抽象的
JAK-STAT通路在结节病中的潜在作用http://owl.ly/l8du30m78xi.
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结节病是一种未知的病症的全身性疾病,其特征在于在涉及的器官中形成非孢子上皮肉芽肿。虽然自发性缓解频繁,高达28-53%的患者可能遵循超过5年的持续活跃课程[1那2].其中一部分患者的预后可能很严重。结节病的治疗依赖于三条治疗路线,分别是皮质类固醇、免疫抑制药物和抗肿瘤坏死因子-α (anti-TNF-α)治疗根据严重程度。
我们在这里报告了一个欧洲祖先的女人,1958年出生,1999年诊断出来,具有多民族的结节病。人类研究机构审查委员会批准了这项研究;并由患者签署了书面知情同意书。在诊断后,患者患有面部难看的皮肤病变和弥漫性肺部致散血瘀,在高分辨率计算断层扫描上具有中度肺纤维化。皮肤活组织检查证明了典型的非氛围肉芽肿。一线疗法由口服泼尼松(每天每天1毫克/克的体重)组成,具有良好的临床反应。泼尼松剂量在3年后呈锥形并停止。然后通过皮肤和肺部受累,进展和发生特异性鼻窦定位的复发,羟基氯喹纳入了2年羟基氯喹。连续引发了几种处理(甲氨蝶呤,甲羟丙酮,甲纤维,英夫利昔单抗和最终Adalimalab),但必须在没有疗效或不利影响之后停止。然后单独恢复泼尼松,没有任何不良影响。 Minimal doses needed for controlling sarcoidosis gradually increased over time from 2006 to 2016, from 8 mg·day-1泼尼松超过20毫克·日-1由于她经历了这种剂量,皮肤和鼻窦和肺部水平的新的酸曲面眩光。图1A说明了对控制顺节病的皮质类固醇剂量的随时间的演变。
2017年2月,她被诊断出患有多胆症Vera(血红蛋白18.3 g·dl-1;人类T细胞58.8%;红细胞质量31%),血液中检测到血液V617F JAK2突变。由于药物次要副作用(肝脏不耐受性肝炎),几周后,羟基脲的疗程必须迅速打断。在非受控的肉芽肿病程中,在非受控的肉芽肿病程中被认为是不希望的干扰素-α,而不是在2017年6月26日启动的ruxolitinib,jak1和Jak2激酶的有效和选择性ATP竞争性抑制剂(每个人口服5毫克)12 h)。ruxolitinib引入后3个月,皮肤病变消失了广告integrum,肺浸润显著减少,仅出现持续性不可逆纤维化病变(图1B.)肺功能测试显着改善。在6个月后,在罗克兰替替尼之前,姜黄in至2.49L(+ 36%的预测值)的致命能力从1.63 L(66%的预测值)。泼尼松可能逐渐变细至10毫克·日-1在6个月的Ruxolitinib后,没有任何进一步的疾病复发,如在稍后进行的计算断层扫描和肺功能测试的情况下,在泼尼松治疗的新减少到8毫克-1。
本报告涉及一个长期(18年)结节病的病例,其特点是多内脏爆发和糖皮质激素需求增加,并在启动ruxolitinib后出现快速和显著的反应。ruxolitinib是一种针对骨髓增生性肿瘤的强效和选择性的JAK1和JAK2激酶atp竞争抑制剂[3.],治疗伴随的多胆症Vera。
通过缺乏固有激酶活性的细胞因子和生长因子受体来信号传导所需的jak(Janus激酶)jak1,jak2,jak3和tyk2(酪氨酸激酶2)所必需的。Jak / Stat途径中的功能障碍涉及各种自身免疫疾病,包括类风湿性关节炎,牛皮癣和炎症性肠病疾病[4.].JAK2作为各种细胞因子和生长因子的下游介体,包括IL(白细胞介素)-3,IL-6,干扰素-γ,粒细胞 - 巨噬细胞菌落刺激因子,血小板生成素和促红细胞生成素[5.].jak / stat途径最近在结节病的病理生理学中被归功化[6.-8.].在基因组 - 宽外周血基因表达分析中,T.周和同官员表明,除了T细胞受体(TCR)信号传导之外,Jak /统计信号通路是Sarcoidos病的最具显着代表的途径[9.并与严重程度评分的显著趋势相关[10].
鲁索利替尼(Ruxolitinib)是fda批准的用于治疗高、中风险骨髓纤维化的一线药物,同时也被批准用于vera型红细胞增多症的二线治疗。Ruxolitinib效应与磷酸化的JAK1和JAK2水平以及信号转换器和转录激活因子5和3 (STAT5和STAT3)水平的降低相关。除了已知的对红细胞系的影响外,鲁索利替尼还可以通过降低外周血白细胞中磷酸化的STAT3 (pSTAT3)水平来降低JAK/STAT信号[11].ruxolitinib治疗诱导的JAK抑制已被证明可以修改/减少与结节病肉芽肿炎症发展有关的几个免疫机制,包括促炎介质IL-6和TNF-α的表达,microRNA参与了包括转化生长因子β信号通路、MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)信号通路、mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)信号通路和CXCR4表达通路[12那13].Ruxolitinib已成功地用于治疗自身免疫细胞外和慢性粘膜念珠菌病[14].ruxolitinib逆转失调的t辅助细胞响应,并控制由新的stat1发作突变和皮肤红斑狼疮引起的自身免疫[15].Ruxolitinib抑制了皮肤红斑狼疮的细胞因子特征的表达。改善与I和II型干扰素的降低的高反应性相关联,归一化TH1和卵泡T-辅助细胞应答和更好的TH17分化。总之,这些数据表明鲁索利替尼可能通过调节免疫和炎症反应参与结节病的改善。
虽然糖皮质激素(GC)是最常用的治疗结节病的药物,但GC耐药性被广泛认为是结节病管理的一个复杂因素,导致替代疗法如免疫抑制剂(甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、等等。)或抗TNF-α生物疗法(infliximab或Adalimalab)。以糖皮质激素受体(GCR)GCR / Stat5异二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二二聚环先前显示了GC电阻和Jak /统计信令路径之间的联系。在GCR / Stat5复合物存在下,在其启动子中含有GC响应元素(GCRE)的GC反应性[16].GCR / Stat5的形成抑制了GCR的核导入,降低了含有基因的GCRE的转录激活,从而引发类固醇不敏感性[17].同样地,已经描述了由ruxolitinib或其他抑制剂诱导的IL-7受体/ jak /统计信号传导诱导的jak抑制,以通过调节凋亡中所涉及的基因的表达来增强GCs在T细胞急性淋巴细胞白血病的特定子集中的功效[18].值得注意的是,D.elgado-M.艺术家等。[18]显示GCS下调MRNA水平的促生存BCL2.和调节pro-apoptoticb在淋巴细胞中。这些数据表明,在本案例报告中,在结节病过程中对皮质类固醇剂量增加的需要可能与多胆症Vera中V617F JAK2突变的逐步表达有关。引人注目的是,罗咯酸杆菌引入巨大改善肺功能和减少皮肤病变,从而允许皮质类固醇治疗的重大减少。
Jak / Stat信号通路是结节病患中临床和治疗进步的新步骤。需要进一步调查来确定其风险/效益比和选择靶向该途径的最合适的患者。在考虑到在困难结节病患中治疗的新候选者之前,抗JAK治疗是否可能是多人患者的追索性,没有相关的多发性囊肿,无需澄清。
确认
作者要感谢J.f.Bernaudin(呼吸系统疾病,APHP,APHP,Avicenne医院,法国)的批判性审查和修正。
脚注
兴趣冲突:C. Rotenberg无需披露。
利益冲突:贝纳德没有什么可披露的。
利益冲突:P-Ybrilllet没有什么可透露的。
利益冲突:S. girauder报告了来自诺华的拨款。
兴趣冲突:H. Nunes报告罗氏/ Genentech和Boehringer Ingelheim的咨询和研究的咨询和个人费用,来自Sanofi和Gilead的其他(临床试验中的调查员),在提交的工作之外。
利益冲突:D.Valeyre报告Boehringer Ingelheim和Roche的个人费用(科学咨询委员会成员),从Astrazeneca讲座的个人费用,以及从Boehringer Ingelheim和Roche的旅行和住宿的个人费用,在提交的工作之外。
- 已收到2018年8月3日。
- 公认2018年9月27日。
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