抽象
RPL554在慢性阻塞性肺病患者中显示出明显的支气管扩张,但在我们正确理解RPL554在慢性阻塞性肺病治疗中的实际作用之前,还需要更多来自更适当调查的信息http://ow.ly/pjte30m128c
RPL554是一种新颖的吸入双磷酸二酯酶(PDE),其已经被开发用在单个分子中具有“双功能性”支气管扩张和抗炎活性[目标3/4抑制剂1,2]。在最初的试探性临床研究,RPL554呈现大幅支气管扩张,这是与高峰的效果相媲美吸入β给药后报道哮喘患者或慢性阻塞性肺疾病(COPD)2-激动剂,并显示出支气管保护和抗炎活性,剂量有最小的副作用[3]。
在的这个问题欧洲呼吸杂志,Singh等。[4]提出两相2项研究中,他们已经探索了短期治疗与RPL554增加沙丁胺醇,异丙托溴铵或噻托溴铵的支气管扩张作用在患有稳定中度至重度COPD的能力的结果。Øverall, the two studies demonstrate that RPL554 provided additional benefits on both forced expiratory volume 1 s (FEV1和测量这些病人的恶性通货膨胀。无论是单独使用还是与沙丁胺醇、异丙托品或噻托品联合使用,RPL554的耐受性都很好。
吸入“双功能的”双PDE3 / 4同时具有支气管扩张和抗炎活性,这是非常良好地耐受抑制剂的可用性,可以提供一种新颖的方法来治疗COPD患者和其它炎性气道疾病。然而,这两个阶段2项研究的短期性质和侧重于衡量支气管扩张不提供这种药物作为一类新的支气管扩张剂还具有抗炎作用的真正潜力的进一步证据。虽然存在从临床前数据RPL554的抗炎作用的证据[1]and one study in human volunteers exposed to lipopolysaccharide published now some 5 years ago [3,迄今为止,没有研究显示慢性阻塞性肺病患者有抗炎作用。然而,Singh等。[4不要提供任何关于该药物在未来COPD患者治疗设备中可能扮演的角色的理解。这是一个错失的机会,因为在这些研究中,如果患者在筛查前服用吸入糖皮质激素(ICS),他们就会继续使用这些药物。虽然短期治疗RPL554能够提供额外的改善肺功能,这些研究没有提供证据表明这种药物具有额外的(或替代)抗炎活动ICS,属性,如果证实,将是很有价值的考虑到当前争论的地方ICS治疗大多数病人与慢性阻塞性肺病(五]和肺炎的风险增加报道的这类药物[6]。
尽管如此,与RPL554的broncholytic数据呈现为Singh等。[4]确认临床前[7,8]和初始临床数据[3]记录,这种药物可以提供在任β的顶部肺功能额外的改进2激动剂或毒蕈碱受体拮抗剂,尽管患者一定程度的可逆性。然而,考虑到照顾的标准越来越多地涉及了同时使用长效β的2激动剂(LABA)和长效使用单一吸入器,并与列入一个ICS的有时甚至三联疗法毒蕈碱拮抗剂(LAMA),在组合经常给药,但是仍有待观察什么效果RPL554可能对顶标准的护理治疗。这是不是从这个工作有什么建议使用这种新药类的清晰。如果该计划是开发RP554在COPD急性加重的治疗的另外的药物,那么它也有必要知道什么RPL554确实对短效β的顶部2激动剂(SABA),并在高剂量这些药物,常常在这种临床设置和更严重的患者使用较少的可逆性的短效毒蕈碱受体拮抗剂(SAMA)。
Calzetta等。[7]时,使用分离的人支气管,记载,RPL554能够减少支气管音,放松气道与任一组胺或乙酰胆碱收缩并防止外源施用的组胺的收缩动作的被动致敏支气管。此外,RPL554结合毒蕈碱受体拮抗剂(无论是阿托品或格隆),并与一个β在较小程度上2肾上腺素能受体激动剂(沙丁胺醇)诱发的气道平滑肌(ASM)的协同松弛[7]。
RPL554的到ASM的抑制收缩由多种刺激诱导的能力很可能是由于功能性拮抗作用类似于由β诱导2受体激动剂通过环磷酸腺苷(cAMP)在ASM中的升高。PDE3水解cAMP和环鸟苷单磷酸(cGMP),亲和力较高;然而,cAMP水解的最大速度比cGMP高近10倍[9]。PDE4被描述为一个低米切利斯常数,camp特异性PDE,与cGMP仅有微弱的亲和力[9]。由于双PDE3 / 4抑制剂作用于相同的信号传导途径(即它们增加cAMP合成和块的cAMP降解,分别地),它们可一起作用来解释这种药物类和β之间所观察到的协同相互作用2激动剂[10]。
然而,很难解释RPL554与阿托品之间的协同作用。毒蕈碱的受体拮抗剂独自不调节细胞内合成的营地,在人类ASM,同时细胞内浓度的阵营与β之间的合作2-激动剂及毒蕈碱受体拮抗剂[11],腺苷酸环化酶/ cAMP的/蛋白激酶A处理可以不直接有助于这两种药物[之间观察到的功能的协同作用12]。此外,有证据表明,阿托品不仅阻断毒蕈碱受体,而且直接抑制PDE的酶活性,特别是中cAMP特异性PDE4的[13]。这一机制可能解释了cAMP水平升高的原因,它显然与M无关1/2/3-muscarinic受体,但不涉及这个药的经典抗胆碱能活性[13],被C虽然这些观察结果可以解释观察到的协同作用alzetta等。[7]。
Singh等。[4, RPL554、沙丁胺醇和异丙托品单独使用对峰值FEV的类似作用1被记录在COPD患者,而且,峰值FEV1是为RPL554加异丙托品高与异丙托品和RPL554加沙丁胺醇与沙丁胺醇是一种单独的药物,但其作用始终只是一种附加作用。尽管这是首次在慢性阻塞性肺病患者中进行的研究,但已经有文献证明,在临床前使用隔离的人支气管[7],我们认为,进一步的研究是绝对必要的了解和RPL554β之间的相互作用的药理学基础2-激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂。此外,只有使用更高剂量的SABA和SAMA,才能充分发挥RPL554与SABA或SAMA联合治疗COPD急性加重的全部治疗潜力。
此外,Calzetta等。[8]表明RPL554引起与毒蕈碱受体拮抗剂格隆清晰持久的协同相互作用增强隔离气道两者中,小人类的松弛反应,但也许更重要的是,在延伸的支气管扩张作用作用的持续时间与施用相比单独的药物。Ťhis sustained synergistic interaction occurred across the 6-h time course of the study whilst the relaxant effect of RPL554 in small airways had completely disappeared by 6 h post-administration and there was only a very weak effect of glycopyrronium at this time point [8]。
所证明在研究2 [4],RPL554似乎旨在是一个附加的治疗,并且因此很可能是对标准治疗的顶部加入。作者们在本研究中使用噻托溴铵,每日一次的支气管扩张剂,这是目前最广泛的处方LAMA。虽然这可能不是药物的所有者有意开发RPL554与噻托溴铵(固定)相结合,与格隆组合,每天两次会是一个比较合适的选择,了解RPL554和之间的临床相互作用的重要性LAMA,不仅在最大支气管扩张方面,而且其整体振幅(即FEV1area under the curve over 0–12 h) and thus duration. We must also highlight that body plethysmography was performed pre-dose on day 1 and only pre-dose and 1.25 h post-dose on day 2, which did not permit the demonstration of any possible synergistic effect on the duration of bronchodilation in small airways as observed体外用Calzetta等。[8]。
如上所述,它也是重要的指出,除了RPL554的一个LABA,首先,在LABA / LAMA组合,这是目前的治疗对COPD患者的支柱[14],尚未进行评估。显然,缺乏这样的评价并不否定用S在文件中提出的阳性结果ingh等。[4]但是我们有这RPL554可能在COPD的治疗中真正发挥作用的正确理解之前,显然远远需要从更合适的调查的更多信息。
What, however, appears inexplicable is that the clinical development of RPL554 is still at a fairly early stage, although 5 years ago, Wedzicha[15],评论与RPL554获得的第一临床结果[3],表示“RPL554的进一步长期的研究正在热切期待,因为这可能是在慢性气道阻塞管理一段时间的最实质性的进展之一”。
脚注
利益冲突:M. CAZZOLA报告接受赠款和个人费用从维罗纳制药,并已授权给维罗纳制药专利9717732,9700558,20160008363,20160000790和20170266190。
利益冲突:C. Page报告从Verona Pharma获得资助和个人费用,并持有其股权。
- 收到2018年9月2日。
- 公认2018年9月7日。
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