摘要
在严重哮喘治疗试验中,对维持用药依从性的不充分评估导致药效丧失和成本增加http://bit.ly/2USoiQU
哮喘是最常见的长期呼吸系统疾病,影响着全世界3亿多人,尽管各方努力实现疾病控制和减少病情恶化,但它每天夺走约1000人的生命[1.].在个人和人口层面,与哮喘相关的健康和财政负担正在增加。最近的一项研究估计,美国每年患哮喘的成本超过800亿美元,其中包括直接医疗成本、死亡率以及上学和工作的损失[2.].
哮喘治疗的药物基础是吸入性皮质类固醇(ICS)的维持治疗。治疗算法通常推荐低剂量ICS作为早期治疗,逐步增加剂量,并添加长效β2.-激动剂(LABAs)和其他哮喘控制药物,如白三烯受体拮抗剂和/或茶碱(如果需要)[3.].一组哮喘患者(约5-10%)要么需要高剂量ICS/LABA吸入器和其他药物以维持哮喘控制,要么尽管进行此类治疗仍无法控制[4.]。在最严重的情况下,每年需要几次口服皮质类固醇(OCS)治疗,甚至每天都需要,此时考虑使用生物制剂进行附加治疗。在随机对照试验(RCT)证据的推动下,生物疗法的主要目标往往是降低加重频率和OCS要求,尽管肺功能测定和症状评分也常常可以得到改善。
哮喘的成本与疾病严重程度相关,主要与药物和住院等直接支出有关[5.].因此,严重哮喘占哮喘支出的不成比例的很大一部分。OCS治疗的全部负担很难捕捉和量化,但可能包括许多令人不快和昂贵的短期和长期副作用,包括骨质疏松症、心/脑血管疾病、2型糖尿病和体重增加的风险增加[6.].治疗严重哮喘的未得到满足的需求和高昂的费用支持了几种生物疗法的发展,这些疗法旨在在最大限度的常规治疗基础上改善严重哮喘患者的疾病控制[7.].
严重哮喘系统评估的一个关键组成部分是治疗依从性的测量。完全遵守所有处方药物(即100%按照指示服用)通常被认为是不切实际的愿望;然而,对于“多少坚持才是足够的?”这个问题并没有达成共识。“虽然通常使用70-80%的数字作为分界点[8.].至关重要的是,目前还没有衡量依从性的黄金标准方法,数据往往是通过各种信息来源产生的,包括直接的患者询问、处方提取率和吸入器剂量计数器[9].最近,开发了用于客观远程依从性监测的吸入器装置,并建议使用部分呼出一氧化氮抑制试验作为区分“依从性”和“非依从性”亚组的方法[10,11].哮喘生物治疗III期随机对照试验(rct)通常招募的受试者,尽管处方大剂量ICS/LABA和有时频繁的OCS疗程或维持OCS,但仍有持续恶化的症状和2型高气道炎症证据。这些纳入标准对药品许可和付款人的决定有直接影响,这些决定是基于临床疗效和成本效益的结合。在这个队列中,患者可能有严重的哮喘,对糖皮质激素有相对耐药性,或者传统治疗依从性差,或者两者兼有。通常很难确定这些队列在III期研究中所占的比例,因为无论是在基线还是在药物/安慰剂治疗过程中,对传统治疗的依从性很少进行一致的测量。在随机对照试验期间,改善常规哮喘治疗的依从性可能是安慰剂组中经常观察到的显著改善的关键因素之一[12–15].在医疗保健经济体中,这种效应可能特别重要,因为在这些经济体中,为临床试验参与者提供免费的标准护理治疗,消除了坚持治疗的财务障碍。在这些研究中,安慰剂效应的规模导致了增加受试者数量的需求,以确保他们能够充分满足新疗法对年度恶化频率的预期效果。
在本期欧洲呼吸杂志,米奥卡等[16]对(未记录的)问题采取务实的态度严重哮喘附加治疗试验中的可变依从性,旨在量化依从性对临床结果差异的影响,并通过充分考虑依从性作为混杂因素来模拟功率可增强的程度。这是一个令人钦佩的目标,尤其是在缺乏依从性数据的情况下通过这样的试验,并得到一种优雅的统计方法的支持,该方法旨在避免不妥协的“全部或全部”坚持定义的陷阱。
作者的综合文献检索确定了87项相关的随机对照试验,只有20项(23%)其中报告了依从性数据,但没有一项提供了依从性的客观证据。尽管在大多数重症哮喘附加治疗试验中,年加重频率往往是主要结果,但由于模型的技术要求,作者选择关注1秒用力呼气量(FEV1.)作为不同研究中更为标准化和可比较的衡量标准。虽然可以理解,但这种与传统主要结果的背离是不幸的,因为恶化率在临床上是重要的,也是支付者的优先考虑的。
20个rct报告FEV1.以升为单位的绝对值进行了进一步的分析。在这些研究中,有一半报告坚持传统治疗。FEV的合并方差1.与没有报告的试验相比,有依从性的试验显著降低(s2.= 0·144L2.对s2.= 0·168L2.).在报告依从性的试验中,方差的减少导致了检测100%依从性的平均能力的提高 FEV的mL变化1.(59%对49%),尽管平均样本量较小。作者断言,在那些没有报告坚持的研究中,FEV变异的一个重要组成部分1.可能归因于依从性的差异,但正确识别研究方法或执行中的其他差异可能产生一些影响。
当面对传统哮喘治疗依从性不佳的数据时,即使是在被选择进行附加治疗的临床试验的重症患者中,诱惑是纯粹专注于优化依从性,并将“非依从性”的参与者排除在随机对照试验之外。在这种情况下,我们可以合理地预期,识别并改善对传统治疗的坚持可能会改善症状控制和恶化频率,从而减少需要附加治疗的患者数量,与安慰剂相比,继续遭受疾病控制不良的受试者更有可能在临床试验药物中表现出显著改善。
我们应该抵制从随机对照试验中完全根除正常人类行为的冲动。治疗依从性是一个复杂和多因素的实体,重要的是要认识到在真实场景中准确评估和持续改善依从性的能力有限。在他们的文章中,M奥卡等[16]提出了一个令人信服的论点,认为更明智的方法是在随机对照试验中识别可变依从性作为一个潜在的混杂因素,并对其进行客观监测和纠正,从而确保结果仍然在临床上可译。虽然这种增加的严格程度会增加每个受试者的试验成本(可能会降低参与随机对照试验的一些人的吸引力),但应用模型来纠正依从性差异表明,样本量可以减少约50%,这意味着可以节省相当多的资金。
需要考虑的另一个因素是III期临床试验对新药在相关患者群体中的安全性特征的有价值的贡献,这可能会限制进行小型III期研究的潜力。即使可以显著增强检测临床疗效的能力,我们也应该谨慎地大幅降低随机对照试验的招募目标,以免削弱我们在许可决定和广泛临床使用之前检测药物安全信号的能力。
临床迫切需要为严重哮喘患者开发新的和更好的治疗方法。能够最大限度地发挥随机对照试验的作用,从而减少必须招募的受试者数量的方法是很有吸引力的。M奥卡等[16]提出了在严重哮喘治疗试验中考虑依从性的问题,并建议在未来的研究中客观地监测和调整不同的依从性水平,可以提高效力,从而大大减少样本量和成本。应该仔细解释这一信息,因为它可能不能直接适用于最常见的主要结果(年恶化率),而大规模III期试验产生了关于安全性和次级临床结果的其他重要数据。
脚注
利益冲突:C.N. McBrien参加了与Boehringer Ingelheim的国际会议和TEVA的全国会议。
利益冲突:A. Menzies-Gow报告了阿斯利康的拨款、个人费用、非金融支持和其他(在作者的机构和咨询协议中进行的研究)、诺华的个人费用、Teva的个人费用和非金融支持、Vectura的个人费用和其他(咨询协议)。葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的个人费用和其他(在作者所在机构进行的研究),勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)的个人费用、非财政支持和其他(在作者所在机构进行的研究),赛诺菲(Sanofi)的个人费用和其他(咨询协议),Hoffman La Roche的个人费用,提交作品之外。
- 收到了2019年3月25日。
- 认可的2019年4月3日。
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