制传染性微生物在实现其期望的目标。除此之外,更重要的是,这些感染目前已知影响巨噬细胞的能量平衡,导致其功能失调。
有趣的是,但不完全意外的是,外部的压力诱导物,如H2O2,抑制肺泡巨噬细胞的能力和mdm吞噬微生物,从而进一步正是功能失调。活性氧生成通过香烟烟雾提取物暴露以前被证实在上皮细胞产生线粒体功能异常显示足够的能源损失通过ATP,线粒体膜电位降低,全面降低线粒体氧化(29日]。此外,吸烟者可能容易受到线粒体DNA损伤的增加,与几个毒素与烟草烟雾参与组织损伤有关。的确,以前的肺泡巨噬细胞与慢性阻塞性肺病患者的研究表明,线粒体DNA更容易受到比核DNA烟草烟雾的侮辱,这可能导致减少氧化磷酸化,增加自由基的生成和减少ATP(能源生产)25]。整体下降的能源可以自发地归因于早期老化的细胞和推动细胞衰老30.]。
目前,很少有治疗慢性阻塞性肺病的存在可能影响整个课程;现有的疗法最多提供救济和帮助减少症状恶化率。当前使用immune-suppressive药物,糖皮质激素等治疗方案可能会增加微生物感染的频率在COPD患者中,长期潜在有害的(11]。理解基本机制与呼吸道感染是至关重要的支撑的致病性和提供机会探索新的有针对性的治疗。发现在这项研究中提供了一些独特的见解的基本功能失调气道巨噬细胞吞噬呼吸道病原体和所发挥的重要作用区分因素等影响的结果。同时,感兴趣的是与变更相关的含义在线粒体动力学针对细菌感染。线粒体能量的变化,线粒体DNA损伤,增加的mro生产,会有几个重要的细胞效应,包括结构性变化,代谢和细胞死亡。恢复线粒体功能异常可能是一个潜在的治疗目标对抗微生物在COPD发病机理。
可共享的PDF
确认
党卫军Sohal支持克利福德•克雷格基金会朗塞斯顿建立起来总医院,丽贝卡·l·库珀医学研究基金会,胸肺基金会澳大利亚、塔斯马尼亚癌症委员会,澳大利亚和新西兰的社会(TSANZ)和勃林格殷格翰的发言。p . Sharma支持丽贝卡·l·库珀医学研究基金会,澳大利亚。
脚注
利益冲突:硕士Eapen没有披露。
利益冲突:p . Sharma没有披露。
利益冲突:轮Sohal没有披露。
- 收到了2019年8月19日。
- 接受2019年9月4日。
- 版权©2019人队