文摘
针对il - 4 / IL-13 SAR156597没能证明影响为特发性肺纤维化患者肺功能下降;这些结果与其他两个试验的负面结果针对IL-13在这个疾病http://ow.ly/J0HF30mAB3J
特发性肺纤维化(IPF)的发病机制的特点是重复亚临床损伤肺泡上皮细胞,导致受伤的肺泡,myofibroblast招聘和激活,导致异常的伤口愈合与不受控制的基质沉积和进步的纤维化。然而,炎症和免疫也被认为在IPF发病机理中发挥调节作用。IPF患者数据和实验动物模型表明,2型在肺纤维化炎症过程被激活1,2]。主要2型细胞因子白介素(IL) -13和IL - 4,由辅助T 2 (Th2)细胞和2型先天淋巴细胞;都是建议在纤维化发展中发挥重要的作用[1,2]。2型免疫是中央在过敏性哮喘的免疫病理反应,目标化合物IL-13和il - 4已经发展为哮喘(3- - - - - -6]。
试验针对IL-13 IPF
总之,这促使一些利益相关者,进一步追求堵塞的IL-13 IPF的治疗。两种化合物(tralokinumab和lebrikikuzimab)发展为哮喘IPF的转化。几乎与此同时,这两个目标化合物IL-13和一个新开发化合物(SAR156597)针对IL-13和il - 4在第二阶段调查IPF患者的随机对照试验(相关的)(图1)。
在这个问题的欧洲呼吸杂志,Raghuet al。(7]ESTAIR研究的结果报告,阶段2个随机对照试验评估SAR156597的疗效和安全性,一个双特异性单克隆免疫球蛋白G4抗体绑定和中和il - 4和IL-13。病人被随机分配比安慰剂,或者SAR156597 200毫克每星期或200毫克每隔两周,52周。一半的患者与nintedanib或pirfenidone背景治疗。研究未能证明有利影响主要终点,即。绝对变化百分之基线的预测用力肺活量(FVC)在52周,对二次,也没有积极影响的结果。作者报告数值减少急性加重SAR156597武器,虽然是小数量的事件。有显著降低血清TARC水平(胸腺和激活规范的趋化因子)患者SAR156597与安慰剂相比,确认目标订婚。每周给药的手臂,严重不良事件比双周刊剂量更常见的手臂。
研究应该看到的另外两个第二阶段相关的针对IL-13 (表1)。P约柜等。(8]报道的安全性和有效性tralokinumab 400或800毫克每4周IPF患者在首次治疗。主要终点,绝对的差异变化百分比的基线预测FVC 52周,没有见过(这项研究是过早地停止了徒劳)。本研究显示屏幕失败率很高,在研究期间和批准nintedanib pirfenidone入学率和放缓可能导致下降率高。社论得出结论,没有明确的结论可能是由于上述局限性9]。在两个即兴重复研究并行(10,11),IPF患者随机lebrikizumab 250毫克或安慰剂每4周,有或没有背景与pirfenidone疗法。没有研究表明治疗在52周FVC变化中获益。一些趋势观察二级终端的一个试验中,发现这可能,然而,是一个机会。总的来说,四个相关的IPF未能证明单克隆抗体针对IL-13的好处。这是一个死胡同,还是仍然值得追求的IPF的Th1 / Th2平衡吗?我们应该责备的选择目标,药物,还是研究设计?
我们学到了关于目标从研究哮喘和IPF IL-13吗?
理论上,SAR156597疗法可能比tralokinumab和lebrikizumab更有前途,因为它中和IL-13和il - 4 (图1)。IL-13和il - 4都是高架在IPF支气管肺泡灌洗液(12]。而IL-13促进胶原蛋白生产的肺成纤维细胞(13),il - 4可以诱导periostin生产(14]。Periostin高架在IPF肺部和血清(15),能促进纤维化(16]。减少periostin旁边,抑制il - 4的池也可减少Th2细胞(17)和2型先天淋巴细胞(18航空公司),并可能发挥长期作用在减少2型细胞因子的生产。
在哮喘,唯一IL-13-targeting药物,迄今为止已成功的在两个试验是dupilumab [3块IL-13和il - 4]。的作用机制dupilumab不同于SAR156597, IL-4Rα链结合,共同IL-13受体(IL-13R)和IL-4R,从而防止IL-13和il - 4效应函数。相比之下,tralokinumab和lebrikizumab都是无效的在几个在哮喘的三期临床试验4- - - - - -6]。
这些观察因此倾向于使用一种药物针对il - 4和IL-13。然而,在当前的研究中7),SAR156597并不影响IPF进展的FVC下降,表明针对IL-13途径可能不是在IPF临床相关。观察有趣的是,一个积极的趋势在SAR156597急性发作治疗病人,报道pirfenidone + lebrikizumab手臂的即兴重复研究[10,11]。虽然事件的数量是非常小的,这些数据应该被谨慎,这就提出了一个问题关于2型驱动过程的潜在作用在急性发作。
在研究设计工作中遇到的挑战,当前IPF审判景观
两种药物(nintedanib和pirfenidone)的可用性,减缓疾病进展已经向前迈出了重要一步IPF患者(19,20.]。然而,这对研究设计有重大影响潜在的新型化合物。
当前IPF审判景观权证与附加试验设计的护理标准道德原因,为了避免偏见和招聘失败。在这样的试验,预计平均下降FVC整个病人组要小于在一个没有背景的病人治疗。基于先前试验的安慰剂的手臂,据估计,每年平均下降FVC没有治疗的病人每年∼200毫升,而在患者要么nintedanib pirfenidone这种下降约一半(21]。这影响力量和样本大小的计算使用FVC作为主要结果。为了找到一个有意义的新的化合物对FVC的影响,需要增加样本大小或试验的持续时间延长。事实上,这是相当复杂的,考虑修改背景疾病药物在试验设计和分析,作为获得antifibrotics可能不同国家,可能会改变随着时间的推移,由于药物不耐受和一些患者中断治疗。调查估计antifibrotic药物的整体吸收50 - 60%,有明显的地区差异22,23]。在这项研究中,Raghuet al。(7),51.1%的患者服用nintedanib或者pirfenidone,但样本量的计算不是调整的背景治疗,这可能导致一个低功率的研究。样本大小的差异的研究针对IL-13说明的假设的差异可能在计算样本大小和复杂性,我们正面临在当前试验设计。然而,它是不太可能,该研究的结果可能是受样本容量的考虑。
有一些差异在入选标准IL-13 IPF的研究。一方面这些差异可能会妨碍或池数据详细比较,另一方面更广泛和不同研究的数量会产生结果,可以外推到一个更广泛的患者人群接近日常临床实践。SAR156597研究使用2011 IPF诊断指南包含(24),加上可能的通常的间质性肺炎患者模式在高分辨率计算机断层扫描和额外的牵引支气管扩张也有资格的证据。与广泛的肺功能标准(FVC pred≥40%,肺的一氧化碳扩散能力≥30%),入选标准更宽松比INPULSIS试验,可能最务实的和接近现实的实践标准日期(19]。然而,筛选失败发生在49%的病例(最常见的原因(36%)是一个积极的干扰素释放试验),符合其他IPF 2和3期试验。新2018的影响诊断指南(25)审判资格仍有待观察。
快速扩张的相关领域和潜在的治疗方案会在IPF很有前途的,但它也会导致竞争中心和病人。小心试验设计需要对样本大小,研究人口和创新的端点。临床医生和病人受邀参加早期阶段相关的应提供令人信服的新化合物的临床前数据支持使用来指导他们的选择。理想情况下,临床医生,科学家之间的合作、病人和制药公司应该指导药物开发,最好选择有前途的途径探索,避免人群相同的路径,尤其是其中一些成为死角。
脚注
利益冲突:硕士Wijsenbeek津贴和其他从勃林格殷格翰的发言报道,津贴和其他从霍夫曼罗氏,其他从加拉帕戈斯群岛,在提交工作。赠款和费用都支付给硕士Wijsenbeek的机构。
利益冲突:m·库尔没有披露。
利益冲突:诉Cottin报告个人费用咨询公司演讲费和支持旅游从Actelion股价医学会议,资助,个人费用咨询公司演讲费和支持旅游医疗会议从勃林格殷格翰集团和罗氏公司,个人费用从拜耳-咨询公司,葛兰素史克和加拉帕戈斯群岛,个人费用从基列审判委员会会员,个人费用从诺华咨询和说教,从赛诺菲赠款,和个人费用数据和安全监测委员会从Promedior Celgene公司工作,在提交工作。
- 收到了2018年的11月5日。
- 接受2018年11月6日。
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