摘要
本研究旨在确定经右心导管置管证实的系统性红斑狼疮(SLE)相关性肺动脉高压(PAH)患者的长期临床结局和预后因素。
建立了sle相关PAH的多中心前瞻性队列研究。收集基线和随访记录。主要终点是死亡。次要探查终点为治疗目标达成(TGA),定义为综合结果。
总共有310名患者来自14个PAH中心。1年、3年和5年生存率分别为92.1%、84.8%和72.9%。1年、3年和5年TGA率分别为31.5%、53.6%和62.7%。基线浆膜炎,6分钟步行距离>380 m,心脏指数≥2.5 L·min−1·米−2被确定为TGA的独立预后因素。基线浆膜炎患者在强化免疫抑制治疗后更有可能达到TGA。TGA被确定为sle相关PAH患者生存的阳性预测因子。
TGA与长期生存有关,这支持sle相关性PAH的靶向治疗策略。基线心功能预测sle相关PAH患者的生存和治疗目标的实现。浆膜炎患者在基线时倾向于从强化免疫抑制治疗中获益,并有更好的临床结果。
摘要
一项大型多中心队列研究最近报道了sle相关PAH的长期预后http://ow.ly/FRaS30mNAZA
介绍
结缔组织病(CTD)是肺动脉高压(PAH)的主要原因,导致25.3%的PAH和50.7%的相关PAH [1].但是,底层CTD在不同的人群之间变化。虽然系统性硬化(SSC)被广泛认可为西部世界CTD相关PAH的主要原因[2,3.] Systemic Lupus红斑(SLE) - 亚洲国家常见于亚洲国家的报告[4,5],特别是在中国,由于它的普遍率较高,而不是在其他种族中发现的[6].值得注意的是,根据美国研究的荟萃分析[2,7),英国(8], 日本 [9]及中国[4] SLE相关PAH的患者,5年的汇集存活率为68%[10].与SLE患者的5年生存率相比(92-94%)[11,12], SLE患者的临床结局在发展PAH后显著恶化[13].然而,只有3项研究(包括124例患者)符合合格标准,并使用巨大异质性(我2= 52.7%) [10].因此,需要大型多期面的研究来确定SLE相关PAH患者的长期预后。
中国系统性红斑狼疮治疗和研究集团(CSTAR)成立于2009年从中国系统性红斑狼疮患者和收集数据进一步扩展与中国风湿数据中心的形成,是由美国国家卫生和计划生育委员会中华人民共和国(14,15].基于CSTAR登记处,我们确定了中国患者的PAH患病率[16].在此,我们确定了右心导管(RHC)证实的sle相关性PAH患者的长期临床结局,包括死亡率和治疗目标达成(TGA)以及相关预后因素,并证明了死亡率和TGA之间的相关性。
方法
CSTAR-PAH COHORT
CSTAR登记处是一个全国范围的注册处,涉及104个覆盖中国30个省的风湿病学中心[15].共有14个ctd相关PAH转诊中心获得患者登记中心资格(补充材料).从2006年11月到2016年5月访问推荐中心的患者,并达到了以下标准,参加了CSTAR-PAH COHORT。符合条件的标准包括2012年系统性狼疮国际合作诊所(SLICC)分类标准的SLE诊断[17],根据静止时平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg、肺动脉楔压(PAWP)≤15 mmHg和肺血管阻力(PVR) >3 Wood单位的RHC诊断肺动脉高压[18].患有其他类型的肺动脉高压患者,肺功能试验显示出总肺容量<60%和通风/灌注闪烁或计算机断层肺血管造影,显示出显示肺血栓栓塞的肺血管造影。还排除了患有重叠CTD的患者,例如SSC或其他CTD。此外,在PAH指导方面的应用[18,19]及以普查为基础的sle相关PAH治疗方案[20.为纳入标准。本研究得到了机构审查委员会的批准,我们获得了每位患者的知情同意。
数据收集
招聘时间(基线)被定义为RHC证实的SLE相关的PAH诊断的时间。在基线时,我们收集了人口统计信息和病史,并进行了体检,实验室评估和抗性超声心动图(TTE)。在基线收集的数据包括年龄;性别;SLE和PAH的发作;器官参与;SLE疾病活动指数[21];世界卫生组织职司级(卫生组织FC级);6分钟步行距离(6MWD);血清脑利钠肽(BNP)和n端BNP前蛋白(NT-proBNP)水平;anti-U1核糖核蛋白状态;antiphospholipid抗体状态;TTE和RHC参数(由独立心脏病专家回顾),包括mPAP、PAWP、PVR、心输出量、心脏指数和右房压(RAP);和治疗方案。SLE持续时间定义为从SLE诊断到RHC诊断SLE相关PAH的时间跨度(基线)。浆膜炎定义为TTE、胸部x线摄影或胸部计算机断层扫描发现的胸膜炎/胸腔积液和/或心包炎/心包积液[17].
后续
每年至少记录并报告一次对每位患者的全面随访评估。这些指标包括WHO FC、6MWD、血清BNP、血清NT-proBNP和TTE。记录治疗方案。死亡、死亡原因、因疾病恶化住院、疾病相关移植或房间隔造口术也被记录并报告到数据库。
结果
主要终点是任何原因的死亡。来自PAH中心记录和国家人口跟踪系统的死亡率。探索性实验终点正在实现欧洲心脏病学(ESC)和欧洲呼吸协会(ERS)建议的综合治疗目标[188bet官网地址19].治疗目标定义为以下四个方面均达到时。1)临床症状:无右心衰、晕厥或进展征象;2) WHO FC I或II或6MWD > 380-440 m;3)血清:BNP <50 ng·L−1或NT-proBNP <300 ng·L−1;4)心脏影像学:超声心动图显示右心房正常。由于社会经济方面的原因,血液动力学参数在每次随访中都不可用,因此在我们的研究中不包括在评估TGA中。TGA的确定是根据每个PAH中心报告的随访日期之前的数据分析过程。
统计分析
定量数据用平均值±来描述sd.非定量数据用计数和百分比来描述。使用Kaplan-Meier估计法计算累积的生存和未达到治疗目标的概率。使用log-rank检验进行进一步的比较。采用Simon和Makuch提出的方法绘制TGA与无TGA患者Kaplan-Meier生存曲线[22对于时间相关的协变量。生存统计采用全因死亡率。随访时间从初次诊断RHC开始计算。比较有和没有临床结局(死亡和TGA)的患者的基线特征。采用单因素Cox回归分析招募时的年龄、性别、临床特征、RHC参数、TTE参数和治疗选择等具有临床意义的基线因素。心脏指数和6MWD的临界值是基于以前的研究和指南[18,19].考虑到PVR没有被广泛认可的截止点,我们使用Contal和o.”问uigley[23],并使用12个木单元作为我们研究的截点。NT-proBNP、BNP、RAP等参数先按三分法进行二分,然后进行Cox回归。由于TGA是一个时间依赖的协变量,我们使用时间依赖的Cox回归,以避免不朽的时间偏差。通过单因素分析选择具有临床相关性的变量,包括年龄、性别等,进一步进行多因素分析。对基于Schoenfeld残差的比例风险假设进行了检验。p-值<0.05被认为是显著的。数据分析采用SPSS 19.0 (SPSS, Chicago, IL, USA)和R软件(www.r-project.org.).
结果
sle相关PAH患者的基线特征
310例RHC确认的SLE相关的PAH患者在我们的研究中注册(表1).SLE的平均持续时间为4.4±5.4岁。51.7%的患者是谁FC I或II,平均MPAP为46.5±12.1mmHg。99.4%和92.6%的患者分别用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗治疗。69.4%的患者接受PAH药物:56.7%接受内皮素受体拮抗剂,58.1%接受磷酸二酯酶抑制剂和7.0%接受前列腺类类似物。在310名募集的患者中,患有282例确诊的死亡率患者均包含在存活分析中,TGA研究中包含263名患有完整后续数据的患者(图1).最大随访时间为107.5个月,中间后续时间为24.0个月。
SLE相关PAH患者死亡率的存活率和预测
在随访期间,发生了42名(14.9%)死亡。没有发生PAH相关的移植或情况发生心房脱节术。SLE相关PAH患者的1-,3和5年生存率分别为92.1%,84.8%和72.9%(图2A).平均生存时间为7.0年。
比较生还者和非生还者的基线特征(补充表S1).根据单因素Cox分析,以下基线因素与死亡率相关(表2).6随钻测量≤380米;FC iii iv;中位数水平以上病人> 1695.0 pg·毫升−1;高MPAP;心脏指数<2.5 L·MIN−1·米−2(图2B.);PVR> 12个木单位;并扩大右心室直径。根据多元COX回归分析调整性和年龄,心脏指数<2.5 L·min−1·米−2(风险比(HR) 2.62, 95% CI 1.33-5.18;p=0.006)被确定为sle相关PAH患者死亡率的独立预测因子。
TGA与死亡的关系
在单变量时间依赖Cox回归中,TGA被确定为与生存呈正相关的因素(HR 0.18, 95% CI 0.05-0.59;p = 0.005)。然后,我们比较了达到治疗目标的患者和未达到治疗目标的患者的累积生存率(图3.).达到TGA的患者累积存活率显着高(P = 0.002)。
sle相关性PAH患者的TGA和TGA预后因素
作为我们研究的中学探索性终点,我们确定了根据后续数据的单个患者的TGA状态。其中,115名(43.7%)患者达到了治疗目标,其1-,3年和5年的TGA率分别为31.5%,53.6%和62.7%(图4A).从基线到TGA的中位时间为2.5年。比较达到治疗目标和未达到治疗目标的患者之间的基线特征(补充表S2).为了研究TGA的预测因子,进行单变量的COX回归。基线特征,包括血清炎(图4B.),6mWd> 380米(图4C.),低mPAP, BNP >339.3 ng·L−1,心脏指数≥2.5 L·min−1·米−2, PVR≤12 Wood单位,右心室内径较小与TGA (表3).在调整多个协变量的影响后,基线浆膜炎(HR 1.99, 95% CI 1.27-3.11;p=0.003), 6MWD >380 m (HR 2.12, 95% CI 1.22-3.68;p=0.008),心脏指数≥2.5 L·min−1·米−2(hr 2.14, 95%可信区间1.26-3.62;p=0.005)被确定为TGA的独立预后因素(表3).
浆膜炎患者在强化免疫抑制治疗后,基线时TGA较好
我们假设基线的血清炎的患者会更好地对密集的免疫抑制治疗(IST)进行反应,定义为具有一个或多个免疫抑制剂的治疗,包括环磷酰胺,霉酚酸酯,环孢菌素A和Tacolimus,而不是基线的没有浆膜肌肉。IST患者与羟基氯喹疗法之间的基线特征没有显着差异,当时基线浆膜肌炎分层(补充表S3).值得注意的是,当比较两种治疗组之间的TGA时,与非IST受体(HR 2.47,95%CI 1.21-41-4.17)相比,患有基线浆膜炎的患者更可能达到TGA。没有看到那些没有基线浆液(图5.).
讨论
基于基于rhc诊断的多中心队列研究,我们确定了sle相关PAH患者的预后因素。将全因死亡率和TGA分别作为长期和中期临床终点。sle相关性PAH患者1年、3年和5年生存率分别为92.1%、84.8%和72.9%。同期在中国招募的1494例SLE患者的1年、3年和5年生存率分别为98.3%、96.9%和95.7%(未发表数据)。sle相关PAH的生存率高于之前meta分析计算的生存率(1年88%,3年81%,5年68%)[10].在最近的法国队列中,1-,3年和5年生存率分别为94.1%,89.4%和83.9%[24].在预后方面可能存在群体差异;然而,时间领先偏倚、疾病严重程度、治疗策略和研究设计也应考虑在内。根据单因素和多因素分析,基线心脏指数<2.5 L·min−1·米−2是一个独立的死亡率预测。我们的研究符合关于特发性PAH和SSC相关的PAH的研究的结论,证实了心脏指数代表的心脏功能对SLE相关PAH患者的临床结果至关重要[25- - - - - -27].保存或改善心脏功能可能成为临床医生在管理SLE相关的PAH中的优先权,这需要在未来的研究中被证明。
治疗目标(treat -to-target)是一种治疗策略,旨在治疗患者达到一个目标并改善疾病结局,在疾病管理中越来越被接受。一个国际任务小组推荐了一种针对SLE的治疗目标策略,该小组声称完全缓解是SLE的主要目标[28].关于SLE的异质性,不同脏器受累情况下的治疗目标可能不同[29].ESC/ERS推荐的多参数综合标准,包括WHO FC、症状、血清学、超声心动图和RHC参数,作为PAH患者的治疗目标[19].虽然以目标为导向的治疗方法尚未得到充分验证,但最近几项研究表明,“低风险”组的PAH患者死亡率降低[30.- - - - - -32].尽管RHC是一种相对直接和准确的评估PAH的方法,但由于其侵袭性和社会经济因素,在中国不能每次随访都进行RHC。因此,在我们的研究中,不含RHC参数的TGA被定义为探索性次要终点,它与sle相关性PAH患者的生存密切相关。我们的研究表明,TGA与长期生存有关,TGA可能是sle相关性PAH治疗的一个靶点。满足不同数量治疗目标的患者在特定时间点的长期生存率需要进一步比较。1年、3年和5年TGA率分别为31.5%、53.6%和62.7%。基线6MWD≥380 m,心脏指数≥2.5 L·min−1·米−2在我们的研究中被确定为sle相关PAH患者TGA的预测因子,这表明心功能在治疗反应乃至实现治疗目标方面至关重要。
值得注意的是,在我们的研究中,基线浆膜炎是预测TGA的新发现。在我们之前的研究中有报道,SLE浆膜炎患者的SLE疾病活动性评分显著较高,PAH与SLE患者浆膜炎显著相关[33].在这里,我们发现在sle相关PAH患者中,WHO FC、心脏指数和RAP等心衰指标无显著差异与而非浆膜炎(数据未显示),提示炎症可能是导致本研究中sle相关PAH患者浆膜炎的主要机制。这一结果提出了一个问题,即以基线浆膜炎为指标的SLE疾病活动度高的患者是否可以受益于免疫抑制治疗并获得更好的临床结果。因此,进行了进一步的分层分析。结果显示,基线浆膜炎患者比未基线浆膜炎患者更有可能在IST后达到TGA,而基线浆膜炎患者没有出现同样的现象。这一结果表明,在制定未来的治疗策略时,基线浆膜炎可以作为临床医生对sle相关PAH患者进行强化IST治疗的一个指标。尽管文献有限,但这一结果与最近的一项病例报告一致,该病例发现,一名sle相关PAH患者在甲泼尼松龙脉冲治疗后完全恢复了疾病活动性[34].在最近的另一项研究中,免疫抑制剂的使用是ctd相关PAH患者短期反应的独立预测因子[35].潜在的临床意义还需要进一步的调查和来自随机临床试验的证据。
这项研究有几个限制。首先,310名患者最初在我们的研究中注册,并且没有关于死亡或TGA的信息的患者被排除在预后分析之外。幸运的是,包括在预后分析(未示出的数据)中包括并排除的患者的基线特征没有显着差异,表明缺乏结果数据是随机的。其次,我们包括事件和普遍存在的人口。事故PAH的患者患有较差的生存率,而不是普遍普遍疾病的患者,根据法国登记处和注册表评估早期和长期肺动脉高血压病管理(揭示)研究[7,36].因此,需要在未来的研究中单独研究事故队列和普遍的群组。此外,我们报告称,我们的队列中的69.4%的患者在基线上获得PAH靶药物,通过社会经济原因解释。因此,需要进一步研究不同治疗方案的效果。最后,我们的队列中缺少了31.6%的说唱价值,因为RAP不是一些PAH中心的常规报告的价值。然而,即使没有统计显着性,它表明即使没有统计学意义的情况下也会预测死亡。未来的研究需要收集有关该价值的完整信息,并证明其预后意义。
本研究是最大的预后队列研究,包括基于RHC算法的sle相关PAH患者。报告了sle相关PAH患者的1年、3年和5年生存率,并进一步确定了心脏指数作为死亡率的预测指标。我们首次报告了1年、3年和5年实现治疗目标的比率。心脏指数、6MWD和浆膜炎是TGA的预后因素。TGA与长期生存有关,这是首个支持sle相关性PAH靶向治疗策略的证据。基线心功能预测sle相关性PAH患者的生存和TGA。浆膜炎患者在基线时倾向于从强化免疫抑制治疗中获益,并有更好的临床结果。迫切需要进一步研究sle相关PAH的治疗策略。
补充材料
致谢
我们感谢杨丁(北京大学生命科学学院生物信息学中心,北京,中国)在数据分析过程中的技术支持。我们也感谢来自Actelion (Allschwill,瑞士)的Andrea Ballmer和她的医疗团队对我们手稿的评论和编辑。
脚注
2019年2月14日在线发布;重新发布2019年2月28日,以纠正标签中的错误图4C..
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com.
作者贡献:构思与设计:钱军、李敏、张旭东、王强、赵军、田振华、魏文伟、左贤、张敏、朱鹏、叶思文、郑镱、齐伟、李镱、张振东、丁芳、顾俊杰、刘颖、曾晓霞。分析与解释:钱军,李梅,张旭东,王强,赵军,王颖。起草重要知识内容的手稿:钱军、李梅、张晓曾。
以下调查人员是CSTAR-PAH研究中的合作者:C.Huang,X. Yang,D. Xu(风湿病学),刘,X.郭,H.Wang,J.Lai(心脏病学),北京联盟医学院医院,北京联盟医学院和中国医学科学院;N.张,K.杨,Y.刘(风湿病学),天津医科大学综合医院S. dong(心脏病学);Y. Lei,Y.Feng(风湿病学),广东省综合医院;中南大学湘雅医院Y.李李,周(风湿病学);Q.王(风湿病学),南京医科大学第一附属医院;J.JIA,Q.汉(风湿病学),四景医院,第四军医大学;L. Guo,J. Chen(风湿病学),上海交通大学任继医院;Y. Zhang,Y.刘(风湿病学),北京朝阳医院,首都医科大学医院;天津第一家中央医院H.徐(风湿病学); Y. Sun (rheumatology): The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University; Y. Hao, Y. Fan (rheumatology), Peking University First Hospital; Q. Shu, Y. Wang (rheumatology), Qilu Hospital of Shandong University; Z. Lin (rheumatology), The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou; P. Qing (rheumatology), West China Hospital, Sichuan University.
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支持声明:中国国家重点研究研发计划支持这项工作(授予编号2017YFC0907601,2017YFC0907601,2017YFC0907602,2017YFC0907603,2008Bai59B02)以及中国国家高科技研发计划,科学和技术部(授予2012AA02A513)。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表.
- 收到了2018年1月13日。
- 接受2018年11月12日。
- 版权©2019人队