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基本原理和目标自我报告低估了吸烟的疾病风险。吸烟影响DNA甲基化,尤其是cg05575921网站的芳基碳氢化合物受体抑制因子(AHRR)基因。我们测试的假设AHRRcg05575921 hypomethylation与吸烟有关的发病率和死亡率的风险。
方法代表丹麦的哥本哈根城市心脏研究一般人群中,我们研究了9234个人。用亚硫酸氢盐治疗白细胞DNA,AHRR(cg05575921)甲基化测量。Rs1051730 (CHRN3A)基因型是用来评估吸烟沉重。受试者随访到慢性阻塞性肺病加重的22年,事件的肺癌和全因死亡率。六年肺癌风险计算根据前列腺癌,肺癌、直肠癌和卵巢癌筛查试验全方位M2012)。
测量及主要结果AHRR(cg05575921) hypomethylation与前任和现任吸烟状态、高每日吸烟和累积,短时间内戒烟以来(所有p值< 7×10-31年),和吸烟有关CHRN3A每T-allele基因型(−0.48%,p = 0.002)。多因子的调整小时最低和最高的甲基化昆泰分别为4.58 (95% CI 2.83 - 7.42)对慢性阻塞性肺病急性加重,肺癌为4.87(2.31 - 10.3)和1.67(1.48 - 1.88)的全因死亡率。最后,2576名高危吸烟者的肺癌CT检查,观察6年后累积肺癌的发生率为个人的最低和最高甲基化昆泰分别为3.7%和0.0% (p = 2×107),而预测全方位M20126风险相似(4.3%和4.4%,p = 0.77)。
结论AHRR(cg05575921) hypomethylation吸烟行为的一个标志,提供了潜在的临床相关的预测未来的与吸烟有关的发病率和死亡率。
- 烟草和肺
- 肺癌
- 慢性阻塞性肺病流行病学
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关键信息
关键问题是什么?
的程度上AHRRcg05575921 hypomethylation白细胞DNA与吸烟有关的发病率和死亡率的风险?如果是这样,这样hypomethylation提供信息之外的自述(主观)吸烟信息?
底线是什么?
使用DNA血液样本在1991 - 1994年来自个人在哥本哈根城市心脏研究,代表丹麦一般人群中,我们跟着9234人对于慢性阻塞性肺病急性加重,肺癌和全因死亡率,并发现AHRR cg05575921 hypomethylation强烈预测风险,也为自我调整后吸烟行为在抽血的时候。
为什么要读吗?
因为吸烟是可预防的发病率和死亡率的一个重要原因,但是自我低估了吸烟行为疾病风险,这部小说的客观标志长期吸烟行为可能的临床价值如果包含在风险计算算法识别高风险吸烟者筛查或其他干预措施。
介绍
吸烟会导致发病率导致残疾和生活质量下降,并导致全球总死亡人数的12%。1自我报告吸烟信息回忆偏倚和轻描淡写的病人。2,3此外,它不捕捉微妙的,但重要的吸烟行为的变化由于每个香烟的病人数量的变化,深度吸入呼吸道保留二手烟和沉重的第一手吸烟。4,5因此,自我报告的横断面吸烟信息产生低估了风险估计,在基因研究建议使用与吸烟有关的基因型的烟碱乙酰胆碱受体(CHRNA3)作为一生接触烟草烟雾的代理6;然而,在这个研究中,基因型与香烟消费协会是基于目前的吸烟状况,而不是终身暴露和不影响尼古丁代谢调整的因素。
吸烟行为的客观措施主要由测量可替宁的体液7或呼出CO浓度。8与生物半衰期在24小时内,这些测量,然而,并不是适合估计长期吸烟行为。
CpG网站整个基因组甲基化程度与吸烟有关。9其中,一个位于内含子3的芳基碳氢化合物受体抑制因子(AHRR)基因5号染色体上(带注释的Illumina公司HumanMethylation450 BeadChip数组作为探针cg05575921),显示最大的证据不同的甲基化反应接触吸烟,被别人发现,10 - 15在最近的一项荟萃分析。16AHRR(cg05575921)甲基化程度也与血清可替宁负相关,11戒烟后呼出CO浓度和恢复。17
Smoking-responsive DNA甲基化变化在其他位点与肺癌风险和死亡率有关18,19;然而,尚不清楚是否变化AHRR(cg05575921)甲基化程度与未来与吸烟有关的发病率和死亡率的风险一般人群的个体,以及有用的这种关联可能是吸烟者(pre -)临床管理。筛选与低剂量CT扫描可以降低肺癌死亡率高的个体先天的风险,但只有轻微风险最低。20.因此,一些算法,包括自我报告的最近发展预测吸烟者的吸烟患肺癌的风险。21,22测量AHRR因此,甲基化程度可能提供有价值的信息,现有的风险预测模型识别个人资格肺癌CT扫描检查,例如6全方位风险预测算法M2012)前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌筛查试验。22
我们旨在测试的假设AHRR(cg05575921) hypomethylation与吸烟有关的发病率和死亡率的风险。使用发布的肺癌风险预测模型,226年肺癌风险计算:然后我们探索AHRR(cg05575921)甲基化程度提高预测在高危吸烟者得肺癌的风险,从而有助于决定谁应该提供肺CT扫描。
材料和方法
研究人群
我们研究了9234从1991年到1994年连续患者可用的DNA检查哥本哈根城市心脏研究,普通人群的前瞻性研究以同样强调肺和心脏疾病(在网上看到流程图supplementay图1)23,24;98%是丹麦血统的白人。哥本哈根的居民被邀请来完成一份调查问卷并接受体检。所有参与者给书面知情同意,和丹麦的道德委员会批准了研究(KF100.2039/91)。参与者报告吸烟行为、饮酒、职业接触灰尘和/或焊接烟雾,被动吸烟,教育和家族的肺癌病例。综述了答案一起出席一个考官的一天。测量身高和体重,计算体重指数和血样DNA。
supplementay附录
吸烟的行为
在1991 - 1994天的出勤率DNA采样时,参与者被问及他们是现任或前任吸烟者。如果他们肯定的回答这些问题,他们被问及现任和前任吸烟行为,包括开始吸烟的年龄,年龄戒烟和数字的日常消费香烟,方头雪茄,雪茄和烟斗每周克。基于这些答案,参与者被归类为永远,前任和现任吸烟者;后者两组被定义为吸烟者。同时,久对应每天食用20支香烟或同等为吸烟者1年计算。因此,从不,前任和现任吸烟,吸烟定量信息和吸烟史都记录只有一次,在1991年至1994年的考试。
CHRNA3基因型
烟碱乙酰胆碱受体基因附近的rs1051730基因型(CHRNA3)决心Taqman试验如前所述。24
甲基化程度
的AHRRcg05575921甲基化程度是衡量从外周血DNA复制的亚硫酸氢盐处理过的样品画在1991年- 1994年考试(见在线补充附件)。测量调整为13批次,个人的顺序检查,抽样和测量是根据月生日的日子(即1日31日)的个体,因此可能随机和non-differentialAHRRcg05575921甲基化程度,或其他测量或不可测量的变量。通过焦磷酸测序获得的测量验证,概述了在网上补充附件。
发病率和死亡率
我们选择COPD急性加重,肺癌和全因死亡率先验因为我们预期这些展示最严重的一个潜在的与吸烟有关的变量。慢性阻塞性肺病急性加重(ICD8代码490 - 2,直到1993年,ICD10 J40-4从1994年起),医院诊断日期与恶化国家丹麦病人注册中心,从1977年到2013年4月,是之前完成的。25肺癌(ICD7代码1624年或4624年,直到1977年,ICD10代码C34从1978年起),日期从国家从1943年到2012年12月,丹麦癌症登记处是之前完成的。24死亡或移民(n = 110),从丹麦国家民事登记系统信息从考试日期到2013年4月。
肺癌风险预测模型
由于肺癌筛查使用CT扫描可以减少肺癌的死亡率,20.风险预测模型来识别个人最有可能受益于肺癌筛查已经开发:前列腺、肺、结直肠和卵巢癌筛查试验22全方位风险预测模型M2012在网上列出)计算补充附件。
统计分析
我们使用占据V.13.1。所有9234人分为排名昆泰的DNAAHRR(cg05575921)甲基化程度最高的五分位数甲基化,大概至少暴露于吸烟,作为参照组。我们显示数据在昆泰简单直观表示的结果;然而,分析连续范围内的甲基化程度也显示。我们使用线性回归,Cuzick的扩展Wilcoxon rank-sum测试和皮尔森的χ2测试。
在基线随访时间为每个单独的开始,这被定义为1991 - 94考试日期与DNA采样,最后在死亡日期,事件,移民,2013年4月、2012年12月(肺癌)或(死亡率),哪个是第一位的。慢性阻塞性肺病急性加重的模型允许对多个事件相同的个体,同时考虑到failure-times在每个可能是相关的。肺癌患者考试日期前被排除在分析肺癌。最小值,中位数和最长随访时间是4天,19年和22年COPD恶化,4天,19年,21年肺癌和4天,19年,22年的全因死亡率。
我们绘制累计发生率,占死亡和移民的竞争风险,同样,26和测试之间的差异昆泰使用Fine-Gray回归或log-rank趋势测试。小时发病率或死亡率95%独联体使用Cox比例风险回归计算。时间尺度是实足年龄考虑这种风险时间开始日期与DNA采样1991 - 1994考试。这意味着年龄是自动调整的,被称为“年龄调整”进一步描述在网络补充附件。对应分析使用Fine-Gray回归与死亡和移民作为平等竞争事件也进行了敏感性分析。我们应用两种模型调整的性别与年龄,和多因子的使用酒精(连续)此外,身体质量指数(连续),暴露在灰尘(没有/是的),被动吸烟暴露(没有/是的),历史的癌症之前考勤(没有/是的),慢性阻塞性肺病急性加重的历史之前考勤(没有/是的;肺癌和全因死亡率),家族历史的肺癌(没有/是的),教育水平(分类)、吸烟状态(没有,前电流),当前和累积消费的烟草。协变量的多因子的调整模型包括因为它们用于全方位M2012预测模型。22为简单起见,我们使用相同的模型,所有三个端点。所有记录一次,反是1991 - 94考试。我们测试了比例风险假设使用Schoenfeld残差,没有重大违法违纪行为观察。有关统计模型的进一步信息,请参阅在线补充附件。
我们没有选择调整为多个比较p值。如果我们考虑两个发病率端点关联分析,和一个死亡率端点,Bonferroni调整需要为多个比较p值< 0.017 (0.05 / 3 = 0.017)。然而,由于大部分的p值远低于报道,调整为多个比较不会影响本文的主要结论。
结果
中值的AHRR9234人(cg05575921)甲基化程度为56% (IQR, 50 - 63%)。排名的昆泰AHRR(cg05575921)甲基化程度与所有相关的基线特征在采血进行DNA提取的时候,除了个人历史的癌症(表1)。Taqman试验来验证,我们还测量了170个人使用焦磷酸测序的甲基化程度AHRR(cg05575921)网站,和两个化验的结果密切相关(R2= 0.70,F = 381, p < 0.0001),与其他两个甲基化测量技术的研究。27重叠的发病率和死亡率,在所有,由吸烟分层状态给出了在线补充图2。
吸烟的行为
男性吸烟者的比例高于女性(p = 3×10−39,看到在线补充表S1),如预期。对前任和现任吸烟者,排名较低的昆泰cg05575921甲基化程度较高的相关日常烟草消费(p = 1×10−41和2×10−63),累积烟草消费更高(p = 3×10−63和2×10−35),不再吸烟持续时间(p = 8×10−71和p = 4×10−7),较短时间停止(前吸烟者只有:p = 1×10−43);相应的结果持续规模的甲基化程度是相似的(图1)。累计烟草消费前吸烟者男性比女性更急剧上升,排名较低的昆泰AHRR(cg05575921)甲基化程度(p = 0.002,交互测试)。中位数AHRR(cg05575921)甲基化程度是64%从不吸烟者,60%吸烟者和50%的吸烟者(p < 1×10−300,看到在线补充表S1)。从未吸烟者中,AHRR(cg05575921)甲基化程度是相似的(n = 512),而非被动吸烟暴露(n = 1575)(65%和64%,p = 0.95)。
吸烟行为的函数AHRR (cg05575921)甲基化程度,在前任和现任吸烟者。较低的个体,吸烟史与烟草消费相比,吸烟史解释缺失信息。手段和SEs酒吧值。估计(95%置信区间)和p值每五分位数和低10%甲基化程度与未经调整的线性回归计算。p值性互动的似然比检验的主要影响线性回归模型相比,模型还包括双因素(性甲基化程度的五分位数)交互项。AHRR,芳基碳氢化合物受体抑制因子。
烟碱乙酰胆碱受体基因附近的rs1051730基因型(CHRNA3)是一个沉重的可能因果遗传标记吸烟,与T等位基因与增加烟草的消费。24因此,我们测试了这种基因型是否也与客观测量AHRR(cg05575921)甲基化程度:甲基化程度下降了0.67%(95%可信区间为0.39%至0.97%)/ T等位基因(p = 5×10−6)在当前吸烟者和0.48% (0.18%,0.78%,p = 0.002)在所有吸烟者(见在线补充图3)。这些协会保持自我调整后吸烟,但没有在从未吸烟者(p = 0.96,不显示)。
发病率
慢性阻塞性肺病恶化,我们跟着所有个人考试时间,在143年000人每年我们发现5261事件中慢性阻塞性肺病急性加重1309人。在前任和现任吸烟者,有一个排名较低的昆泰之间的联系AHRR(cg05575921)甲基化程度较高的慢性阻塞性肺病恶化发生率(p = 7×10−7和p = 1×10−4、精细和灰色趋势检验)(图2上面板)。COPD恶化为个人的小时5和1日五分位数之间的甲基化程度,前任和现任吸烟者组合分别为13.2 (95% CI 8.79 - 19.7)的年龄和性别调整模型,和4.58(2.83 - 7.42)多因子的调整模型(图3)。
慢性阻塞性肺病急性加重,肺癌的累积发生率和全因死亡率排名的函数AHRR昆泰(cg05575921)甲基化程度,在永远,前任和现任吸烟者。累积发生率被罚款和灰色计算方法,考虑到死亡和移民竞争活动,除了全因死亡率只有移民是一个竞争的事件。慢性阻塞性肺病急性加重的趋势检验是好的和灰色回归,而不是log-rank趋势测试,因为模型允许多个事件为同一个人。从未吸烟者排位第五由于非常低的数字被排除在外。AHRR,芳基碳氢化合物受体抑制因子。
小时的COPD恶化,肺癌和全因死亡率AHRR昆泰,每10% (cg05575921)甲基化程度较低的程度上,从来没有,前任和现任吸烟者使用Cox回归模型。多因子的调整了年龄、性别、使用酒精(连续),身体质量指数(连续),暴露在灰尘(没有/是的),被动吸烟暴露(没有/是的),历史的癌症之前考勤(没有/是的),慢性阻塞性肺病的历史之前出席(没有/是的;肺癌和全因死亡率),家族历史的肺癌(没有/是的),教育水平(分类)、吸烟状态(没有,前电流),当前和累积消费的烟草。p值趋势来自Cox回归模型,在昆泰插入作为连续变量。p值(连续)人力资源每减少10%的甲基化程度也显示。AHRR,芳基碳氢化合物受体抑制因子。
对于肺癌,我们跟着9211人没有肺癌考试的时候,在141年和000人每年我们发现352患有肺癌。在前任和现任吸烟者,有一个协会在排名较低的昆泰AHRR(cg05575921)甲基化程度较高的肺癌发生率(p = 3×10−11和p = 1×10−7log-rank趋势测试),而这并不是出现在不吸烟者(图2中间板)。肺癌的小时5与1日的五个人之间的甲基化程度,前任和现任吸烟者组合分别为18.2 (95% CI 9.25 - 35.6)的年龄和性别调整模型,和4.87(2.31 - 10.3)多因子的调整模型(图3)。风险估计略减,当考虑到竞争的死亡风险和移民(比较图3与在线补充图4)。
死亡率
全因死亡率,4396人死于143 000人每年。在前任和现任吸烟者,有一个协会在排名较低的昆泰AHRR(cg05575921)甲基化程度较高的全因死亡率(p = 4×10−17和p = 9×10−22,log-rank趋势测试)。在吸烟者中,不同个体之间的平均死亡年龄排位第一和第五甲基化程度为8.5岁(未显示)(图2较低的面板)。的全因死亡率为个人小时5和1日五分位数之间的甲基化程度,前任和现任吸烟者组合分别为2.42 (95% CI 2.19 - 2.66)的年龄和性别调整模型,和1.67(1.48 - 1.88)多因子的调整模型(图3)。
预测肺癌的风险
在高危吸烟者(n = 2576)资格肺癌CT扫描检查,因为全方位M201222肺癌风险6 1.3455%以上(见在线补充图5),观察肺癌后6年的累积发病率为个人在5日和1日五分位数的甲基化程度分别为3.7%和0.0% (p = 2×10−7,log-rank趋势测试所有昆泰,图4),而预测全方位M2012肺癌六年风险相似(4.3%和4.4%,p = 0.77趋势测试)。6年随访中被选中,因为它被用于出版的预测模型。22超过20年的随访后,不吸烟者的排位最高的AHRR(cg05575921)甲基化程度发达肺癌(见在线补充图6);然而,这组数量相对较低的个体。接受者操作特征预测肺癌的风险(ROC)统计数据AHRR(cg05575921)甲基化程度和全方位M2012风险估计产生类似的曲线下面积(AUC)估计,在所有7120名吸烟者差异(p = 0.11),而是一个AUC为61%AHRR(cg05575921)全方位的甲基化程度和51%M2012风险估计2576年高风险吸烟者差异(p = 0.0001)(见在线补充图7)。
累积2576高危吸烟者的肺癌发生率,并观察和预测6年的风险AHRR昆泰(cg05575921)甲基化程度。被定义为预测全方位风险很高M20126 > 1.3455%的风险。22AHRR,芳基碳氢化合物受体抑制因子;全方位M2012、前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌筛查试验。
讨论
在从总人口9234人,AHRR(cg05575921)吸烟者比不吸烟者之间的甲基化程度较低,与吸烟和反向关联强度,按照先前的结果。9日至15日,28AHRR(cg05575921) hypomethylation预测COPD恶化的风险很高,肺癌和全因死亡率,也调整了过去和目前的吸烟行为。在一大群烟民先天六年肺癌的风险高于当前的肺部CT扫描,截止AHRRcg05575921甲基化程度分离个体非常低,一个中间和高危人群。这是一个新奇的发现。
AHRR(cg05575921)甲基化程度的准确标记吸烟史的几个组件。AHRR表达式是由多环芳烃29日和cg05575921甲基化标记upregulation的表达AHRR在血细胞30.和肺组织。12是否cg05575921 hypomethylation白细胞DNA本身有直接的因果作用的发展与吸烟有关的疾病是未知的。观察性研究,如我们不能澄清这一点,但AHRR蛋白位于细胞核,29日和沉默AHRR增强肿瘤生长pleiotropically通过增加芳基碳氢化合物受体的活动。31日
Cg05575921甲基化程度随吸烟行为,甚至在前吸烟者,多年前曾离开血液采样,从而导致不同的吸烟暴露于毒性作用。这表明,AHRRcg05575921甲基化程度不如在新生中,动态的成年人更迅速衰减的hypomethylation看到产前暴露后删除。32少量的从不吸烟者较低AHRR(cg05575921)甲基化程度,可能是由于环境因素和可能增加肺癌的风险。
三个观察支持测量的概念AHRR(cg05575921)甲基化程度优于自我报告的吸烟行为在评估个人的与吸烟有关的发病率和死亡率的风险。首先,AHRR(cg05575921)甲基化程度与rs1051730烟碱乙酰胆碱受体基因的基因型(CHRNA3),一个变种与吸烟行为,增加有关6还在调整自我报告吸烟。这表明,AHRR(cg05575921)甲基化程度比捕捉个人“真正的吸烟行为。第二,风险估计未来的与吸烟有关的发病率的甲基化程度仍然很高,即使调整自我报告吸烟。第三,约70%的肺癌是由于吸烟负担1在中华民国统计事件在所有吸烟者肺癌,AHRR(cg05575921)甲基化程度类似于全方位执行的M2012预测模型,包括现在和前吸烟行为的信息。在高危吸烟者,全方位的相对糟糕的性能M2012预测模型可能是由于这样的事实,它是产生一个二进制截止吸烟者肺部CT扫描的风险,而不是作为一个持续的风险变量。
如果AHRR(cg05575921)甲基化程度上的确是一个吸烟的有害影响的指标比自我报告的吸烟行为,指向的潜在临床应用AHRR(cg05575921)甲基化程度分层前吸烟者分成不同的风险组肺CT扫描。为此,相对稳定AHRR(cg05575921)甲基化程度在未来可以补充与短期目标表观遗传标记的吸烟行为。它可能似乎风险基础决定肺CT扫描在一个血液测试取样年前,和与吸烟有关抽样时,预测个人的肺癌风险。全方位的类似的论点也有效M2012选择预测模型用于肺部CT扫描。而AHRR(cg05575921)甲基化程度和全方位M2012预测模型仅为一般人预测会发生什么,预测自然不准确的为一个特定的个体。
本研究的优势包括大量的普通人群个人追踪随访20多年没有损失。丹麦卫生注册允许我们检查协会有三个端点结合高频和沉重的吸烟在丹麦在1990年代给了我们足够的权力来测试假设。
然而,一些限制必须被承认。这是第一个大规模应用的一个简单的分析量化DNA甲基化;然而,两个参数支持捕获的概念,分析相关的信息。首先,测量结果与焦磷酸测序。第二,我们可以预期的繁殖与吸烟有关CHRN3A基因型。
同时,COPD恶化在随访中只定义为入院诊断代码,而不是另外glucocorticosteroide和/或抗生素治疗。我们还缺少其他变量的信息,这可能会影响甲基化,例如接触苯、铅和砷。33无效,non-differential测量技术只会倾向于把对表型,发病率和死亡率接近零假设,因此不能解释我们的积极的结果。
误分类诊断的丹麦注册表是一个潜在的限制,但可能non-differential通过甲基化程度,因此不能解释我们的结果在慢性阻塞性肺病。重要的是,对肺癌的诊断是基于组织学确认由训练有素病理学家和登记由法律义务。全因死亡率,在丹麦没有误分类。
9234人检查只代表邀请人口的56%。因此,与吸烟有关的死亡或严重的疾病可能会阻止一些检查。然而,这种潜在的健康个体无法解释自己挑选我们联想的积极的发现与自我报告的吸烟,发病率和死亡率。重要的是,我们发现了公正与吸烟有关的基因型CHRN3A基因型,例如基因型分布在曾经,从不吸烟者相似(p = 0.24,χ2测试;数据未显示),这表明如果存在,选择可能是次要的。此外,我们只测量AHRR(cg05575921)甲基化程度,从而排除调整within-person变异,回归稀释偏见和决心戒烟后的自然的甲基化模式。然而,我们的确发现了协会的排名AHRR(cg05575921)甲基化与戒烟以来昆泰。
可以这样说,独立验证我们的发现将是可取的;然而,协会的优势和大小,和生物合理性包括众所周知的疾病导致的生活方式,反对的可能性结果是由于单独的机会。
总之,我们发现AHRR(cg05575921) hypomethylation与吸烟有关,吸烟相关的发病率和死亡率高。吸烟者肺癌高危和资格与CT扫描检查,AHRR(cg05575921)甲基化程度可以帮助识别潜在的子群最受益于肺部CT扫描。增加的成本效益分析AHRR(cg05575921)甲基化程度选择肺CT扫描在未来的研究应该探索。
确认
我们承认参与者和团队的哥本哈根城市心脏研究。实验室技术人员Dorthe Uldall安徒生,安妮银行,和劳拉·贝文承认他们专用的努力。斯蒂格·e·Bojesen有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。
引用
脚注
贡献者概念和设计:SEB, NT、铬、GDS、BGN。行政支持:SEB, BGN。提供研究材料或参与者:SEB, BGN。收集和汇编的数据:SEB。数据基本汇编和控制:SEB。数据分析和解释:SEB, NT, BGN。初稿的写作:SEB。手稿写:SEB, NT、铬、GDS、BGN。最终批准的手稿:SEB, NT、CR、GDS、BGN。
资金丹麦的首都地区、部门的临床生物化学、Herlev和根措夫特医院,哥本哈根大学医院。GDS和CLR支持的部分ESRC (res - 060 - 23 - 0011)“生物社会的档案:改变lifecourse社会研究通过表观遗传的整合措施”。GDS, CLR和NJT支持由英国医学研究理事会综合流行病学单位和布里斯托尔大学的(MC_UU_12013_1 MC_UU_12013_2和MC_UU_12013_3)和英国癌症研究综合癌症流行病学项目(C18281 / A19169)。资助机构的作用:资金组织没有参与研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿和决策提交出版的手稿。
相互竞争的利益没有宣布。
病人的同意获得的。
伦理批准丹麦的伦理委员会。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
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