摘要
由于过度诊断的风险、治疗意义不明确以及给患者带来额外的心理负担,基于平均PAP阈值降至>20 mmHg的PH新定义尚不成熟http://ow.ly/8eB730nIdEk
去年的第6版世界患者患有良好的肺动脉高血压研讨会,爆发了对肺动脉高压(pH)的新定义的建议。它在介绍了关于定义和分类的特遣部队期间对观众来说是一个惊喜,并产生了一个生动和长期的讨论,我们现在加入,由最近发表的亮点从愉快的会议中发表的亮点[1].
疾病的定义,描述了这种疾病是什么,提供了我们相互交流的医学通用语。当连续血流动力学测量定义疾病时,疾病存在或不存在的测量值必然是任意的,最终应由其临床意义来决定。
1973年在日内瓦举行的世界卫生组织(世卫组织)会议提出,以右心导管插管时平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg为基础来定义PH值的担忧[2,并不是什么新鲜事。事实上,健康人的正常值似乎低于25毫米汞柱[3.],最近一项基于21 727例右心导管插管的回顾性数据库显示mPAP患者的死亡率增加了19 mmHg [4.[作者将“边界”pH定义为19-24 mmHg的MPAP [5.].在一项系统回顾和荟萃分析中,16 482例患者显示mPAP >19 mmHg的风险增加[6.],一项进一步的回顾性和前瞻性研究发现,mPAP值20 - 25mmhg是不良生存率的独立预测因子[7.].根据这些数据重新定义PH值,但从这些研究中还不清楚,在20 - 25mmhg范围内的“边缘”病例是由于PH值导致的不良结果,还是PH值仅仅是不良结果的生物标志物[5.].在这个问题得到解决之前,这些发现本身并不能证明改变PH值的定义是合理的。
临床相关性是“边缘性”PH是否已被证明进展到目前定义的肺动脉高压(PAH) (mPAP≥25 mmHg,肺动脉楔压(PAWP)≤15 mmHg,肺血管阻力(PVR)≥3 Wood单位)。两项研究对肺一氧化碳弥散能力<60%的硬皮病患者的肺血流动力学从基线mPAP 21-24 mmHg发展到mPAP≥25 mmHg的证据进行了研究[8.那9.].在第一项研究中,76名患者中的23例开发了3年,其中13例,这些PAH案例中的13例遵循良性课程。在第二项研究中,3个患者中的三个患者3年后发育了PAH [1].考虑到这些小的数字,只有26名患有硬皮病等特别强的危险因素的患者观察到PAH进展,并且来自单一中心,在它被用来驱动PH定义的改变之前,需要进一步的研究。
事实上,我们的反对是关于在这个特殊时刻PH值突然变化的细节和实际后果,而不是关于mPAP值在20毫米汞柱左右比25毫米汞柱更适合于区分人类肺血流动力学的“正常”和“异常”。
有趣的是,在2008年在Dana Point举行的世界肺动脉高压讨论会上,已经在20至25毫米的“软”提案中拥有MPAP患者的“软”提案。有人建议介绍了“边界pH”一词来描述这种人口被排除在世界卫生组织的定义中[10.].在那个时候,这个术语没有被同意,直到最近,几个关键的意见领袖一直批评它可能导致误诊和过度治疗PH的靶向治疗。
在最近一期的欧洲呼吸杂志,年代imonneau等.[1]争辩说,在定义pH值时,MPAP为25mmHg的阈值是任意选择,将其降低到> 20 mmHg,两个标准偏差,在MPAP上方进行群体[3.,确保了科学的方法。这种严格性与PAWP不一致,PAWP本身是毛细管前PH的血流动力学定义的一部分,它将保持在15mmhg的上限,尽管两个标准偏差的上限是12mmhg [11.].此外,不幸的是,需要≥3木单位的PVR≥3个木单元,特别是随意的是,特别是因为作者承认PVR> 2木单元可能是异常的。如果允许这样的不协调通过现在,pH的定义可能需要在未来十年内进一步重新定义,这是对患者和非专业医师的不良和令人困惑的事情。
就PH社区成员而言,我们已经接受了由两个标准差定义的“正常”值与那些定义PAH的值之间的差距,如前所述,这存在于其定义的所有三个组成部分,即mPAP、PVR和PAWP。这一差距被认为是一种缓冲区,保护病人,尽管是少数(表1),这一诊断对患者及其家庭有直接和戏剧性的心理影响。
现在,我们怀疑,留下PVR和PAWP阈值的未改变将与现有的缓冲区完全相同的目的,因为测量误差导致pH的过度诊断或错误分类。这将在解放MPAP的截止值后,在评估PVR和PAWP时需要更精确。不幸的是,PVR是一种复杂的指数,需要测量肺动脉和左心房的平均压力,以及1分钟的平均肺动脉流动,后者用作母细胞。复杂的指数不可避免地放大它们的组件的错误,特别是当它们乘以或彼此除以时。此外,从PAWP估计了左心房压力,临床血管动力学中最棘手的测量之一。为了使重要的事情复杂化,低估PAWP不仅增加了PVR,而且还可能导致患者的错误分类,因为毛细管pH预毛细管pH,可能导致PAH的错误诊断。
关于PAWP最佳评估的建议,如左心疾病的PH工作组在肺动脉高压世界研讨会上提出的,包括在松弛终止期和精确识别的舒张末期直接从校准压力追踪得到的多种测量的视觉平均[11.].这是因为计算机得出的平均值可能会低估或高估与此标准相比的PAWP。在伴随并发症导致胸腔内压力转移增加的患者中,错误风险尤其显著。有趣的是,有多少血液动力学实验室尊重这些建议,而不是依赖立即可用的计算机平均值。最后,众所周知,热稀释法和Fick法在测量肺流量时存在可变性,通常需要在热稀释法测量时进行多次盐水注射,以确定哪三个连续测量具有代表性。
不管遇到的潜在技术问题,特别是在诊断毛细管前PH时,仅仅通过降低mPAP阈值来扩展PH的定义,将提供一种仍然存在不确定性的清晰幻觉。作为一个谢尔[12.),这就给了疾病一种有形的感觉,使它看起来更有可能被克服,甚至在我们能够找到证据证明以前没有被纳入该定义的患者将从专科治疗中受益之前。
阻止pH的定义的变化不会剥夺患有PAH或慢性血栓栓塞肺动脉高血压(CTH)的基于循证的pH靶向药物治疗的患者,因为这些仅具有升值≥25mmHg的证据基础。这两者都不会对临床试验的屏障集中在20至25mmHg之间的患者上。对于CTEPH的患者,已经显示肺子宫切除术在选定的患者中成功,所述选定患者被称为具有慢性血栓栓塞疾病而不是CTEPH [13.].一些21 - 24mmhg的mPAP患者需要密切监测的观点仍然存在,不需要改变PH的定义就可以继续这种做法,类似于在高危人群中进行全身血压监测。
另一方面,将毛细血管前PH值和mPAP标记为21-24 mmHg的患者作为PAH确实会产生问题。这种诊断是“危及生命的”,但迄今为止,还不能根据证据开出有效或批准的治疗处方。很难抵抗来自患者及其家属的自然压力,立即开始非适应症治疗。如果在随访中,患者仍处于mPAP临界区,甚至血流动力学完全恢复正常,这种超适应症治疗可能被宣布为治疗成功;这反过来可能成为继续进行慢性PH靶向治疗的原因。如果没有这样的治疗结果是一样的呢?
因此,在决定新的定义之前,PH社区应该从所有可用的高容量的PH中心注册中心收集数据,以确定临床特征,“边缘”PH的血流动力学趋势和结果。这将有助于在广泛的PH临床实践中确定mPAP和PVR的最佳最小阈值。进一步的研究需要进行展示标准应当用于锻炼PH值的定义,以及是否患者肺动脉平均20至25毫米汞柱,PVR > 3木单位(或其他限制终于被视为最优)与多环芳烃或CTEPH从PH靶向治疗中获益。最后,我们需要知道如何根据一项新的定义,利用超声心动图来识别进行右心导管插管的患者,最好地识别PH高或中等风险的患者。在没有验证工作的情况下,对新定义中遗漏患者的担忧可能会导致不必要的插管数量的增加。
现在考虑重新定义PH值是及时的,但肯定不是过期。此时,由于新定义PH的概率如何分级的不确定性,治疗意义不明确,之前被排除的患者将承受额外的心理负担,以及老年人群PH鉴别诊断的巨大挑战,基于将mPAP阈值降低到>20 mmHg的PH新定义是不成熟的。的着急是什么革命性的变化,需要有更广泛的讨论什么应该使用阈值,仔细评估差距的证据,和适当的研究和报告来解决这些漏洞,通知的最佳定义未来50年?如果不考虑这些因素,PH社区就有可能在没有尽职调查的情况下做出轻率的决定。
脚注
利益冲突:吉布斯报告了Actelion、拜耳、GSK和MSD的资助和个人费用,Arena、Acceleron、Bellephoron、辉瑞和Complexa的个人费用,以及Amco和United Therapeutics的资助。
利益冲突:A. Torbicki报告了来自拜耳医疗保健和Actelion制药有限公司的咨询服务、讲座和调查人员酬金的个人费用,来自AOP和MSD的讲座的个人费用,来自United Therapeutics和Jassen的调查人员酬金,来自Arena Pharmaceuticals的咨询服务的个人费用,外提交作品;并担任肺动脉高压基金会主席,为其雕像活动接受来自医疗行业的捐款;主席是一项荣誉职务,既不接受酬金,也不接受任何其他个人利益。
- 收到了2019年1月28日。
- 公认2019年2月8日。
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