文摘gydF4y2Ba
介绍gydF4y2Ba痰中性粒细胞弹性蛋白酶活动可以识别高危患者呼吸道感染和支气管扩张急性加重。这种生物标志物在临床实践中的应用是有限的,因为没有即时测试是可用的。我们测试是否一个新颖的半定量侧流设备(中性粒细胞弹性蛋白酶气道测试棒- NEATstik®)可以根据严重程度,分层支气管扩张患者呼吸道感染和恶化的风险。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba痰液样本124名稳定的支气管扩张患者参加英国和西班牙进行了测试使用NEATstik®,分数从0中性粒细胞弹性蛋白酶浓度(< 8µg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba弹性蛋白酶活动)到10(最大可检测中性粒细胞弹性蛋白酶活动)。高嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活动被视为NEATstik®> 6年级。严重疾病,呼吸道感染痰培养和在过去12个月内发作,被记录了下来。一个独立的验证是在50个病人进行从米兰,意大利。gydF4y2Ba
测量及主要结果gydF4y2Ba患者的平均年龄69岁,用力呼气量在1 s (FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba)69%。高嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性与使用支气管扩张支气管扩张严重恶化是相关联的严重性指数(p = 0.0007), FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba(p = 0.02)。高NEATstik®年级在恶化频率显著增加,事件率比为2.75 (95% CI 1.63 - -4.64, p < 0.001)。中位数时间为患者未来恶化NEATstik®年级> 6相比是103天到278天。风险比为2.59 (95% CI 1.71 - -3.94, p < 0.001)。研究结果证实了在独立验证队列。gydF4y2Ba
结论gydF4y2Ba一种新型横向流装置提供的评估在几分钟内从痰中性粒细胞弹性蛋白酶活动和识别患者呼吸道感染的风险增加和未来的发作。gydF4y2Ba
文摘gydF4y2Ba
NEATstik®,一个简单的中性粒细胞弹性蛋白酶的快速半定量分析,可以识别支气管扩张患者呼吸道感染和高危病人发作在随后的12个月gydF4y2Bahttp://bit.ly/2HL6OyKgydF4y2Ba
介绍gydF4y2Ba
支气管扩张是一个复杂的临床综合征,大范围的根本原因(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。支气管扩张的结果可以预测gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。虽然有预后评分来确定病人死亡的风险,这些局限性,如包含固定变量如年龄(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。呼吸道感染是最重要的一个“治疗的特征”,支气管扩张,因为慢性感染gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba与未来的一个重要风险增加死亡率、住院和糟糕的生活质量gydF4y2Ba5gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。也与其他病原体感染引起气道中性粒细胞炎症和未来发作的风险更高,尤其是细菌负荷很高(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。与呼吸道感染,加重至关重要事件在支气管扩张与生活质量显著衰减和导致疾病进展(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
出于这个原因,大多数的欧洲呼吸学会推荐的治疗支气管扩张(ERS)指导方针目标抑制呼吸道感染,如长期的大环内酯类抗生素或吸入,或旨在减少恶化频率(188bet官网地址gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
生物标志物,实时识别病人在未来发作的风险或呼吸道感染有积极将有助于识别患者强化治疗的必要性。gydF4y2Ba
中性粒细胞弹性蛋白酶活动是支气管扩张的主要候选生物标志物(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。痰中性粒细胞弹性蛋白酶活性和呼吸道感染之间的关系已经知道二十多年研究证明中性粒细胞弹性蛋白酶可能对支气管扩张直接影响疾病进展通过纤毛上皮的影响,粘液,肺气肿发展和失活的免疫反应gydF4y2Ba14gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。支气管扩张的临床研究的综述发现31个研究,发现提高痰中性粒细胞弹性蛋白酶活动与痰液颜色,gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba感染、呼吸道细菌负荷、疾病严重程度、用力呼气量在1 s (FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba)症状和急性加重,肺功能下降的长期风险(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
因此,中性粒细胞弹性蛋白酶已经测试和验证作为生物标志物在多个研究[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。然而,它还没有实现到临床实践,部分原因在于很难标准化痰处理和执行ELISA或显色在临床实验室化验。医疗点横向流装置,可以在几分钟内评价中性粒细胞弹性蛋白酶会克服这些局限性和可能有助于分层患者的疾病严重程度和未来的风险。gydF4y2Ba
在这项研究中我们测试了商用医疗点中性粒细胞弹性蛋白酶的预测价值分析(NEATstik®)预测支气管扩张患者的临床相关的结果。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
患者登记在一个稳定的阶段疾病的专家在Ninewells支气管扩张诊所医院(英国邓迪)和圣保罗医院(西班牙巴塞罗那)从2016年到2017年。入选标准是高分辨率计算机断层扫描证实支气管扩张、支气管扩张的临床综合征定义为咳嗽、痰液生产和/或复发性呼吸道感染,并能产生痰液样本自发的学习访问。排除标准是已知的囊性纤维化、牵引支气管扩张由于间质性肺疾病、年龄< 18年,无法给予知情同意参加。这项研究是由当地的研究伦理委员会批准。gydF4y2Ba
病人和临床结果gydF4y2Ba
知情同意后,我们收集统计信息,临床特点,疾病负担,以前的微生物学和目前的治疗。痰标本被打进了细菌培养和计算机断层扫描使用修改后的规模比[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。病人接受肺量测定法根据美国胸科学会/人的指导方针。生活质量是评估使用支气管扩张呼吸道症状的生活质量得分。支气管扩张严重程度指数计算如前所述[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。数据整理EMBARC情况报告形式包括痰颜色测量使用穆雷颜色图表[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。慢性感染定义为同一病原体的隔离在两个或两个以上的场合≥3个月而1年临床稳定。gydF4y2Ba
痰液处理和嗜中性粒细胞弹性蛋白酶测量gydF4y2Ba
中性粒细胞弹性蛋白酶是用两种方法测量:验证基于活动的免疫测定和现阶段“NEATstik®”测试。免疫测定,自发地咳出痰样本稀释8×卷磷酸缓冲盐和离心机3000×gydF4y2BaggydF4y2Ba15分钟和上层清液小心移除,如前所述[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。二硫苏糖醇是不习惯。样本稀释和中性粒细胞弹性蛋白酶活动测量根据制造商的指示。为NEATstik®方法,自发咯血痰样本稀释立即10×在工具包中提供的缓冲和倒10次。然后稀释样本添加到NEATstik®横向流设备。测试由一个控制线和测试线。根据制造商的指示测试线的强度对应于中性粒细胞弹性蛋白酶的浓度在10分制(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba),和积极的测试对应一个近似µg·8毫升的浓度gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba。一个视频显示包含在测试过程gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
恶化的研究gydF4y2Ba
一个子集的病人被要求接触研究网站当他们经历了恶化和提供一个自发的痰样本。在这种便利样本,综述了病人的临床医生和恶化定义根据英国胸学会定义(gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。细菌发作被定义为存在培养病原体和病毒发作定义为积极的PCR的存在。gydF4y2Ba
验证gydF4y2Ba
的可靠性和再现性NEATstik®评分系统进行了测试。每个处理痰样本由两个独立观察员蒙蔽了。观察者协议是评估使用Bland-Altman情节,线性回归和接收机算子特性曲线下的面积。进行图像分析提供一个第三验证和验证的概念,数字照片的手机相机可用于应用程序或类似的评估设备未来发展的思考。50图像拍摄的一个子集,转化为一个8位灰度图像和调整来获得一个一致的背景和控制线强度。意味着像素强度NEATstik®测试带量化在斐济(ImageJ;开源软件、美国国立卫生研究院的贝塞斯达,医学博士,美国)。gydF4y2Ba
此外,协议NEATstik®试验和免疫测定进行了测试。gydF4y2Ba
验证组gydF4y2Ba
一个独立的验证进行研究专家支气管扩张诊所(亲自到医院,意大利米兰)。新鲜的NEATstik®试验进行痰液样本在50个病人护理的要点;与慢性细菌感染25和25没有慢性感染。收集临床资料,但没有后续数据被收集在这个队列。由两个观察员NEATstik®结果验证。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
分析双盲,员工们表现的得分NEATstik®年级失明病人特点和员工获得痰样本和整理临床资料结果蒙蔽的NEATstik®测试,直到研究结束。中性粒细胞弹性蛋白酶活性与临床参数和长期的结果,两个的否决。首先,对比样品检测呈阳性(任何年级1 - 10)gydF4y2Ba与gydF4y2Ba消极的;第二,比较最高NEATstik®成绩(> 6gydF4y2Ba与gydF4y2Ba≤6)选择gydF4y2Ba先天的gydF4y2Ba基于相关的免疫测定中性粒细胞弹性蛋白酶的水平。gydF4y2Ba
使用SPSS 22.0进行分析。连续变量的统计差异分析采用t检验和方差分析或适当的nonparametrical测试。发作频率和住院期间使用负二项模型研究分析了后续时间作为补偿。时间第一次恶化是评估使用kaplan meier生存分析。我们定义统计学意义的小动物——一张长有p < 0.05。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
中性粒细胞弹性蛋白酶测量的准确性和重现性gydF4y2Ba
有一个清晰的和中性粒细胞弹性蛋白酶活性显著相关性测量使用免疫测定和NEATstik®结果(斯皮尔曼相关(r = 0.73, p < 0.001)。gydF4y2Ba
两个盲观察者显示高水平的协议(r = 0.93, p < 0.001)。之间有一个很强的协议观察员和量化的测试线的图像分析数码照片(n = 50;观察者1 r = 0.81, p < 0.001,观察者2 r = 0.91, p < 0.001)。21痰样本没有可检测中性粒细胞弹性蛋白酶(0)级活动。有20例(95.2%)协议21负样本之间的观察员(一个获得1级为单个样本原始观察者评为负面)。基于低数量的负面结果,我们设置一个截止值> 6作为一个积极的或“高风险”测试。协议的κ统计使用这个截止为0.82 (0.73 - -0.91)。Bland-Altman图所示gydF4y2Ba补充图E1gydF4y2Ba。我们得出结论,得分高的可以执行程度的再现性。gydF4y2Ba
医疗点中性粒细胞弹性蛋白酶之间的关系分析和横截面疾病严重程度gydF4y2Ba
没有慢性感染的病人相比,患者gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba有明显高于中性粒细胞弹性蛋白酶活动(gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba),其他慢性感染患者(p = 0.004)。那些没有可检测中性粒细胞弹性蛋白酶活动的,只有一个有慢性感染。检测慢性感染的敏感性和特异性分别为71.9%和55.1%,分别为NEATstik®> 6年级,并为积极的98.3%和31.3%gydF4y2Ba与gydF4y2Ba负NEATstik®的结果。相应的检测的敏感性和特异性gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba分别感染分别为100%和23.6%。gydF4y2Ba
图2 bgydF4y2Ba显示了中性粒细胞弹性蛋白酶和支气管扩张严重程度之间的关系指数(BSI)。更严重的支气管扩张患者中性粒细胞弹性蛋白酶活性较高(p < 0.001)。线性相关性中性粒细胞弹性蛋白酶品位和BSI r = 0.31 (0.14 - -0.47, p < 0.001)。中性粒细胞弹性蛋白酶级也与医学研究理事会MRC呼吸困难评分(r = 0.25, 95% CI 0.07 - -0.42;FEV p = 0.008)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba(r =−0.33, 95%可信区间0.49 - 0.16−−;p < 0.001)和生活质量问卷支气管扩张呼吸道症状评分(r =−0.37, 95%可信区间0.56 - 0.15−−;p = 0.002)。相关性,包括那些有细菌感染,BSI和FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba都是一致的,当在西班牙和英国的群组研究中进行单独评估。gydF4y2Ba
分类NEATstik®只是积极的和消极的结果显示与临床参数的关系,用积极测试与BSI得分更高,FEV低gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和呼吸道感染的存在(gydF4y2Ba补充图E2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
未来发作的预测价值gydF4y2Ba
高NEATstik®(> 6)年级是预测未来的发作。中位数时间为患者未来恶化NEATstik®> 6年级是103天,278天相比,对于那些较低的NEATstik®成绩。kaplan meier存活曲线所示gydF4y2Ba图3一gydF4y2Ba。风险比为2.59 (95% CI 1.71 - -3.94, p < 0.001)。同样的,比较积极gydF4y2Ba与gydF4y2Ba负面结果,有统计上的显著差异,下一个恶化的事件。中位数时间为135天,患者积极的测试gydF4y2Ba与gydF4y2Ba320天患者负面测试。风险比为2.15 (95% CI 1.32 - -3.51, p = 0.01)。gydF4y2Ba
高NEATstik®水平在恶化频率显著增加后续事件率比为2.75 (95% CI 1.63 - -4.64, p < 0.001)的负二项模型。英国和西班牙之间有一致性组和急性加重的预测(gydF4y2Ba补充图E3gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
严重发作需要住院是罕见的在这个研究中,发生在20例(意味着±gydF4y2BasdgydF4y2Ba每年0.29±0.75)。20名患者中有19名要求住院有一个高架NEATstik®> 6年级。单一患者< 6级有一个负NEATstik®。的风险率计算NEATstik®> 6年级为12.8 (95% CI 1.77 - -91.9, p < 0.001)。积极的等效gydF4y2Ba与gydF4y2Ba负NEATstik®结果为3.87 (95% CI 0.55 - -27.4, p = 0.2)。应该注意的是,20名患者中有12个需要住院慢性gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba感染,我们已经观察到与高痰中性粒细胞弹性蛋白酶活动有关。gydF4y2Ba
中性粒细胞弹性蛋白酶活性在加重gydF4y2Ba
42名患者参加访问期间protocol-defined发作。痰培养结果的细节在恶化中所示gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba。正如前面观察到与中性粒细胞弹性蛋白酶ELISA (gydF4y2Ba21gydF4y2Ba),中性粒细胞弹性蛋白酶的变化在恶化异构和NEATstik®不是区分有用的稳定状态恶化。gydF4y2Ba
细菌发作有更高意味着NEATstik®成绩,如所示gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba。与病毒和消极的发作都显著(分别为p = 0.005, p = 0.001)。小数量不允许有意义的比较病毒和“负面”恶化。gydF4y2Ba
独立的验证gydF4y2Ba
验证队列所示的特点gydF4y2Ba补充表E2gydF4y2Ba。之间的关系NEATstik®品位和慢性感染被确认在本群(gydF4y2Ba图5一个gydF4y2Ba和b)。有一个强有力的协议两个独立观察员NEATstik®年级,两个医生的相关性(r = 0.91, 95% CI 0.84 - -0.95;p < 0.001),得分由一个护士(r = 0.91, 95% CI 0.84 - -0.95;p < 0.001),由理疗师(r = 0.92, 95% CI 0.86 - -0.95;p < 0.001),显示类似的再现性。NEATstik®与痰的颜色图表结果没有显著相关(r = 0.18, p = 0.2),但与痰卷(r = 0.39, 95% CI 0.10 - -0.62;p = 0.01)。痰液颜色与BSI无关(p = 0.06)或慢性感染(p = 0.1)。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
最好的作者的知识,这是第一个描述的快速检测,可以识别出现呼吸道感染和支气管扩张患者急性加重未来的风险。测试是半定量,显示了良好的相关性与中性粒细胞弹性蛋白酶活性的免疫测定。中性粒细胞弹性蛋白酶活动建立了生物标志物的支气管扩张以及与急性加重的风险,呼吸道感染状态和肺功能下降在囊性纤维化等其他条件(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。实现痰生物标志物的临床实践要求处理痰是有限的gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba离心和中性粒细胞弹性蛋白酶的设计传统的化验,通常是基于显色基质的乳沟。因此,NEATstik®方法有许多优点超过现有的中性粒细胞弹性蛋白酶量化方法。过程只需要一个样本容器,重平衡和NEATstik®设备,可以在几分钟内获得结果。是可行的执行这个测试在诊所或病人在家执行测试。gydF4y2Ba
中性粒细胞弹性蛋白酶释放从azurophilic中性粒细胞在脱粒或中性粒细胞胞外陷阱形成的颗粒(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。最强的司机的中性粒细胞招募气道和随后的脱粒是细菌感染gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。几项研究表明,患者gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba感染有高水平的中性粒细胞弹性蛋白酶活性gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。先前的研究显示了一个强大的中性粒细胞弹性蛋白酶活性和细菌负荷之间的关系,但出于实际的原因我们没有执行定量细菌学研究。更严重的支气管扩张患者有更高的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性在这项研究中,正如前面报道(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。BSI是总分,包括年龄、体重指数、MRC呼吸困难评分,放射性支气管扩张,急性加重、住院治疗上,FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba和慢性感染。我们在这里展示,中性粒细胞弹性蛋白酶活性和严重程度之间的关系是由严重呼吸困难的症状,更恶化,严重肺功能和更多的慢性感染患者中性粒细胞弹性蛋白酶水平较高的。gydF4y2Ba
我们确定了很少的样品(21 124年稳定的患者),真的是消极使用NEATstik®化验。出于这个原因,半定量评分可能最有用的在临床实践中,由于积极/消极的方法可能太敏感,不够具体。相反,100%的敏感性我们观察到gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba感染表明,如果验证进一步独立军团,负面测试可以用来有效地排除的存在gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba感染不需要文化。我们发现半定量评分可以独立观察者之间的可靠和可重复执行。gydF4y2Ba
急性加重支气管扩张是疾病进展的关键动力。提高中性粒细胞弹性蛋白酶预测短时间到下一个恶化和更高频率的随访期间发作。这种效应的大小与NEATstik®方法类似于以前观察到在一个独立的群体免疫测定(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。加重指导预防性治疗的预测是一个关键的未满足的需求在支气管扩张患者的管理。人指南建议长期的大环内酯类,长期吸入抗生素和一些mucoactive治疗患者在未来发作的风险,但目前唯一可用的方法来预测未来发作之前发作的历史(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。虽然这些强烈相关,最近的经验表明,这种方法并不总是可靠的。干粉吸入呼吸试验的环丙沙星,入选标准要求至少两个发作前一年(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。随后的恶化率以每年0.6 - 1的安慰剂组的这些试验表明未能丰富恶化事件的高危患者。因此,即时测试,可以识别高危患者是有用的在临床实践中指导治疗和丰富的临床试验。gydF4y2Ba
我们42恶化进行了初步研究,调查如果不同的恶化类型有不同级别的中性粒细胞弹性蛋白酶。我们发现一个明确的联系提高中性粒细胞弹性蛋白酶阳性细菌培养在恶化。重要的是要注意,负NEATstik®测试观察在恶化,确认中性粒细胞弹性蛋白酶不能用于诊断恶化,因为似乎表型的恶化与中性粒细胞炎症(升高gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。然而,我们最初的观察建议未来的潜在指导抗生素治疗急性加重基于NEATstik®的结果。gydF4y2Ba
我们的研究有重要的局限性。样本大小足以证明两组之间存在着显著差异,但鉴于支气管扩张的异质性是重要研究NEATstik®试验在一个更大的患者群。我们的研究仅限于12个月的随访,有相对较少的严重恶化的基础任何有关此端点的强有力的结论。参与医院是三级转诊中心,研究包括严重支气管扩张患者的比例高,因此应该小心如果推断结果温和的人口。我们的独立验证队列包括只有50例和设计验证与呼吸道感染;这不是动力测试与恶化。仍然需要进一步的大型研究。我们的呼吸道感染的一个重要限制数据依赖传统文化的方法。研究越来越多地使用更敏感的方法定量PCR和测序等呼吸道感染呼吸道微生物定义(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。这些方法尚未在临床实践中实现,因此我们认为文化是一个适当的黄金标准分析,虽然有重要的局限性。尽管有这些限制,我们的研究有许多优势,包括广泛的验证分析,多中心设计一致的结果在西班牙、意大利和英国和综合临床数据记录。gydF4y2Ba
总之,一个简单的中性粒细胞弹性蛋白酶的快速半定量分析可以确定支气管扩张患者呼吸道感染和高危病人发作在随后的12个月。未来的研究应评估是否实现的试验在临床实践中或临床试验可以用来改善危险分层、治疗决策。gydF4y2Ba
补充材料gydF4y2Ba
补充材料gydF4y2Ba
请注意:gydF4y2Ba补充材料并不是由编辑部,编辑和上传已由作者提供。gydF4y2Ba
补充材料。gydF4y2Baerj - 00303 - 2019. -补充gydF4y2Ba
补充视频。两个NEATstik化验的性能,一个正,一个负的。在积极的测试可以看到控制和测试乐队出现后添加示例。在负面测试只能看到控制带出现。gydF4y2Baerj - 00303 - 2019. -视频gydF4y2Ba
脚注gydF4y2Ba
可以从本文的补充材料gydF4y2Bawww.qdcxjkg.comgydF4y2Ba
作者的贡献:研究设计:a . Shoemark s Aliberti O Sibila和J.D.查尔默斯。病人招聘和数据收集:a . Shoemark l . Carreto m . Oriano l·佩雷亚e .章l .•阿比达尔,s . Aliberti Sibila J.D.查尔默斯。实验室化验:a . Shoemark e .斜面l . Carreto a . Smith, m . Oriano H.R.基尔,l•莫菲特和k。数据分析:e .斜面l . Carreto Aliberti和J.D.查尔默斯。写作的手稿:a . Shoemark O Sibila和J.D.查尔默斯。修改提交的手稿和批准:所有作者。gydF4y2Ba
利益冲突:a . Shoemark没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:大肠不能没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:l . Carreto没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:a . Smith没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:m . Oriano没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:H.R. Keir没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:l·佩雷亚没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:大肠章没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:l•艾伯特没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:美国比达尔没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:k·莫菲特受雇于Proaxsis,在进行这项研究的。gydF4y2Ba
利益冲突:美国Aliberti没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:O Sibila没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:J.D. Chalmers报告赠款从葛兰素史克公司和个人费用,勃林格殷格翰的发言,辉瑞、拜耳医疗、Grifols Insmed,从阿斯利康拨款,个人从Napp Aradigm公司费用,在提交工作。gydF4y2Ba
支持声明:本研究是由欧洲呼吸学会通过EMBARC2财团。188bet官网地址EMBARC2支持项目合作伙伴基耶西,Grifols Insmed,诺华和Zambon。支持J.D. Chalmers葛兰素史克/呼吸研究的英国肺脏基金会主席。2017年o . Sibila支持珀里斯。Proaxsis有限公司提供的中性粒细胞弹性蛋白酶试验是融资信息本文已沉积的gydF4y2BaCrossref资助者注册表gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2019年2月12日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2019年3月14日。gydF4y2Ba
- 版权©2019人队gydF4y2Ba