文摘
先前的报道链接微分DNA甲基化(DNAme)环境因素与肺功能相关。然而,肺功能DNAme直接证据是有限的。我们进行了一个不可知论者epigenome-wide协会研究(ewa) pre-bronchodilation成人肺功能及其变化。
在discovery-replication ewa设计,DNAme在血液和肺量测定法测定两次,相隔6年,在同一参与者三个成年人群发现组(n = 2043)。相关DNAme标记(p < 5×10−7)七复制测试人群(成人:n = 3327;童年:n = 420)。技术bias-adjusted剩余工资的回归正常化绝对β-values控制probe-derived原理组件退化水平和变化在1 s (FEV用力呼气量1)、用力肺活量(FVC)和他们的比率(FEV1covariate-adjusted发现ewa / FVC)。Inverse-variance-weighted荟萃分析结果进行发现和复制样本在所有参与者和不吸烟者。
ewa信号是与吸烟有关的DNAme丰富。我们复制57 DNAme标记在成人肺功能,但不是童年样本,所有先前与吸烟有关。标记未与吸烟有关失败的复制。cg05575921 (AHRR(芳基碳氢化合物受体抑制因子))显示,统计与横断面肺功能(FEV最重要的联系1/ FVC: p发现= 3.96×10−21和p结合= 7.22×10−50)。得分结合10 DNAme标记之前报道调解吸烟对肺功能的影响与肺功能(FEV1/ FVC: p = 2.65×10−20)。
我们的研究结果表明,成人肺关联甲基化信号主要是吸烟有关,和可能的临床实用程序确定肺功能差、加速下降。与需要更多的重复跨度为更大规模的研究,发现肺功能DNAme不吸烟者和孩子。
文摘
一个不可知论者协会使用纵向以人群为基础的队列研究肺功能相关的差异甲基化基因网站数据显示,吸烟是与成人肺功能密切相关http://ow.ly/wYID30onUB4
介绍
肺功能遗传估计有30%至70%1]。表型方差仍不完全解释为遗传变异,但环境暴露对呼吸健康的影响和肺功能的生命历程很认可。特别是,促炎症和氧化吸入剂如香烟和环境烟草烟雾,空气污染,和职业暴露是重要的贡献者呼吸道症状的风险增加,加速肺功能下降的成人和儿童肺生长不良。DNA甲基化(DNAme)与各种各样的有关特征和慢性疾病。
大量的证据包括epigenome-wide关联研究结果(EWASs)显示不同的甲基化CpG (5′-cytosine-phosphate-guanine-3′二核苷酸)网站在整个基因组,以应对环境风险,特别是吸烟(2- - - - - -4]。相反,报告DNAme与呼吸道疾病和肺功能显示不一致的结果5,6]。最近,然而,独立报告指出DNAme协会的一致AHRR基因,cg05575921成人肺功能(4,6,7]。
目前的研究旨在agnostically确定肺函数专用DNAme信号。我们进行了一个covariate-adjusted ewa使用问卷调查数据,肺量测定法和外周血样本收集相同的参与者(发现军团:ECRHS(欧洲共同体呼吸道健康研究),NFBC1966(芬兰北部1966年出生队列)和SAPALDIA(瑞士研究空气污染在成人心脏和肺部疾病);队列描述在补充材料)在两个跨度为6 - 15年。ewa分析进行肺功能参数1 s (FEV的用力呼气量1)、用力肺活量(FVC)和他们的比率(FEV1/ FVC)。分析侧重于横向关联在不同跨度为识别DNAme标记预测肺功能的变化。我们测试了discovery-identified论文认定(p < 5×10−7至少一个肺功能参数)复制在成人样本5成人军团(LBC1936(1936洛锡安,成人初始出生队列),科拉琴(奥格斯堡地区合作医疗研究研究),生命线(生命线队列研究),NSPHS(北瑞典人口健康研究)和美国联邦贸易委员会(芬兰双胞胎队列研究))和出生的儿童样本两个队列中面向(的“埃文亲子纵向研究和儿童)和IOWBC(怀特岛出生队列))。
方法
研究设计和参与者
发现样本(n = 2043)由三个人群为基础的群组研究,衰老的一部分肺在欧洲军团(亚历克)项目。ECRHS (n = 470)和SAPALDIA (n = 962)是成人军团旨在调查呼吸道健康。NFBC1966 (n = 611)是出生队列随访到成人年龄。复制示例包括五个成年人群(科拉琴(n = 628),生命线(n = 1622), NSPHS (n = 535), LBC1936 (n = 449)和美国联邦贸易委员会(n = 93))和两个童年同期出生的面向(n = 258)和IOWBC (n = 162)。复制数据从两个跨度为只有科拉琴和LBC1936(成年人)和面向IOWBC(童年)。队列的细节和贡献分析,请参考补充材料和补充图S1。
所有军团遵守赫尔辛基宣言,和伦理批准从各自的国家和地区获得伦理审查委员会。
程序
发现军团,DNAme测量使用英飞纳姆技术(美国Illumina公司,圣地亚哥,CA)来源于外周血样本收集了几年分开在两个连续的跟踪调查。英飞纳姆450 k BeadChip用于样本984 SAPALDIA参与者来自跨度为732 NFBC1966参与者收集时间点1。英飞纳姆史诗BeadChip用于样本509 ECRHS参与者来自跨度为716 NFBC1966参与者收集时间点2。对于cohort-specific ewa的分析中,我们使用所有可用常染色体标记为每个时间点和cohort-specific ewa标记结果meta-analysed不限制标记数组。DNAme数据用于复制被限制discovery-identified(前哨)论文认定和分析各种数组。
流行病学数据,包括协变量信息在主体层面,被业内收集问卷调查和客观的措施。Pre-bronchodilation肺量测定的数据通过执行美国胸科学会/欧洲呼吸Society-compliant肺量测定法(188bet官网地址补充材料)。
统计分析
3.4.3 Epigenome-wide甲基化数据分析了在R版本(R统计计算的基础,维也纳,奥地利)。微分血细胞总数估计使用引用数据集和R包minfi [8,9]。DNAme作为预测因子在成年人群的统计模型推导得到的残差的线性回归正常化绝对DNAme(β-values) Illumina公司控制probe-derived 30第一主成分为相关结构在数据正确,包括技术的偏见。因此,尺度效应报告协会在这里不报告与尺度效应在别处使用正常化β-values预测。在童年的数据中,批处理效果是由回归分析层面纠正DNAme值协变量技术。
Epigenome-wide covariate-adjusted线性回归进行评估协会的单一与FEV CpG标记1(L)、FVC (L)比(FEV1随访期间/ FVC)及其变化。这种多级ewa设计测试不同的模型在所有参与者和从不吸烟参与者(图1)。首先,横断面EWASs分别检查时间点1 (EWAS1)和时间点2 (EWAS2)评估协会在后续时间的一致性。第二,在第一个时间点DNAme协会(DNAme1)和肺功能变化在后续评估(预测ewa (ewa预测))。Covariate-adjusted混合线性回归与随机拦截在这个问题上进行,使用的数据来自两个跨度为(重复横断面分析(ewa重复))。
所有关联为一组进行调整先天的协变量选择已知影响呼吸道结果由SAPALDIA和ECRHS从先前的研究。covariate-adjusted模型(M基地)包括年龄、年龄的平方,身高,平方平均偏差的身高、性别和协变量相互作用性四个方面(年龄、年龄的平方,身高和身高的平方偏差),教育、身体质量指数、肺活量计类型、研究中心以及估计细胞成分(CD8细胞、CD4细胞、自然杀伤细胞、b细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞)。在所有参与者没有运行分析(M基地)和额外的调整包括吸烟吸烟状况和久(Msmok)。米基地协变量调整是应用于不吸烟者。预测协会DNAme1此外肺功能调整的时间点1。成人复制相同的协变量调整应用分析,而童年反是不包括平方项。
Cohort-specific ewa inverse-variance-weighted荟萃分析结果总结的用金属(10]。荟萃分析结果不控制了基因组通货膨胀后确认它的影响可以忽略不计。Epigenome-wide显著性水平设置为p < 1×10−7(Bonferroni调整,450 000测试)。复制的选择标准哨兵论文认定并不那么严格(p < 5×10−7)。成功的复制被定义为一个假定值低于outcome-specific Bonferroni调整阈值。
复制论文认定被浓缩为特征,途径和功能分析,和更多事后分析(细节补充材料)。1)两个示例孟德尔随机分析基于公开数据应用于调查复制CpG关联的因果关系。2)最近发表的复制中介分析(410]证明吸烟相关论文认定中介吸烟对肺功能的影响是一个发现队列(SAPALDIA)。3)评估结合与吸烟有关的论文认定对肺功能的影响在三个发现军团,我们建立了两个不同DNAme吸烟指数基于论文认定:a)预测吸烟肺功能的影响(4)和b)位于全基因组关联研究(GWAS)思想者肺功能基因(2]。这些吸烟指数与肺功能检测协会covariate-adjusted线性回归分析,由吸烟在所有参与者和子组分层状态。
数据可用性声明
统计代码和全发现/复制ewa效应估计(meta-analysed和cohort-specific)公开可用的公共存储库森林女神(没有结束日期http://datadryad.org/在刚出版的时候)。访问限制适用于个人methylome数据的分析。数据请求的详细联系方式可以找到的贡献补充材料。
结果
不同的人群的年龄结构和吸烟习惯所示表1和2。LBC1936平均年龄最高(69.9年),最小的FTC(30.4年)。自我报告的吸烟现状LBC1936最低(5.8%)和最高的生命线(43.5%的吸烟者由于采样过密DNAme-typed子集)。
在所有发现ewa荟萃分析,我们确定了111年的CpG标记复制(p < 5×10−7:74,FEV116为FEV FVC和471/ FVC) (补充表S1和S2)。我们这里现在FEV的结果1/ FVC (FEV1和FVC,参考补充材料)。
调整横向关联不吸烟
在一些具体和meta-analysed发现ewa,肺的数量关联DNAme增加从第一第二横截面时间点相同的参与者,尽管年龄调整(图2一个和b)。因此,我们meta-analysed横断面和复制的结果发现参与者的年龄老时间点可用。我们观察到29横断面FEV CpG联系”1/ FVC。27他们复制正式(Bonferroni调整,p < 0.0011;FEV 47测试1/ FVC) (表3和补充表S3)。所有复制CpG肺功能关联是专门DNAme先前与吸烟有关2]。成功复制cg05575921观察(AHRR),显示FEV的最强的信号1和FEV1/ FVC (FEV1/ FVC:假定值结合发现和复制组(p结合)= 7.22×10−50肺功能)在所有确认DNAme标记。在这个CpG甲基化,以前是hypomethylated增加吸烟,肺功能显示积极的横断面协会。十大论文认定与FEV有关1/ FVC (表3)是位于六个位点:cg03636183 (F2RL3)、cg21566642 cg01940273和cg03329539(附近ALPPL2),cg05575921和cg21161138 (AHRR),cg23771366和cg11660018 (PRSS23),cg21611682 (LRP5)和cg15342087 (IER3)。相同的论文认定,以及cg19572487 (RARA),也在前11标记与FEV相关的横向比较1。正式的复制FEV的横向联系1观察44论文认定和FVC三论文认定(补充表S4和S5)。也发现类似的结果重复横断面分析(ewa重复)(补充表S6和补充图S3)。
横断面smoking-adjusted协会
的smoking-adjusted ewa (Msmok)导致更少的全基因组重要结果(图2 c和d)。然而,尽管吸烟史、调整自我报告论文认定是已知的与吸烟有关的论文认定的前五位。DNAme cg05575921 (AHRR)保持顶部的横断面协会FEV的信号1/ FVC (p结合= 2.21×10−11)(补充表S7)。
调整预测关联不吸烟
预测ewa结果(表4和图3)透露,DNAme时间点1 (DNAme1)在六个月的九哨兵论文认定(p < 5×10−7FEV)与变化1/ FVC被复制(cg05575921和cg21161138 (AHRR)、cg21566642 cg01940273和cg03329539(附近ALPPL2)和cg03636183 (F2RL3))。这六个复制论文认定与吸烟有关的标记。他们也与横断面FEV有关1/ FVC和四个还预测FEV的变化1(AHRR(cg05575921),ALPPL2(cg05951221和cg01940273)F2RL3(cg03636183)) (补充表S8)。
关联不
不可知论者发现ewa (M基地)不,类似于整个样本,显示更多的显著关联时间点2(老年)。八个与FEV相关论文认定是横向比较1/ FVC不吸烟者(p < 5×10−7),但是没有复制(表5和补充图S5)。中央人民政府cg14366110 (FIBCD1)预测协会DNAme1 FEV的变化1/ FVC (p发现= 4.2×10−9p结合= 3.6×10−9在不吸烟者),但它并没有复制在科拉琴和LBC1936 (p复制= 0.439;复制组肺功能在两个跨度为)。然而,效果的方向是一致的(表6;看到补充表S9横向联系和补充表S10在发现和预测协会)复制军团。
描述的复制论文认定
没有一个not-smoking-related discovery-identified哨兵论文认定(n = 25)经复制。相比之下,78%的哨兵论文认定(n = 86)曾被认定为吸烟有关,其中57(映射到43位点)正式复制所有模型和肺功能结果测试(补充表S11)。他们共同用于功能注释和路径分析(补充表S12-S16)。简而言之,这些57肺关联论文认定为转录因子浓缩,显示等RELA(错误发现调整的假定值(p罗斯福)= 0.002)和EP300(p罗斯福浓缩(p = 0.004),提示罗斯福< 0.1)染色质状态模型的侧面转录起始点的活跃,转录的基因5′和3′,和增强剂。没有明显的路径显示使用创造力通路富集分析数据库或基因本体术语。转录misregulation在癌症,癌症通路和调节肌动蛋白细胞骨架被确定(p罗斯福< 0.05)使用KEGG(京都基因和基因组百科全书)通路富集。
使用加权Kolmogorov-Smirnov测试对整个ewa发现结果,我们指出统计上显著的浓缩与吸烟有关的论文认定中肺关联论文认定。这种浓缩也出现在smoking-adjusted ewa甚至在ewa局限于不吸烟者(补充表肌力)。
成人肺功能CpG标记协会儿童肺功能
使用相同的方案,分析成人复制军团,FEV没有哨兵论文认定上有联系”1、FVC和FEV1童年复制群体/ FVC面向和IOWBC) (S18补充表美国)。最强的协会中观察到儿童(p < 0.01) 5论文认定不知道是与吸烟有关DNAme标记和一个与吸烟有关的CpG (cg00310412 (SEMA7A))。
与DNAme-lung函数协会发表报告
我们不可知的结果与之前报道肺函数专用(4,6,7,12]或慢性阻塞性肺疾病(COPD)特殊技能(13,14DNAme。我们检索论文认定报告与肺功能(n = 376)横断面FEV查找1、FVC和FEV1/ FVC协会在时间点2。只有12 376论文认定显示证据协会(Bonferroni调整为376测试:p < 1.3×10−4)(补充表S19)。值得注意的是,最近报道的CpG标记(4,6),也与吸烟有关,对肺功能显示一致,如。cg05575921和cg21161138 (AHRR),cg05951221(近了ALPPL2)和cg06126421 (IER3)。他们是我们复制肺功能关联的信号。
两个示例孟德尔随机调查
复制DNAme-lung函数的因果关系评估协会,我们进行了一次事后孟德尔随机查找使用公开可用的数据库(15,16]。遗传工具被确定为12复制论文认定。上的两个示例孟德尔随机截肺功能就可以完成七论文认定(补充表S20)。结果支持cg23771366因果效应和cg11660018 (PRSS23),cg21990700 (C1RL)和cg00073460 (ZC3H12D)FEV1cg00073460, (ZC3H12D)和cg24086068 (SHROOM3FVC)。
DNAme融入吸烟指数
近期吸烟ewa征的中介分析发现了10个论文认定吸烟能导致功能的介质协会(4]。8这些中介论文认定是我们的肺关联复制论文认定(补充表S21)。在一个事后SAPALDIA中介分析中,我们显示肺功能显著平均因果中介这些中介论文认定(FEV的91/ FVC:表7;FEV1和FVC:补充表S22)。
评估这些exposure-mediating论文认定吸烟对肺功能的影响相结合,我们构建了一个中介吸烟指数(Mediation-SI)。吸烟与肺功能的地位在covariate-adjusted回归模型进行了测试后发现军团和ewa模型(SAPALDIA, ECRHS和NFBC1966)。Meta-analysed Mediation-SI显示强大的协会与横断面FEV的结果1/ FVC在所有参与者和ever-smokers (表8和图4;FEV1和FVC:补充表S23)。Mediation-SI协会所有参与者更加明显的横断面(β±se−1.2±0.13;p = 2.65×10−20比预测协会(β)±se−0.03±0.01;p = 0.0072)。我们注意到类似的协会Mediation-SI和久的肺功能(图5)。两人都与FEV水平成负相关1/ FVC。添加Mediation-SI或自我报告的吸烟史(吸烟状态和久)的不同基地调整统计模型总共会增加可比性调整R2。最高的总调整R2获得了包括DNAme分数和自我报告的吸烟史。Covariate-adjusted意味着Mediation-SI值从从未减少——从更遥远的前吸烟者和最近吸烟暴露,久增加吸烟者和戒烟烟(用更少的年图6)。
第二个DNAme吸烟的评估分数(Lung-Function-Genes-SI),基于与吸烟有关的论文认定位于18 GWAS-identified肺功能候选基因(补充表S24),与肺功能显示不太突出协会(最强协会FEV ever-smokers中观察到1:β±se−0.196±0.053;p = 0.0002) (补充表S25)。
讨论
理解环境暴露与疾病相关的特定站点DNAme状态增长(18,19]。我们的不可知论者ewa肺功能有助于这方面的证据。肺关联DNAme smoking-associated位点标记强烈丰富。超过50个已知吸烟论文认定是一致,在一些情况下有原因地,与成人肺功能及其变化有关。当前不可知论者方法收敛与最近DNAme-lung函数研究的结果(4,6,7),先天的专注于与吸烟有关的基因座,包括焦磷酸测序在血液7和肺组织4的我们的一些最有关联的信号,包括AHRRhypomethylation cg05575921和cg21161138 cg05951221和cg21566642 (ALPPL2)和cg06126421 (IER3)。据报道甲基化指数积分10 DNAme调解吸烟对肺功能的影响(4)是与成人肺功能水平及其变化。
吸烟对肺功能不佳是一个重要的风险因素和加速下降。几个EWASs发现有大量不同的甲基化CpG标记与吸烟有关(2- - - - - -4]。特别是hypomethylation cg05575921, CpG位于第三个芳基碳氢化合物的基因内区受体抑制因子(AHRR)基因,追究肺功能和呼吸系统症状4),是一个健壮的指标的吸烟情况和吸烟史20.]。鉴于协会观察cg05575921的一致性和包含它的吸烟指数在这项研究中,后者可能有潜在生物标志物的临床效用预测与吸烟有关的发病率和死亡率(20.,21]。效果观察确定DNAme-lung函数的正方向协会按照报告的与吸烟有关的DNAme hypomethylation网站。确定肺关联论文认定在这项研究之前报道的与吸烟有关的分子表型(22),与非传染性疾病的风险增加,包括癌症20.,23,定义了epigenetically加速老化(24]。
大多数吸烟相关DNAme标记是否只有标记的接触或间接与肺功能(7疾病)或者一些通知因果通路由目前的研究不能确切回答。首先,DNAme可能只是一个更精确的衡量吸烟暴露比自我报告AHRRDNAme以前被证明与遗传有关吸烟依赖(20.]。第二,DNAme被以前吸烟EWASs [2,4]不仅仅可以捡起甲基化的影响,吸烟,但甲基化相关的表型也受吸烟的影响。在这种情况下,观察到DNAme-lung函数关联可能导致肺功能之间的疾病和其他与吸烟有关的表型。然而,一些因果疾病途径的结果是一致的。首先,孟德尔随机结果支持从一些DNAme因果效应。不幸的是,没有遗传工具可用的最高排名AHRR信号。第二,我们的报告证实了九个论文认定,包括cg05575921 (AHRR),为了调解吸烟的肺功能的影响4]。观察,许多吸烟DNAme-lung函数关联了吸烟调整符合DNAme吸烟行为之间的中介作用(更遥远的预测)和肺功能。第三,吸烟也观察到影响甲基化在肺组织肺功能论文认定,包括在cg05575921AHRR,这些与甲基化水平AHRR基因表达(25和其他基因的表达4]。假设的调解和因果作用与吸烟有关DNAme包括改变AHRRDNAme诱导改变阶段2和毒物代谢酶活动,和改变肺部炎症通路7]。其他吸入剂影响相同的路径在一定程度上可以解释观察到的浓缩不吸烟者对吸烟DNAme。甲基化的AHRRcg05575921以前与不吸烟者的肺功能和慢性支气管炎相关(7]。母亲吸烟、被动吸烟比吸烟和其他环境因素(如。空气污染)已知修改DNAme模式在整个基因组(26- - - - - -32]。母亲在怀孕期间吸烟已被证明改变后代的DNA标记的已知基因包含与吸烟有关的论文认定(27,28),这些表观遗传模式,包括AHRR,持续到成年29日]。
从我们发现出生的两个特征明显的童年队列中,没有证据表明共享共同的表观遗传机制在成人和儿童肺功能。比较是由肺功能结果ewa在成人中,给定的样本容量限制出生的可用的队列中。肺功能在童年与成年期预计将由不同的生物过程在一定程度上的影响。主要是与吸烟有关的肺功能的nonreplication DNAme信号可能反映了儿童和青少年的不吸烟的状态。我们的发现在SAPALDIA指向一个剂量反应吸烟史和强度对吸烟指数的影响。孕产妇暴露的影响在子宫内在吸烟、被动吸烟或其他吸入剂DNAme可能比主动吸烟的影响(30.]。我们ewa发现通常表现出与年龄相关的数量和强度的增加DNAme-lung函数关联在成人中,尽管协变量调整年龄,也观察到其他人(6]。这个结果与观察到的剂量反应一致DNAme吸烟和其他可能吸入剂的效果。然而,肺功能下降的内在相关性,累积与老化禁止吸烟暴露和DNAme协会归因于单一因素。
系统回顾与肺功能相关的外围DNAme以人群为基础的队列中指出,缺乏一致的证据(5]。Epigenome-wide DNAme分析研究肺组织建议DNAme基因等NOS1AP,TNFAIP2和CHRM1与慢性阻塞性肺病(有关13,14]。ewa荟萃分析,调整吸烟状态和久,确定微分DNAme在韩国与慢性阻塞性肺病和肺功能有关。5个位点(CTU2,USP36,ZNF516,KLK10和CPT1B)与至少两个呼吸特征有关12]。联系的证据在当前ewa只是观察了12 376论文认定与肺功能表型在这些先前的研究。这种不一致可能是由于不同的人口祖先,疾病状态、接触状态,组织甲基化或协变量调整。此外,样本容量有限,错误发现发现可能有助于nonreplication,可能缺乏post-bronchodilation肺功能在当前ewa。然而,我们的研究结果证实了关联两个最近出版的以人群为基础的报告(4,6]调查吸烟,DNAme和肺功能。报告和我们的研究结果揭示了论文认定吸烟一样著名的信号。
ewa的强度是健壮的和广泛的调查研究设计与可用性重复DNAme和肺功能指标的数据在同一组参与者,以及以人群为基础的设计。利用多层次分析方案,包括横向和纵向ewa分析两个跨度为相同的参与者,与ewa和不吸烟调整在所有参与者和不吸烟者,允许更好的理解肺功能DNAme受到老龄化的影响和吸烟。肺关联吸烟指数衍生是建立在坚实的证据,证明DNAme血与DNAme和肺组织中基因表达4,23,33),它是一个有效的生物标志物用于捕获的影响吸烟对肺部DNAme [7,20.]。
这项研究有一些局限性。限制在样本大小可以解释无法找到协会信号不因此信号共同在童年和成年期肺功能。肺功能下降的估计只有两个肺量测定法跨度为分类下降。此外,并不是所有的复制组数据用于多个时间点。Pre-bronchodilation肺功能不如post-bronchodilator健壮的价值和可能增加变化的结果。的meta-analysed ewa横断面分析结果显示通胀(通胀系数λ> 1.1)的证据表明基因控制不足;然而,基因组通货膨胀调整并没有改变我们的主要结果。吸烟指数的相关性来源于论文认定在或接近肺功能GWAS基因可以质疑证据复杂反式调节基因的表达(34]。
总之,我们在论文认定相关的不可知论者调查显示DNAme吸烟行为是主要的信号与成人肺功能相关的横向比较和前瞻性。结果刺激进一步的参与与吸烟有关的研究论文认定肺function-relevant机制和潜在的角色曝光标记超出主动吸烟。从我们ewa结果变得清晰,大样本必须自信地识别论文认定参与肺功能及其与年龄相关的下降从未吸过烟的人。
补充材料
补充材料
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确认
确认为每个队列的完整列表,请参阅补充材料。我们感激地承认的贡献作者约翰•m•斯塔尔,去世前出版的手稿。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
数据可以从森林女神数字存储库:https://doi.org/10.5061/dryad.pr10c20
利益冲突:m . Imboden没有披露。
利益冲突:m . Wielscher没有披露。
利益冲突:F.I. Rezwan没有披露。
利益冲突:A.F.S. Amaral没有披露。
利益冲突:大肠病菌没有披露。
利益冲突:宋没有披露。
利益冲突:a . Beckmeyer-Borowko没有披露。
利益冲突:S.E.哈里斯报告从医学研究委员会资助,生物技术和生物科学研究理事会时代英国和威康信托基金会,在进行这项研究的。
利益冲突:J.M.斯塔尔没有披露。
利益冲突:I.J.宝贝儿报告从年龄和英国医学研究理事会资助,在进行这项研究的。
利益冲突:c弯曲没有披露。
利益冲突:m . Waldenberger没有披露。
利益冲突:a .彼得斯没有披露。
利益冲突:h·舒尔茨报告赠款从德国联邦教育和研究(BMBF),在进行这项研究的。
利益冲突:美国陈没有披露。
利益冲突:”栏目阳光没有披露。
利益冲突:W.J.J. Karmaus没有披露。
利益冲突:y江泽民没有披露。
利益冲突:g . Erhart没有披露。
利益冲突:f . Kronenberg没有披露。
利益冲突:r . Arathimos没有披露。
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利益冲突:A.J.亨德森报告赠款从医学研究理事会和Wellcome Trust,在进行这项研究的。
利益冲突:y傅没有披露。
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利益冲突:m . Ollikainen没有披露。
利益冲突:a .约翰逊没有披露。
利益冲突:美国Gyllensten没有披露。
利益冲突:米德弗里斯没有披露。
利益冲突:D.A. van der Plaat没有披露。
利益冲突:k·德容没有披露。
利益冲突:莫莱森Boezen没有披露。
利益冲突:ip大厅报道赠款从葛兰素史克和勃林格殷格翰的发言,在提交工作。
利益冲突:医学博士托宾报告赠款从辉瑞、葛兰素史克在提交工作。
利益冲突:先生。Jarvelin没有披露。
利益冲突:J.W. Holloway报告从欧盟和美国国立卫生研究院的资助,在进行这项研究的。
利益冲突:d·贾维斯报告赠款从欧盟、英国医学研究理事会和哮喘,在进行这项研究的。
利益冲突:新墨西哥州Probst-Hensch没有披露。
支持声明:这项工作进行了老化的肺内欧洲军团(亚历克)项目,资助欧盟地平线2020研究和创新项目赠款协议633212。资助机构没有参与设计、数据收集和分析的数据。Cohort-specific融资细节提供的补充材料。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年9月24日。
- 接受2019年3月27日。
- 版权©2019人队
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