文摘
测量分子端点IPF可能有用的2期临床试验设计后续的3期临床试验http://ow.ly/li8J30nQUJx
特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性肺疾病改造的特点是化生的上皮细胞,re-epithelialised空气空间(微蜂窝),淋巴聚集,白细胞积累(包括巨噬细胞、树突细胞和肥大细胞),血管生成、lymphangiogenesis,纤维母细胞疫源地和过度矩阵沉积(1,2]。平均而言,未经治疗的患者诊断为IPF屈服于疾病诊断后3年内(2]。这个糟糕的预后改善后批准pirfenidone和nintedanib疾病管理(3,4]。这些药物疾病进展削减一半,并可能改善生存。通过展示IPF是一种可以治愈的疾病,批准pirfenidone和nintedanib加速了利益在发展中有效地治疗IPF的其他药物,与几个接近第三阶段的发展(5]。
Pirfenidone和nintedanib批准一个时代没有药物治疗IPF的时候。这个规定,药物在安慰剂对照试验研究。他们的成功,它可能具有挑战性的和道德上可疑的报名大型安慰剂对照的临床试验小说IPF疗法使用临床措施作为主要终点,因为病人可能更愿意使用pirfenidone或nintedanib背景疗法,以确保至少他们的疾病进展放缓。安慰剂对照试验设计为附加治疗上批准anti-fibrotic治疗将需要大量的患者(6];因此,增加注意力都集中在早期临床前和临床的发展。另一种方法是注册组成的安慰剂对照试验病人,要么失败,要么是不能容忍pirfenidone nintedanib。尽管本研究设计用于小型第二阶段试验(7,8],它可能是风险提出这种方法对于较大的试验,因为它仍不确定是否有足够数量的患者没有传统疗法使入学率在合理的时间内。这些挑战与研究设计将如何在未来的研究仍有待观察,3期试验测试小说IPF治疗因为pirfenidone批准和nintedanib尚未完成。在一个正在进行的三期临床试验评估的有效性和安全性GLPG1690 (Clinicaltrials.gov,NCT03733444和NCT03711162),背景治疗当地的保健治疗IPF的标准定义为pirfenidone或者nintedanib,或无论是pirfenidone还是nintedanib(由于某种原因)。
考虑到这些挑战,研究K哈利勒·et al。(9发表在这期的欧洲呼吸杂志、调查安全、疗效和药物动力学pbi - 4050新型口服活性小分子,评估。药代动力学资料pbi - 4050相似仅pbi - 4050和pbi - 4050 + nintedanib组但pbi - 4050 + pirfenidone组显著减少(减少了pbi的半衰期- 4050),表明药物之间的相互作用。这样的交互说明的使用背景治疗pirfenidone或nintedanib可能增加药物开发的复杂性,而药物动力学和交互需要仔细评估之前从事大,安慰剂对照试验。然而,这12周的开放研究没有发现安全隐患与pbi - 4050和为其进一步发展铺平了道路。
本研究进一步说明了额外的障碍设计未来的临床试验,其中包括pbi的确切作用机制- 4050仍然是未知的,尽管已知化合物结合GPR40 GPR84 g蛋白耦合的受体。同样,pirfenidone约束力的合作伙伴和最相关的激酶(s)被nintedanib仍未知(10]。此外,尽管最近的努力(11- - - - - -13),肺的细胞和分子元素所调制的改造这些药物仍然未知。考虑到多个通路参与IPF发病机理,可想而知,针对多个分子或药物途径比更有选择性治疗更有效(14]。然而,不知道具体如何pirfenidone或nintedanib IPF进展缓慢限制了理性设计的临床试验有几个原因。最重要的是,也许是问题的候选治疗目标分子途径是否独立于pirfenidone或nintedanib,以及是否可以预测。此外,不知道哪个元素的肺改造由pirfenidone或nintedanib积极调制,它是具有挑战性的预测候选药物,是否如pbi - 4050,将为一个特定的细胞元素提供额外的好处的肺改造。这个挑战是缺乏可靠的临床前模型进一步增加了IPF的候选药物可以测试6]。
最近出版的Lukeyet al。(15),同样的这个问题欧洲呼吸杂志,说明方法调查人员正在使用克服不确定性在开发新型IPF疗法。建立在临床前研究暗示PI3K / Akt / mTOR轴在肺纤维化16),这第二阶段的研究调查了安全,耐受性,PI3K / mTOR抑制剂的药代学和药效学omipalisib IPF患者。除了传统的药代动力学措施omipalisib的血液,omipalisib的浓度也以支气管肺泡灌洗液和从灌洗液细胞收获。证实了目标参与数据显示减少pAKT / AKT和PIP3 / PIP2比率在支气管肺泡灌洗细胞。这些分析都是独一无二的,因为他们证实治疗水平的omipalisib感兴趣的器官。不足为奇的是考虑到小书房,没有药物影响用力肺活量(FVC)。然而,omipalisib表明肺组织的生物效应剂量,减少exposure-dependent fludeoxyglucose正电子发射断层扫描(正)吸收在肺纤维化的地区。副作用omipalisib-treated学科包括腹泻和增加胰岛素和葡萄糖在某些科目。这些互补的数据显示,总体而言,omipalisib穿透肺间,它有一个生物效应,应该引导设计较大的阶段2或3期研究的通知的剂量omipalisib,最好地平衡实现的可能性在肺部生物效应,限制药物的副作用。
有局限性的方法和结果报告的Lukeyet al。(15]。设计作为药理和药效的研究中,通常需要一个相对较小的样本量达到显著的端点,没有通知omipalisib影响是否具有临床意义的端点如FVC的变化或生存。此外,正吸收,omipalisib的端点选择确认生物活性,并没有被证明是一个临床相关药效学IPF的端点。因此,omipalisib对摄影的影响吸收可能是生物相关的,但最终没有被证明是临床相关。药物动力学的研究很好地定义omipalisib在IPF患者中,但不是在pirfenidone或nintedanib治疗的背景下,这将是有用的在考虑未来的临床试验设计,如图所示pbi - 4050 (9]。同样,因为omipalisib需要研究背景治疗的背景下,这将是重要的理解是否影响药物pirfenidone水平或nintedanib潜在影响基线联合治疗的安慰剂对照试验的有效性。
这项研究报告的Lukeyet al。(15)强调获取分子数据的价值确认一个目标被小说进行治疗性化合物,在感兴趣的患者人群,入学前更大的临床试验。在最近的第二阶段研究比较autotaxin抑制剂GLP1690,参与评估的目标是证明血清浓度lysophosphatidic酸C18:2在等离子体7的安全性和有效性,需要进一步评估。相反,消极的安慰剂对照研究中使用carlumab,单克隆抗体对CCL2,高水平的自由CCL2发现受试者接受治疗,表明抑制自由CCL2长时间没有发生(17]。提供的数据ukeyet al。(15)应该让赞助商和病人参与未来试验的目标是从事这一项研究由于under-dosing药物不会失败。他们坚实的证据支持omipalisib的药理效应,在感兴趣的器官,在浓度调节肺成纤维细胞(15),突出了一种方法,也可以用来生成分子数据支持未来发展的药物治疗肺纤维化。额外的分子数据,可能是有用的(表1)是分子标记的量化,读出的分子通路,在血清(12,18),灌洗液(Clinicaltrials.gov,NCT01371305),或者甚至可能肺部组织,提供了药品管理病人之前接受诊断肺活检或分子的端点在支气管或transbronchial活检组织可量化的。例子包括测量矩阵降解产物的循环水平的变化,这可能会产生信息是否药物调节矩阵营业额(19,20.]。同样,CCL18 CXCL13或MMP7 ca - 125和MMP3,可以量化措施的巨噬细胞,淋巴聚合或化生的上皮细胞元素IPF患者的肺改造(21- - - - - -24]。使用探针分子成像的量化表达特定分子(25)或他们的活动(26]正在不断发展27用于药物开发。这些探测器是有吸引力的,因为他们是无创、具体,从理论上讲,可以连续管理病人个体量化表达的相对变化的目标分子在个别病人。
总之,L的手稿ukeyet al。(15)提供了一个框架式的早期临床研究和分子端点考虑测量在开发IPF和如何将这些端点的新疗法可用于建立人类药物的生物活性。在药物开发同样重要的是,要考虑到活动的新的治疗方法集成了所谓的药理和生物活性pirfenidone nintedanib。为此,需要额外的分子信息来定义如何pirfenidone nintedanib调节肺改造和多余的矩阵沉积在IPF患者,发现这信息可以集成到未来的药物开发。
脚注
利益冲突:P.J. Wolters报告赠款从勃林格殷格翰集团和个人费用,资金落实和Genentech从罗氏公司和个人费用,叶片疗法和顺从,在提交工作。
利益冲突:诉Cottin报告个人讲课费用和咨询公司和非金融支持从Actelion股价(前往医疗会议),资助,个人费用说教和咨询公司和非金融支持(前往医疗会议)从勃林格殷格翰集团和罗氏公司,个人费用从拜耳-咨询公司,个人费用从基列审判委员会工作,个人费用说教和咨询公司从诺华,从赛诺菲拨款,个人费用数据和安全监测委员会从Promedior Celgene公司,工作和个人费用咨询公司从加拉帕戈斯群岛,在提交工作。
- 收到了2019年2月8日。
- 接受2019年2月11日。
- 版权©2019人队