摘要
在严重的哮喘RCT中,现实生活患者的可偿还能力与终点的选择密切相关。综合标准来评估利益/风险平衡而不是单独的终点将扩大符合条件的人群。http:////wly/jlel30nay1y.
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我们用B通过申请阅读地区等.[1,这证实了表型靶向生物疗法在严重哮喘患者中的随机对照试验(rct)缺乏外部有效性。我们的团队在几年前进行了一项非常类似的研究,我们很高兴目前的研究得出了一致的结果[2].593岁的法国眼镜蛇队的哮喘患者,303患者被认为是严重的哮喘学(哮喘标准的全球倡议[3.),并根据针对严重哮喘的随机对照试验的合格标准进行评估。合格率从0.27%到10.71%不等。B地区等.[1]突出过去几年缺乏改善。这些调查结果在个人和集体层面都提出了医学决策中的主要道德问题。
RCT方法能力确保结果的内部有效性,并且通常被认为足以将结论标记为“基于证据”。然而,缺乏外部有效性损害了研究结果的外推。对于10例严重哮喘的患者中有9例,RCTS结果的外推不是基于证据,根据我们自己的结论[2]和B的那些地区等.[1].在集体一级,根据对全体目标人口的外部有效性较差的结果执行指导方针/保健政策是危险和适得其反的。
对狭窄标准实施的识别和理解至关重要。这是提高对患者和人口可靠管理的外部有效性的第一步。
在制药业 - 赞助的RCT中,资格标准的选择是多因素。这种试验的目的(特别是III期试验)是证明药物的风险/益处余额保证其市场准入。对于经济和商业原因,应尽快进行试验。因此,三个主要参数驱动了研究人群的选择:
1)当招募潜在应答者并排除具有可预测不良事件风险的受试者时,证明疗效和安全性更容易。
2)从统计的角度来看,均匀化研究人群减少了所需的受试者的数量和/或研究持续时间,这具有明显的经济优势。
3)市场准入需要监管机构通过自身的疗效终点对结果进行验证。
基本上,随机对照试验是根据监管机构的标准,招募对研究药物有潜在反应的同质人群。
如B所述地区等.[1,“监管当局对随机对照试验的设计有重大影响。”在欧洲药品管理局指南中,一些疗效终点被推荐用于哮喘药物的开发:“一般来说,对于一种新的控制性治疗,首选终点是恶化……肺功能应该作为共同主要终点或关键次要终点进行测量”[4.].
因此,患者必须在1 s中有强制呼气量改善空间(FEV1),这意味着可能存在可逆性的持续性气道阻塞。
此外,患者必须每年遇到几种恶化,以便检测年率下降,而无需在1年之后延长研究持续时间。这可以解释为什么严重哮喘的大多数试验需要持续气流阻塞和频繁的恶化,而伴随的这些标准的发生是不需要考虑在现实生活中对不受控制的严重哮喘的诊断。
B.地区等.[1]将合格标准分为“诊断标准”和“生物标志物标准”,并强调最具鉴别性的标准是“旨在再次确认哮喘诊断的异质性诊断标准”。因此,令人惊讶的是,这些指标并没有反映美国胸科学会/欧洲呼吸学会的严重哮喘标准[188bet官网地址5.].当这些标准排除了大多数患者的同时,这发现作者的发现挑战了作者,同时只提供“任意诊断标签”。我们不相信这些是“诊断标准”。我们将其实施解释为选择潜在响应者以实现疗效的方式。
最后,B地区等.[1主要关注这些纳入标准对外部有效性的影响,但不应忽视排除标准的后果。受不良事件风险的受试者通常被排除在RCT中。对老年人和多重药物患者尤其如此,患者的两个重叠亚组[6.].在我们的研究中,我们确定了10%的患者,因为“年龄”标准和额外的2%由于合并症而被排除在RCT中。
总体而言,由于针对严重哮喘的随机对照试验中现实生活患者的代表性较差而缺乏外部效度,这与疗效和安全终点的选择密切相关。在现实生活中,风险/收益平衡是通过多个端点(FEV)进行评估的1包括加重率、生活质量、哮喘控制、不良事件及其严重程度)。我们认为,使用综合标准来评估受益/风险平衡作为主要终点,而不是单独的终点,将有助于证明疗效,同时扩大符合条件的人群。事实上,这将使不同临床表型的纳入成为可能,减少观察疗效的每一类标准所需的事件数量,并允许不良事件的发生(图1).
脚注
利益冲突:帕胡斯没有什么可披露的。
利益冲突:D. Jaffuel没有什么可披露的。
利益冲突:I. VACHIER无需披露。
利益冲突:a·布尔一直是研究者在临床试验和获得资助,个人费用和非金融葛兰素史克的支持,一直是研究者在临床试验和收到拨款和阿斯利康的个人费用,勃林格殷格翰的发言,诺华,基耶西Farma Teva, PneumRx一直是研究者在临床试验中,一直是Actelion的临床试验研究员,并从Actelion获得了个人费用,并在提交的工作之外获得了默克公司的资助。
利益冲突:C.M. Suehs没有什么可披露的。
利益冲突:莫利纳里没有什么可披露的。
利益冲突:P. Chanez报告了来自Almirall、Boehringer Ingelheim、Centocor、GSK、AstraZeneca、Novartis、Teva、Chiesi、ALK和Boston Scientific的咨询、咨询委员会工作和讲座的拨款和个人费用,以及AMU的拨款,在提交的工作之外。
- 收到了2018年11月16日。
- 公认2018年11月20日。
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