文摘
气道防御咳嗽是很重要的,健康的动物和人类的研究揭示了多个大脑网络密切参与气道刺激的知觉,咳嗽诱导和抑制咳嗽。咳嗽敏感性的变化和/或抑制咳嗽伴随肺疾病的能力,建议水平的可塑性是可能的在这些中央神经回路。然而,对肺的持续投入如何修改大脑处理调节咳嗽。
在目前的研究中,我们使用人类的脑功能成像研究中枢神经反应伴随吸烟者的咳嗽敏感性改变。
在不吸烟者吸入呼吸道刺激性辣椒素诱导相关的瞬态urge-to-cough大脑激活的分布式网络,包括感官、前额和运动皮质区。吸烟者表现出明显高于阈值capsaicin-induced urge-to-cough,符合减少对呼吸道刺激的敏感性。有趣的是,这是伴随着增加激活的大脑区域被认为与咳嗽感觉处理(初级感觉运动皮层)和抑制咳嗽(背外侧前额叶皮层和中脑cuneiformis核)。前额叶皮层的激活与最严重的吸烟行为在所有的参与者中是最高的,而那些在中脑与更严重的吸烟行为。
这些结果表明,吸烟引起的敏化作用的中央咳嗽神经回路同时加强中枢抑制所抵消。此外,中央抑制机制可能与吸烟的严重性暴露进化,改变从最初的前额抑制更原始的中脑过程随着暴露增加。
文摘
吸烟者吸入cough-evoking刺激不敏感,由于增加了活动的大脑回路抑制咳嗽。吸烟史影响抑制过程的性质进行减少咳嗽刺激的敏感性。http://bit.ly/2ZBTKlo
介绍
咳嗽是一个神经的过程中扮演一个重要的角色在气道防御和维护足够的通风。脑功能成像研究在人类和动物的神经解剖学的调查提供了洞察中央(大脑和脑干)感觉和运动网络参与咳嗽非病理性情况下(1- - - - - -5]。然而,咳嗽敏感性可以成为改变,尤其是在疾病和心理物理(如。安慰剂或认知调节咳嗽)或环境(如。慢性接触呼吸道刺激因素(6- - - - - -11]。的确,增强和减少咳嗽敏感性都可能,产生过多或不足的咳嗽反应证明挑战控制在诊所(12]。
咳嗽敏感性改变的神经过程知之甚少。虽然改变气道周围感觉神经活动和敏感性无疑是参与,方面的动态和慢性咳嗽敏感性的延展性是象征中央机制也可能形状cough-related刺激的感觉运动加工(7,10,13]。我们最近报道改变大脑反应伴随慢性咳嗽患者的气道刺激,示威活动增加咳嗽感觉处理核(敏化作用的证据)的大脑区域的活动也伴随着伴随减少参与抑制咳嗽(象征减少抑制性控制的)7]。与此一致的是,C何et al。(14)最近报道,慢性难治性患者咳嗽显示显著降低能力自愿抑制capsaicin-evoked咳嗽,同时对cough-evoking刺激高度敏感。因此,facilitatory之间的相对平衡和抑制大脑处理可能的开发或维护中心咳嗽敏感性不同的病理改变。
在目前的研究中,我们认为,大脑过程改变咳嗽敏感性可以进一步研究利用脑功能成像在吸烟者,因为他们通常证明减少咳嗽反射敏感性吸入挑战刺激(13,15,16]。之前报道中央urge-to-cough的神经关联,咳嗽咳嗽诱导和抑制机制在人类健康和患有慢性咳嗽的人提供了一个强大先天的预测吸烟如何影响中枢神经系统调节地区咳嗽(2- - - - - -4,7,10]。减少大脑区域响应率与咳嗽感觉处理有关,包括在感觉运动或前岛叶皮质(重要urge-to-cough知觉和刺激强度分级),后或顶叶皮层(参与空间歧视),或髓和桥的神经回路(需要整合气道主要传入输入反射咳嗽)可能与吸烟者减少诱发咳嗽敏感性有关。另外,咳嗽反射阈值的变化观察到吸烟者可能是由于增强咳嗽抑制网络活动,也许是因为航空公司吸烟的风险描述主音中央自适应过程补偿多余的看法或对刺激的反应。大脑区域参与自愿抑制(前扣带皮层、额下回、脑岛、辅助运动区)或非自愿抑制(背外侧前额叶皮层和中脑)咳嗽和urge-to-cough吸烟者可以显示增强的活动(4,10,17]。
材料和方法
全部细节都包含在补充材料。
参与招聘和实验性的协议
16主动吸烟者没有肺部疾病史和年龄,sex-matched不吸烟对照组招募通过广告显示在墨尔本大学的校园(澳大利亚墨尔本)(10个男人和六个女人,意味着±扫描电镜34.0±12.2,30.6±12.3岁,分别)。吸烟者被定义为每天吸烟≥5支> 1年。
排除标准包括呼吸道感染前8周实验会话期间,幽闭恐怖症,呼吸道的历史或大脑病理学、怀孕、智力或精神障碍和精神药物的使用。吸烟者参与者弃权从香烟3 h扫描前会议。吸烟者吸烟完成了威斯康辛州撤军规模,确保没有明显戒断效应引起的短时间内吸烟剥夺(18)和尼古丁依赖的Fagerstrom测试,这是一个自我报告测量依赖尼古丁的19]。
所有参与者同意参与这项研究符合程序批准的墨尔本卫生人力研究伦理委员会批准(2013.262)和《赫尔辛基宣言》。
心理物理测试会话
对辣椒素,辣椒粉的活性成分,最初评估使用修改后的功能性磁共振成像(fMRI)适应协议。参与者吸入一肺活量辣椒素蒸汽从MRI-compatible喷气nebuliser交付,准备在翻倍浓度(0.06 -125µM),和额定urge-to-cough感觉(0 =没有urge-to-cough 10 =最大urge-to-cough)。咳嗽频率后指出每个挑战。Urge-to-cough阈值(Cu)确定所需的最低浓度的辣椒素参与者感知urge-to-cough感觉。咳嗽阈值(C2)确定了辣椒素的浓度需要引出两个或两个以上的咳嗽。10进一步刺激(2×5浓度)在随机顺序生成刺激反应的功能:1)辣椒素浓度C2,2)一个浓度增量上方和下方C2(C2±1),3)两个浓度增量上方和下方C2(C2±2)。这些措施的指导下,最高浓度的辣椒素可以吸入24 s (fMRI)中使用的挑战时间没有咳嗽被定义为最大可隐藏的浓度(年代马克斯)。参与者被问及他们是否经历过任何其他的感觉在吸入辣椒素。日志10的值Cu,C2和年代马克斯阈值检测协会有久的吸烟者通过计算这些连续变量之间的皮尔逊相关系数r。
高、低浓度的辣椒素是管理。个人的高浓度年代马克斯浓度,低浓度是根据配对的吸烟者和控制之间的相等。因此,1)浓度变化允许参与者在大脑反应时测试参与者拥有一个类似的行为经验(Like-Behaviour)或2)允许大脑活动参与者之间的比较在相同的刺激强度(诸如刺激)。
图像采集参数
扫描了默多克儿童研究所(澳大利亚墨尔本)使用MAGNETOM三3 T扫描仪(美国宾夕法尼亚州西门子、莫尔文)与32通道线圈。结构性t1影像中获得矢状平面(192片,切片厚度0.90毫米,0.84×0.84毫米2平面分辨率,回波时间(TE)2.59毫秒,重复时间(TR)1900 ms,翻转角度9°)。血氧等级相关(粗体)对比echo-planar图像(EPI)获得在transaxial平面(36片,切片厚度约4毫米,3.28×3.28毫米2平面分辨率,TE32个女士,TR2000毫秒,翻转角度0°),生产279连续卷在9分钟18年代的扫描时间。三个EPI系列收集来自所有参与者。
成像分析
统计分析的行为措施进行SPSS 21.0版(美国、IBM、纽约Armonk)。如前所述(执行图像分析2,4,7,10并详细描述补充材料。
对比高、低浓度辣椒素对盐水挑战被用于分析组织和群体间的影响。主要组效果测定使用单一立体像素包含阈值Z > 3.09, cluster-wise family-wise错误(FWE)—p的阈值纠正< 0.05基于FMRIB软件库专家分析工具(专长)随机场理论的实现20.,21]。一组对比之间的配对浓度进行控制和吸烟者的诸如刺激比较。只包含15双(而不是原来的16条)作为一对smoker-control没有吸入匹配辣椒素浓度由于吸烟者有一个“低”浓度高于匹配控制的年代马克斯浓度。高浓度的未配对对比所有的参与者也执行测试Like-Behaviour效果。单变量相关分析与降低烟雾暴露测量指标的久(每天的包烟熏熏的数量乘以年)来识别大脑区域激活用吸烟行为的严重程度来解释。确定显著激活使用单一立体像素包含阈值Z > 2.3, cluster-wise FWE-corrected阈值p纠正< 0.05 (20.]。
结果
行为
均值±扫描电镜分数为吸烟者尼古丁依赖Fagerstrom测试为3.2±1.6(范围1 - 6),表明低到中度的尼古丁的依赖。均值±扫描电镜威斯康辛总分为吸烟者吸烟撤军规模为11.6±3.2(范围6.7 - -16.9),表明吸烟者是中性的所有7分量表(愤怒、焦虑、浓度、渴望、饥饿、悲伤和睡眠)。均值±扫描电镜久的吸烟者是6.6±6.0(范围0.38 - -23)。
吸烟者明显高于阈值了Cu,C2和年代马克斯措施(t(30)= 2.502,p < 0.018;t(30)= 2.820,p < 0.008t(30)= 2.096,p < 0.045,分别)(图2一个和b)。重复测量方差分析显示主要影响辣椒素浓度(F(4120)= 127.534,p < 0.001)。组织没有urge-to-cough不同评级的个人相关的浓度(F(30)= 0.286,p = 0.597)也没有一群之间的交互和浓度(F(4120)= 0.556,p = 0.695)。咳嗽的数量记录在随机辣椒素挑战组(之间没有差别t(30)= 1.1,无意义的)(图2 b插图)。辣椒素引起显性urge-to-cough日志所需浓度10(Cu与久)呈正相关(r = 0.687, 95% CI 0.291 - -0.883;在吸烟者p < 0.003),而阈值引起咳嗽(日志10(C2):r = 0.224, 95% CI 0.31−-0.65;p = 0.403)和最大可隐藏的浓度(日志10(年代马克斯):r =−0.205, 95% CI 0.32−-0.64;p = 0.447)没有与吸烟有关的行为。32的参与者(18.75%)报告辅助效果(三个参与者urge-to-sneeze和三个参与者有流鼻涕),与吸烟无关。眼睛刺激性没有病人的报道。
脑成像
Capsaicin-induced大脑激活不吸烟的控制和吸烟者
组平均%大胆的信号增加,无论与辣椒素浓度或urge-to-cough感觉比较,广泛分布在大脑区域在两个参与者团体包括扣带皮层,补充运动区,初级躯体感觉和运动区域(S1 / M1),顶叶皮层、额叶、岛叶、小脑、地区的基底神经节,和脑干cluster-wise FWE-corrected阈值p纠正< 0.05(体素包含Z > 3.09) (表1和2;激活地图补充图S1)。这种激活模式符合先前的辣椒素吸入研究[2,4,5]。
成对比较:与辣椒素浓度(诸如刺激)
不吸烟的参与者经常吸入年代马克斯比较集中的当量浓度对吸烟者和控制(χ2= 6.788;p < 0.009)。均值±扫描电镜评级urge-to-cough在吸入的当量浓度分别为4.3±0.7为吸烟者不吸烟的参与者和3.3±0.5,但这种差异不显著(t(14)= 1.2,无意义的)(图3一)。增加%大胆的信号之间的当量浓度的辣椒素在吸入对在眼窝前额皮质指出,双边腹侧核,楔形的皮层和小脑控制大于吸烟者在cluster-wise FWE-corrected阈值p纠正< 0.05(体素包含Z > 3.09) (表3和图3 b)。眼窝前额皮质的实质性%大胆的信号变化控制相比,吸烟者中%大胆的信号变化在这个区域是负面/接近零(t(14)= 3.657,p < 0.003) (图3 c)。吸烟者显示同比增长%大胆的信号控制正确的感觉运动(t(14)= 2.241,p < 0.042),左脑岛皮层(t(14)= 5.277,p < 0.001)和地区的基底神经节包括两国核(t(14)= 3.653,p < 0.003) (表3,图3 d和e)。
群体间的比较:最大可隐藏的浓度(Like-Behaviour)
吸烟者容忍浓度明显高于辣椒素的挑战与控制(t(30)= 2.131,p < 0.041),但两组之间没有显著差异urge-to-cough报道(图4一)和类似的大脑反应的区域分布年代马克斯吸入。然而,感觉运动激活的空间分布在吸烟者似乎是更广泛的比控制(图4 b)。群体间的差异的感觉运动皮层和后顶叶皮层与控制相比,吸烟者cluster-wise FWE-corrected阈值(Z > 2.3;p纠正< 0.05)(图4 c和表4)。值得注意的是,%大胆的信号提取的左后顶叶和扩展区域离开感觉运动皮层显示积极增加吸入期间年代马克斯浓度吸烟者,而控制显示消极或不意味着信号改变在同一刺激(图4 d)。
区域之间的相关性辣椒素激活和久的吸烟者
正面和负面的关联被确定吸烟行为的严重程度与大脑之间的区域响应(图5)。之间的负相关性年代马克斯激活水平和久很明显,在上额叶脑回和中间额叶脑回双边(表5和图5一个)以及在左侧中央前回。%的信号变化的估计中间额叶脑回被久的预测,与R2在右半球和R = 0.3302= 0.568在左边。
久的人们之间的正相关性年代马克斯激活的激活在双边高峰明显侧中脑(图5 c和表5),两个rostrocaudal脑桥水平(图5 d和e,表5),一个吻侧的中央位置,背髓质(图5 f和表5对称的小脑地区)和结合齿状核(表5)。%大胆的信号变化的估计从集群的激活脑干退化对久和显示的共享水平方差从R2= 0.203 R2= 0.583。
讨论
尽管咳嗽可能是一个令人不安的症状与吸烟有关,吸烟经常显示灵敏度下降诱发咳嗽反射测试表明复杂周边或中心慢性气道刺激感觉神经系统适应(13,15,16]。我们同样证明减少敏感性与辣椒素气道挑战吸烟者与不吸烟者相比,这是反映在capsaicin-evoked大脑反应的差异。尽管吸烟者活动增加的表现大脑区域编码气道的感觉,有一个随之而来的假定的中央抑制网络活动。有趣的是,大脑对辣椒素的反应中吸入吸烟者被证明改变根据个人的吸烟史,从前额叶背外侧前额叶皮层)过渡到中脑(核cuneiformis)激活吸烟行为的严重程度增加。背外侧前额叶皮层和核cuneiformis都牵连到的调制对咳嗽的刺激反应在其他情况下(7,10),这表明大脑处理吸烟行为的一种发展模式仍然存在。吸烟也与减少capsaicin-evoked激活与控制在眼窝前额皮质和小脑相比,尽管这些差异是只看到当参与者吸入可比辣椒素浓度,而不是挑战时诱发最大浓度水平的抑制咳嗽。总的来说,这些数据进一步强调中央facilitatory和抑制性神经网络的重要性平衡塑造感觉和运动反应气道过敏。
证据改变气道在大脑中感觉处理的吸烟者
辣椒素吸入吸烟者和控制的挑战被激活的大脑区域与先前的报道是一致的,这进一步增加了支持的结论是,呼吸道刺激和相关流程代表大脑在分布式网络(1,2,7,22- - - - - -24]。组成的网络区域包括前额叶、扣带回、感觉运动,后壁和脑岛皮层,以及丘脑、小脑、基底神经节和脑干。差异吸烟者和控制不均匀发生在脑区激活,这意味着微分内吸烟对功能模块的影响更广泛的网络。
吸烟者显示区域辣椒素激活水平增加和减少相对于不吸烟的控制。最明显的是,初级躯体感觉和后顶叶皮层在吸烟者更多的激活。然而,两组的一般躯体感觉皮质激活区域没有显示差异%大胆的信号水平。相反,差异发生在邻近侧皮质区域激活发生只在吸烟者。这些模式的%大胆建议航空公司的不断扩大表示信号变化的躯体感觉皮层吸烟者。躯体感觉矮人的变化已报告在回应变化的感官输入,表示显示扩张和收缩取决于传入输入从外围增加25- - - - - -28)或减少(29日- - - - - -32]。
躯体感觉反应空间范围的增加吸烟者的上下文中发生降低灵敏度检测辣椒素和右转urge-to-cough评级。推测,吸烟者失去敏感性咳嗽引起的刺激可能是由于呼吸道传入纤维的功能损失(15]。然而,其他条件涉及与萎缩的躯体感觉传入神经阻滞通常表示(30.,32),因此扩张的皮质的吸烟者是不符合呼吸道传入纤维的流失。研究表明快速可逆的感觉灵敏度变化时停止吸烟又恢复也反对任何实质性损失传入神经终端自己吸烟的结果(16]。它可能是其他因素,包括尼古丁的影响(33,34],不符影响胚胎发育不同的感官神经输入(23,24]或反补贴中枢神经的招聘过程,(本研究)可以解释躯体感觉激活增加的赞同与降低主观对辣椒素的敏感性在吸烟者吸入。
吸入辣椒素激活的控制超过吸烟者在眼窝前额皮质和小脑,尽管这是局限于对比包括成对的浓度而不是浓度调整时产生类似水平的urge-to-cough评级。眼窝前额皮质和小脑的激活可能因此反映了一个更具挑战性的情况控制参与者,更大比例的人吸入的最大可隐藏的浓度。的不愉快经验吸气时一个更具挑战性的浓度可能是一个因素在塑造激活水平,特别是在眼窝前额皮质的作用对感官体验的情感反应(35,36]。
在吸烟者的证据改变中央抑制网络活动
先前的研究由我们集团有牵连修改urge-to-cough前额叶和中脑区域。例如,两国在背外侧前额叶皮层的激活伴随placebo-related减少urge-to-cough [10),这些激活的基因座类似的地区增加到参与者之间的更大程度最严重的吸烟行为。此外,辣椒素吸入反应中脑区域包括细胞核cuneiformis区分慢性咳嗽患者和这些地区的激活水平与高灵敏度的咳嗽患者的气道敏感性[7]。吸烟行为的严重性吸入辣椒素激活水平与区域的关系。相对增加吸入辣椒素背外侧前额叶皮层的激活被认为在久的最低的参与者,而更严重的吸烟行为与活动增加的中脑和后脑。
中脑区域显示积极的协会与吸烟行为非常类似发现在慢性咳嗽患者(7]。用最简洁的解释各自的积极和消极久和地区吸入辣椒素激活水平之间的相关性是调制的呼吸道传入输入经历发展随着吸烟行为的严重程度增加。可能是前额叶区域的活动代表了招聘的认知过程表达下调对气道的反应传入输入吸烟行为是不太严重时,可能由于动机驱动继续吸烟,尽管频繁刺激航空公司。随着吸烟行为增加,前额的反应可能在中脑和脑干区域活动所取代,直接调节气道传入处理。突出的是要注意,增加久与增加阈值来检测一个urge-to-cough (即。不敏感),它支持猜测中脑和脑干反应可能导致吸烟者对辣椒素的敏感性下降的挑战,而可能是一种适应性反应在慢性咳嗽的人7,17,37在试图抑制持续气道输入。
结论
本研究表明,吸烟可能会影响气道的中央处理感觉。适应常规呼吸道刺激吸烟者可能涉及的发展可能调节气道感觉处理的反应。一个警告我们评估肺功能的研究是吸烟者,尽管他们普遍报道没有肺部疾病的历史,我们不能排除这样一种可能性,即脑成像结果由一个潜在的病理影响。此外,我们只能推测分子机制的功能作用。慢性暴露于尼古丁被移植许多烟碱受体亚单位的表达,周边和中枢神经系统,而这被认为有助于吸烟上瘾(38]。气道感觉神经元直接激活烟碱诱发咳嗽,特别是通过α3β4烟碱受体(39]。Upregulation这些会提高灵敏度的气道的尼古丁,或许符合增加神经激活的大脑区域直接编码这些感觉输入。可以想象,中央抑制网络的增强的活动也可能是烟碱受体相关的。与此一致的是,一个在不吸烟者吸入暴露于尼古丁足以减少咳嗽和urge-to-cough诱发吸入辣椒素(33,34]。吸烟可能会进一步加强抑制处理移植烟碱受体表达在这些中央抑制途径。在这方面,目前的早期阶段试验的结果与集中代理α7烟碱受体受体激动剂在慢性难治性咳嗽将会很有趣。
补充材料
可共享的PDF
确认
我们承认提供的技术专长儿童磁共振成像中心的迈克尔•基恩(澳大利亚墨尔本)。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究是S.B.马佐尼和赠款支持M.J.法雷尔从国家卫生和医学研究委员会(NHMRC)澳大利亚格兰特(1078943)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:a .安藤没有披露。
利益冲突:S.B.马佐尼拨款来自墨尔本大学的报告(NHMRC授予1078943),在进行研究;赠款和个人费用从默克夏普& Dohme外提交的工作。
利益冲突:M.J.法雷尔拨款来自墨尔本大学的报告(NHMRC授予1078943),在进行这项研究的。
- 收到了2019年2月21日。
- 接受2019年6月12日。
- 版权©2019人队