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呼吸道疾病的一个主要特点是严重COVID-19和il - 6受体封锁的潜力增加肺炎权证警惕和谨慎的风险治疗COVID-19中的应用https://bit.ly/34Y8Ner
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炎性细胞因子白细胞介素- 6 (il - 6)是中央组织免疫系统(1]。病理生理过程潜在的严重的冠状病毒疾病2019 (COVID-19),造成的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2,由一个夸张的宿主免疫反应和循环的炎性细胞因子水平升高,包括il - 6 (2,3]。因此,免疫调节药物治疗COVID-19正在接受调查。糖皮质激素可能会限制inflammation-mediated COVID-19患者肺损伤严重,因此减少发展为呼吸衰竭和死亡。恢复试验发现,政府的地塞米松导致低28天住院死亡率COVID-19患者接受侵入性机械通气或氧气仅在随机,但不是那些没有接受任何呼吸支持(4]。白介素受体(IL6R)抑制可能代表另一个潜在的免疫调节策略治疗COVID-19 [5,6],最近的一项荟萃分析的意思是il - 6浓度显示患者的2.9倍更高层次复杂COVID-19相比non-complicated疾病患者(7]。
基因变异,代理IL6R抑制可能被用作辅助变量的孟德尔随机范式探讨相应的药物的影响。在这里,我们进行了孟德尔随机调查评估的潜在影响IL6R抑制COVID-19磁化率和住院肺炎的风险。
IL6R抑制代理使用7个单核苷酸多态性内或附近IL6R轨迹,与c反应蛋白(CRP);il - 6的下游分子信号)在204年的全基因组意义阈值浓度402人欧洲血统的8]。这些基因变异也对纤维蛋白原,il - 6和可溶性白介素受体模式符合影响IL6R抑制(8]。CRP浓度的方差解释每一个变体从0.04%到0.34%不等。
汇总COVID-19获得从基因数据:1)COVID-19主机遗传学倡议全基因组关联分析(版本4,2020年10月20日;没有23 andme研究)(9),其中包括17 965 COVID-19病例与1 370 547 7885人口控制,住院COVID-19病例与4336 961 804人口控制,非常严重的呼吸道确诊COVID-19病例与623 902人口控制;和2)全基因组关联研究涉及1610名住院患者严重COVID-19,定义为呼吸衰竭,需要某种程度的呼吸支持,和2205年控制参与者(健康的志愿者,献血者和门诊病人的胃肠病学部门)从七医院在意大利和西班牙10]。肺炎是获得相应的数据:1)FinnGen财团,包括15 778例肺炎(国际疾病分类和相关的健康问题——10日修订代码:J12-J16, J18), 867年和119年控制参与者(11];和2)英国生物库群组(通过MRC-IEU财团通过MR-Base平台(12]),其中包括6572年自述肺炎病例(id: UKB-b: 4533)和456年361控制参与者。遗传协会估计在所有研究调整性和祖先。只有汇总数据分析在这项研究中,适当的伦理批准和参与者的同意之前。
使用乘法的孟德尔随机分析随机反变量加权方法,占基因变异之间的相关性。分析了R(版本3.4.3)进行了使用MendelianRandomization包[13]。我们的研究结果表明,基因代理IL6R抑制,自然对数转换比例每0.1标准差降低c反应蛋白的浓度,降低被感染的风险和与COVID-19住院,还与肺炎的风险增加(图1)。
我们的研究结果提供证据支持,IL6R抑制降低被感染的风险并与COVID-19住院。重要的是,他们还进一步提供遗传证据表明IL6R抑制可能增加对肺炎。虽然我们认为是肺炎的宽泛的定义从任何原因,我们的结果可能是继发肺部感染的相关性,可以COVID-19复杂化。的中性找到最近的一项随机对照试验的IL6R封锁治疗住院COVID-19 [14]可能反映了相关差异影响系统性炎症反应由COVID-19和肺的过程。
感激是很重要的,我们的分析研究协会代理IL6R抑制基因易感性COVID-19和肺炎,应采取谨慎当推断这些发现承担临床干预目标的影响。此外,我们没有直接的影响调查分析IL6R抑制与COVID-19个人痛苦,因此不应该假定提供洞察IL6R治疗COVID-19封锁作为目标。同样重要的是要明白肺炎分析可能会依赖于所使用的病例定义。另一个潜在的缺点是变体代理IL6R抑制只有可用的IL6R轨迹。然而,遗传协会在这个轨迹以前是叫整合与观察到的影响,il - 6拦截器,支持我们声称变体在这轨迹可以用作IL6R抑制代理。另一个限制是,c反应蛋白浓度的变化解释为七个变异很小。最后,COVID-19宿主基因倡议全基因组关联分析包括成为,这可能引起ancestry-difference偏见。然而,结果类似的基于全基因组关联分析研究包括意大利和西班牙的参与者,将更少受到人口分层的偏见。
IL6R抑制风险的不利影响生物肺炎是合理的,和呼吸道感染,包括肺炎、是一个著名的并发症IL6R封锁[15]。呼吸道疾病的一个主要特点是严重COVID-19 IL6R封锁的潜力,增加肺炎认股权证的风险在他们的应用程序将COVID-19警惕和谨慎。
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确认
作者感谢COVID-19全基因组关联研究的研究人员,COVID-19主机遗传学倡议,FinnGen财团分享汇总数据。
脚注
利益冲突:南卡罗来纳州拉尔森报告从瑞典研究理事会资助健康,工作生活和福利,瑞典研究理事会和瑞典心肺基础,在提交工作。
利益冲突:美国伯吉斯没有披露。
利益冲突:d·吉尔由诺和诺德公司雇佣兼职,在提交工作。
支持声明:南卡罗来纳州拉尔森承认研究支持瑞典心肺基金会(Hjart-Lungfonden, 20190247),瑞典研究理事会(Vetenskapsradet, 2019 - 00977),卫生和瑞典研究理事会,工作生活和福利(福特,2018 - 00123)。美国伯吉斯由亨利爵士支持戴尔共同资助的奖学金威康信托基金会和英国皇家学会(204623 / Z / 16 / Z)。d·吉尔是由英国心脏基金会卓越研究中心(RE / 18/4/34215)在伦敦帝国理工学院。这项工作是支持的资金来自国家健康研究所(剑桥大学剑桥大学生物医学研究中心医院国家卫生服务信托基金会)。作者的观点是,不一定的国家健康服务,国家卫生研究所或卫生部和社会关怀。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年9月17日。
- 接受2020年10月29日。
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