文摘
抗生素治疗的肺结核≥6个月,主要负担病人和卫生系统在世界的大部分地区。超过2个月的治疗是需要防止结核病复发清算剩余,drug-tolerant结核分枝杆菌细菌。然而,大多数患者治疗只有2 - 3个月才能治愈不复发,不需要长期治疗。化验,可以识别这些患者在早期治疗可能大大有助于减少负担,而一个测试来确定患者会失败的治疗可以帮助目标host-directed疗法。
综述我们总结的最先进的生物标志物的发现,预测复发治疗肺结核。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描来测量肺部炎症增强了我们对“治愈”的理解。一些微生物和免疫学标记看起来有前途;然而,他们仍然需要一个正式的验证。同时,还需要新的研究策略生成可靠的测试。
文摘
综述我们总结的最先进的生物标志物的发现,预测复发治疗肺结核http://ow.ly/tR3430m2NVQ
介绍
结核病在全球主要的排名传染病(1]。抗生素治疗的结核病需要≥6个月,甚至更长时间如果有耐利福平和异烟肼(耐多药(MDR)一样,2]。在药物敏感结核病治疗超过2个月剩余drug-tolerant需要清楚结核分枝杆菌杆菌(3]。缩短这个阶段延续< 4个月导致高达40%的患者复发,根据药物组合(4]。患者长期治疗是一个相当大的负担和健康服务和提升不依从的风险和noncompletion [5]。
缩短结核病治疗是一个主要的研究目标6)和几种方法,包括增加现有药物的剂量,使用特制的药物,开发新的药物和辅助host-directed疗法(5]。在1970年代进行的实验显示,链霉素的课程,利福平、异烟肼和吡嗪酰胺即使短至2 - 3个月导致复发率小于22%在第一次治疗后18个月内完成(4]。这意味着大多数病人的标准6个月协议是有效的可以通过更短的治疗治愈。因此,有一个主要的生物标记物预测复发治疗需要确定患者需要全方位的治疗从那些可以早些时候中断。这些生物标记也将有助于加速临床开发通过简化评估候选药物和方案二期试验(6- - - - - -8]。同样,生物标志物,预测发展从延迟活动性结核病可以反过来用于评估治疗的效果和识别患者可能复发,如所示图1微生物化验。
本文总结了最先进的生物标志物的发现,预测复发治疗肺结核。
治愈与复发
在结核病治疗的临床试验疗效端点通常定义为有利的结果≥12个月的治疗后(4]。然而,治疗结果在常规临床实践是基于区分治疗和复发。疾病的治愈被解释为“免费”完成治疗,而其细菌学的基础不是严格定义。通常,概述了阴性痰细菌学的测试在结束治疗,治愈可能意味着两个或两个以上的负面文化或两个或两个以上的负显微镜涂片检查(表1)[9]。值得注意的是,文化相比,涂片检查的敏感性和特异性较低,当它检测到不能存活的杆菌杆菌复合菌群和非结核分枝杆菌;此外,文化有不同的方法检测极限(10]。
复发被定义为反复发作的结核病病人宣布治愈。多年来,复发被认为反映内生活化的持续感染的压力结核分枝杆菌导致疾病发作之前(11]。然而,基因分型的研究表明,由于再次感染结核病复发可以用不同的应变(12]甚至相同的应变,在地方性的社区,后者更有可能再次感染越来越可能随着时间的推移自治愈(图1和表1)[13]。因此,对于评估治疗效果和综述的目的,解释为复发,复发结核分枝杆菌应变是目前治疗之前。
治疗和复发之间的关系知之甚少。应用了不同的概念,往往含蓄。一个是治疗意味着完全删除,通过抗生素杀死,所有的复制结核分枝杆菌,但在某些情况下坚持当时的杆菌,可以导致潜伏结核感染的状态(LTBI) [14]。复发然后反映内生复活的潜伏状态。虽然不是证明,这个“持久性概念”是许多结核病传播的数学模型(15]。另一个概念是,治愈是定义的阈值检测的痰涂片检查或文化,这在某些情况下结核分枝杆菌复制仍低于这个门槛。在这个“阈值概念”复发反映了持续的复苏结核分枝杆菌复制和炎症,治疗结束时就已经存在亚临床或初始状态。这两个概念之间的区别是如何准确地预测复发治疗相关的治疗。在持久性的概念有一个延迟的状态的特点是当时细菌,而在阈值的概念,它所反映出的是一个正在进行的存在结核分枝杆菌复制没有活动性疾病的临床症状。阈值概念最好反映现实,所显示最近的观察报告的存在炎症的病人定义为“治愈”。使用正电子发射断层扫描(PET)和计算机断层扫描(CT)扫描,测量肺部炎症细胞吸收18F-labelled氟脱氧葡萄糖(FDG),一个反映葡萄糖代谢的示踪剂,增加炎症区域(16),米alherbeet al。(17)发现,很大一部分(34%)的结核病患者临床治愈的疗法显示出持续的炎症。此外,他们中的大多数已经检测到结核分枝杆菌信使RNA在痰或支气管肺泡灌洗样品尽管痰培养为负,因此认为这些“治愈”病人可能没有根除所有细菌。此外,监控活动活老鼠用肺的结核病治疗的单光子发射CT, Ordonezet al。(18]发现减少炎症的迹象,测量肿瘤坏死因子(TNF) -α和干扰素(IFN) -γ水平,相关的抗结核治疗的疗效。使用猕猴猕猴模型得出类似的结论(19]。值得注意的是,有可能持续结核分枝杆菌复制在无症状的患者。据报道,在无症状的高发设置可行的杆菌是频繁的20.阳性痰文化)在感染艾滋病毒的病人,可能出现症状前12个月,临床可识别结核病发生(21,22]。类似的观察低剂量后在非人灵长类动物结核分枝杆菌感染导致临床状态从延迟到临床疾病。猕猴猕猴的一个子集,临床正常,偶尔会有积极的结核分枝杆菌文化从支气管肺泡灌洗或胃吸入样本,从几个月到一年之后感染。有趣的是,其中的一些亚临床感染病例显示病理学在验尸总值超过持续culture-negative情况下(23]。同样重要的是,作者表明,低剂量结核分枝杆菌结核病感染、潜伏性感染的动物重新激活TNF-α的行动中和时,确认关键作用的免疫系统在控制感染的结果24]。同样,在豚鼠模型,使用可的松诱导结核分枝杆菌重新激活(25]。
此外,gacvs 15结核病治疗试验的24个月治疗后随访显示,78%的复发发生在6个月,治疗后,91%在12个月内完成(26]。最后,在临床试验数据的多元回归的复发是准确地预测两个月痰文化地位和治疗时间,这表明绝对下降复制杆菌在延续阶段治愈不复发的治疗是决定性的。
主要的论点支持持久化概念来自长期随访研究表明,几年后可能出现复发(13,27,28]。然而,这些观察主要利用分子方法,如IS6110-RFLP(限制片段长度多态性)或MIRU-VNTR(分枝杆菌点缀重复unit-variable-number串联重复序列)的方法,为区分灵敏度有限密切相关但不同的菌株,这意味着再次感染不能总是绝对排除在外。相反,使用高分辨率的方法研究,如全基因组测序,发现复发是非常罕见的超过2年(13]。此外,以一个相同的应变不排除再次感染。因此,这些发现强烈坚持概念的有效性问题。
从今以后,我们报告的状态不同的微生物,免疫和辐射测试用于评估结核病治疗(表2)。
微生物测试来预测复发治疗
感染一个分枝杆菌菌株完全敏感标准的一线治疗是治疗不复发最有力的预测因子之一。因此,准确的抗菌素耐药性细菌诊断,包括筛查指导有效的结核病治疗仍然至关重要。耐药性是超出了本文的范围,,以后我们将假设感染结核分枝杆菌应变是完全敏感。
痰涂片镜检
痰涂片镜检长期以来一直用于监测治疗和早期转换从抗酸的细菌(AFB)积极性AFB-negative地位,成功的暗示疗法(29日,30.]。今天,涂片镜检是用来监测治疗反应和仍然有用的预测失败的治疗和指导诊断和治疗干预措施,如强化阶段的延伸4个月后患者“短MDR方案”(31日]。然而,在系统回顾,显微镜在2个月只有低敏感性和适度的特异性预测治疗失败或复发32]。作为标准空军基地显微镜检测可行的和不能存活的分枝杆菌细胞,它提出了使用选择性染料只检测新陈代谢活跃,可能复制杆菌(33,34]。然而,荧光素的比例diacetate-negative细菌可能仍然是可行的,能够传播感染(35]。
分枝杆菌培养
文化转换,定义为两个独立的消极文化在患者积极预处理文化,提出了有利的治疗效果的重要因素。将文化作为预测标记有几个局限性包括可用性差,污染和周月的周转时间。尽管存在这些挑战,痰文化转换在不同时间点通常是用作微生物端点在临床试验中假设的结果从文化接种8周治疗起始预测治疗效果。W阿莱et al。(36]在研究表明,月2文化状态预测复发治疗和预测复发率(相关系数R2= 0.86;R2= 1反映出完美的预测)。文化积极的两个月已经被解释为复发的危险因素。其他人则警告说,适当的文化时间可能与药物使用(37]。然而,高可变性在2或3个月文化转换的性能在稳固的媒体报道。月2文化转换试验中表现为贫困的结果作为一个可靠的代理在香港进行的(R2= 0.86),但在东非(R表现不佳2= 0.19);有趣的是,文化在3个月(R显示相反的结果2分别为= 0.62和0.81)(38]。Kurbatova等。(39)显示一个协会之间的平均时间文化转换和结果在耐多药结核病患者(免疫或未知)强在6个月的14倍增加成功的概率。这些发现已经被研究证实在中国:耐多药结核病患者痰文化转换与治疗2个月无统计学关联成功,而患者痰文化转换为6 - 24个月有一个成功的可能性显著升高(40]。
在这个视图中,非耐的快速测量结核分枝杆菌经济增长可能是重要的预测活动性结核病患者的治疗方法的有效性。为此,使用最广泛快速、完全自动化,高容量、nonradiometric和无创性定量液态培养法是BACTEC MGIT(分枝杆菌生长指示管)960系统(41]。虽然这个系统主要是成功申请了MDR的抗生素敏感性测试结核分枝杆菌菌株,它也可能有助于缩短诊断时间的文化转换,因此用来预测治疗效果。
当多个负面文化的治疗被广泛用于定义成功,尝试使用月2文化转换预测治疗和选择患者要求更短的治疗导致不可接受的复发率。在试验中患者消极文化的2个月标准的一线治疗,这些患者随机4个月后停止或继续治疗6个月,直到13相比,受测者的手臂复发患者三个科目在6个月的手臂(7.0与1.6%);审判被安全监测委员会(42]。
早期的杀菌活动(EBA)的药物已经被重复定量监测详细文化治疗期间(43]。虽然也是劳动密集型用于常规练习,EBA研究发挥了重要作用的发展新的治疗方案44,45]。从这些研究结果表明,初始快速杀死率通常是与一个成功的结果(46]。后最初的细菌数量将快速下降,慢得多的速度杀死由EBA中观察到后期的治疗。这两相的杀戮已经建模,它符合两种细菌的数量:一个完全对多数抗菌素敏感,和一个更药物宽容(47,48]。针对两种细菌的数量似乎是确保治愈的关键。系列文化的分析数据可以从多个试验得出结论,文化积极的趋势随着时间的推移,可能会是一个更好的预测结果比文化转换的标志在一个单一的时间点38]。
分子检测
当前商业基于分枝杆菌DNA分子化验检测不区分死于可耕种的细菌和不能用于早期监测治疗结果(49]。Miotto和同事适应化验旨在克服这个限制。用化合物的样品预处理前自由DNA片段PCR一步改善了早期监测结核病治疗(50,51]。
测量细菌RNA,而不是DNA允许可行结核分枝杆菌细胞有针对性。异柠檬酸裂解酶信使rna的检测相关的高度与菌落痰治疗之前和在液体培养时间积极52]。另一种分析目标提出了更稳定的核糖体RNA监测细菌负荷(53),据报道,坚实的文化一样敏感监测治疗的早期杀菌作用[54]。
循环阈值(Ct)值GeneXpert MTB / RIF(爱视宝)测试,一个高度标准化的PCR分析,研究了作为一个可能的预测治疗。在艾滋病毒阴性肺结核病人测试基线和治疗期间不同时间点,循环阈值和相对变化的测量Ct值(ΔCt)与文化转换,预测治疗失败与敏感性75%,特异性89% (55]。rifapentine-based痰检阳性结核的治疗的多中心试验,纵向爱视宝造型Ct值(以周0、2、4、6、8和12)与药物接触显示,受试者接受更高的ΔCt rifapentine比接受标准剂量的利福平,表明潜在的爱视宝ΔCts作为一个动态的措施应对治疗(56]。
相比基于的方法结核分枝杆菌文化、分子检测的主要优势之一是可能获得当天的测试结果。然而,尽管大多数患者将成为标准诊断化验负最后阶段的治疗,一个低的正值分数可能仍然在一些敏感的分子检测和发现可能与最初的杆状的负载。使用高度敏感试验如新爱视宝超可能会进一步增加检测患者的数量“跟踪”(或很低)的结核分枝杆菌DNA治疗结束时(57]。RNA-based化验承诺;然而,他们实现程序性条件下是具有挑战性的。同样,从基线使用ΔCts看起来很有希望,但还需要更多的数据来评估是否有真正的价值在预测结果。
免疫工具来预测复发治疗
自免疫反应调节保护或发病机理结核分枝杆菌还没有完全阐明,这些机制的理解是至关重要的识别诊断或预后标记成功治疗。这一目标,t细胞的表型和功能描述。
t细胞标记
t细胞激活和/或分化的标志可以区分不同的结核病感染/疾病的临床表现。t淋巴球经过几个阶段的分化抗原驱动(早期、晚期和终末分化效应细胞),它的特点是一组细胞表面标记,可以作为指标结核分枝杆菌复制或抗原负载。
t细胞的表达CD27被建议作为一种良好的生物标志物识别结核病感染状态。CD27,肿瘤坏死因子受体超家族的成员,由天真和效应t细胞表达的观察,但后期效应t细胞分化中表达下调。因此,后期效应t细胞表现出低到没有CD27表达式(58,59]。几项研究已经表明,显著更高的比例结核分枝杆菌特殊技能IFN-γ-producing CD4+t细胞不表达CD27 (CD27−IFN-γ+CD4+)人活动性结核患者与健康对照组相比或治愈结核病患者(60- - - - - -66年]。此外,它已被证明,CD27的频率−IFN-γ+CD4+细胞强烈与肺癌病理和矩阵破坏的程度(67年,68年结核病治疗成功的),提供一个良好的生物标志物(63年,69年]。检测的准确性基于调制CD27可能增加了结合几个测试基于CD27或细胞因子表达(70年];然而,还需要进一步的研究来证实更好的准确性而IFN-γ释放化验(干扰素释放)。
t细胞活化标记如CD38、人类白细胞抗原(HLA)是和Ki67似乎也有前途的生物标记的结核病。人类CD38、胞外酶性质的跨膜糖蛋白,是表达的几种免疫细胞类型(71年,72年]。HLA-DR是介导的细胞表面受体表达的抗原通过主要组织相容性复合体(MHC)二类途径CD4 t细胞(73年]。都是早期免疫标记,表达的调节在t细胞活化反应微生物感染或接种疫苗。ki - 67是一个核蛋白质广泛使用作为其选择性表达的细胞内增殖标记在循环细胞(74年]。高水平的CD38、HLA-DR和胞内Ki67表达式结核分枝杆菌特殊CD4 t细胞最近被证明是有前途的生物标记物的活性结核病免疫(66年,75年,76年和感染艾滋病毒的人76年]。这三个标记的表达下降结核分枝杆菌特殊技能CD4 t细胞与响应性抗结核治疗和临床决议66年,75年]。限制的结核病生物标志物表达的结核分枝杆菌CD38等特殊t细胞,HLA-DR Ki67,他们只能以检测结核分枝杆菌特殊t细胞反应。因此,虽然作品报告这些生物标记已经证明了统计精度高75年,76年),它必须考虑一些人不能包含在这些分析因为无法觉察的t细胞的反应66年,75年,76年]。
t细胞的反应
抗原表达的复杂机制由t细胞和抗原决定基识别很难设计T-cell-based诊断测试普遍适用于所有个人在一个给定的人口(表3)。
大部分的研究,评估在结核分枝杆菌免疫反应治疗是基于干扰素释放。使用商业分析(即。QuantiFERON结核病黄金管(QFT-GIT)和结核感染t细胞斑点),变量的抗结核治疗结果的影响结核分枝杆菌特殊免疫反应的报告。大多数研究显示IFN-γ水平无显著差异之间的时间的结核病诊断和临床治疗后(77年- - - - - -79年]。但是,其他的研究应用干扰素释放或其他免疫测试,表明减少或治疗后没有反应,在其他报告或持续增加反应在治疗期间和治疗后(12个月post-diagnosis) [80年- - - - - -85年]。提出了一个有趣的替代方法T-SPOT。结核分析,措施之间的比例结核分枝杆菌特殊抗原(TBAg) (即。早期分泌抗原目标(计)6或文化滤液蛋白质(CFP) -10)和phytohaemagglutinin (PHA) spot-forming细胞。作者发现TBAg / PHA比率明显高于在活动性结核病患者比LTBI肺结核(86年]或肺外结核病患者对肺结核病人(87年]。有趣的是,他们还发现,TBAg / PHA比率减少在抗结核治疗,从而表明该方法也可以被测试监测治疗效果(87年]。
多项研究表明,t细胞应答抗原可能有所不同取决于抗原(或分枝杆菌)负载(75年,80年,88年- - - - - -91年)和可用性的抗原感染时(92年]。
QFT-GIT T-SPOT。TBassays use peptides of ESAT-6, CFP-10 and TB7.7 for QFT-GIT, to stimulate IFN-γ-producing T-cells. It has been reported that in结核分枝杆菌来华的老鼠ESAT-6生产在高水平活动结核分枝杆菌生长和免疫应答ESAT-6稳定的整个阶段感染(92年- - - - - -95年]。此外,应对multi-epitopic ESAT-6肽和CFP-10与活跃结核分枝杆菌复制人类[80年,96年- - - - - -99年]。这些反应由CD4 t细胞介导的效应记忆表型(77年]。重要的是,这样的回答减少或丢失后抗生素治疗活动性结核病或LTBI [80年]。然而,坚持记忆这些抗原可以被长期的反应在体外刺激,允许扩大中央记忆细胞(77年]。
其他抗原用于测量抗结核的反应,如heparin-binding血凝素(HBHA),这是表达各种分枝杆菌的表面促进绑定到宿主上皮细胞,细菌的致病性和肺外传播(One hundred.]。LTBI和治愈结核病患者的特点是高IFN-γ反应HBHA患有活动性疾病建议相比,因此,HBHA-specific反应的保护作用[101年- - - - - -104年]。
有趣的是,它提出了LTBI患者,其中可能包括受试者自发的冲销,静止或持续无症状感染(105年- - - - - -107年),可以根据他们的IFN-γ分层对两个不同的分枝杆菌抗原的反应;HBHA,相关的延迟和ESAT-6,活跃复制(108年]。
的选择结核分枝杆菌抗原可以基本获得一个精确的t细胞反应和测量,因此,一个可靠的诊断和预后价值的具体分析。旁边结核分枝杆菌复合菌群,非结核分枝杆菌(特种加工)通常存在于土壤和水水库(109年- - - - - -113年)可以在特定情况下,机会致病菌,人类和动物的114年- - - - - -116年]。事实上,一些结核分枝杆菌派生的抗原表位被证明是hyperconserved基因组中结核分枝杆菌复杂的(117年),另外,大部分在其他物种的抗原表位是守恒的分枝杆菌(118年]。环境暴露在特种加工和可交叉反应的免疫反应会影响阻力结核分枝杆菌疫苗接种和干扰或增强保护性反应,可能导致卡介苗接种疫苗的疗效观察的变化(119年- - - - - -121年]。
一个可能的方法来克服滥交的挑战,民族多样性和高度异构结核分枝杆菌特殊的反应(122年)是使用肽”megapools“集体组成的肽数十到数百触发t细胞反应在几乎每一个人123年]。结核病治疗优先可能影响免疫反应一些结核分枝杆菌抗原,而不是其他人,以及影响微生物组成以免疫相关的方式(105年,124年,125年]。此外,即使t细胞识别每一个抗原决定基的频率可能会低于检测极限,大量的抗原表位可能允许足够的反应检测t细胞通过这种限制,这可能是相关的,例如,在t细胞表型标记的评价,简要地讨论了早些时候(66年,75年,76年]。
此外,一直努力研究CD8 t细胞在TB-infected人类。结核分枝杆菌特殊CD8 t细胞反应是更频繁地检测相比,活动性结核病LTBI (88年,90年,126年,127年]。此外,结核分枝杆菌特殊技能CD8 t细胞与最近的接触有关结核病(128年和下降在抗结核治疗88年]。此外,它已被证明,随后的肺结核患者复发展览,在诊断时,过于强大的细胞溶解的反应结核分枝杆菌,在体外与患者相比,将实现持久的治疗129年]。的更新版本QFT-GIT试验称为QuantiFERON结核+ (QFT-P) [130年,131年),包括一个额外的抗原管(TB2),其中包含肽刺激结核分枝杆菌特殊技能CD8 t细胞,除了QFT-GIT的CD4 t细胞反应检测(78年,132年]。TB2 IFN-γ响应测量的管一直在观察活动性结核病患者(78年,132年相比,治疗后显著减少基线(133年]。虽然有前途,这还需要进一步的研究来建立这个新试验的疗效作为治疗监测和/或标记的结果。
直接的结核抗原检测
Lipoarabinomannan (LAM),细胞壁的组成部分结核分枝杆菌,是目标抗原的尿液样本中发现商业化确定林试验,一种快速、廉价和无损伤的侧流测试,不需要实验室或技术设备。林试验已经证明有良好的精度主要在艾滋病毒携带者CD4 t细胞计数较低(134年]。正在努力评估林作为治疗痰标记监测。虽然还没有商业化,一种ELISA用于药物试验,获得了可喜的成果135年]。
另一个有前途的方法快速量化结核病血液中的抗原的识别结核分枝杆菌特殊肽片段使用energy-focusing多孔圆盘硅纳米颗粒与质谱(盘)耦合。这种高灵敏度量化技术使用antibody-conjugated两盘丰富结核分枝杆菌特殊肽,CFP-10和ESAT-6 trypsin-digested血清样本,然后量化matrix-assisted激光解吸/电离飞行时间质谱使用isotope-labelled内部标准肽。l国际单位et al。(136年)发现的血清水平结核分枝杆菌肽后副活动性结核病,降低特定的治疗。因此,检测的结核分枝杆菌您可以标记抗原监测结核病治疗功效。
单核细胞的调制和淋巴细胞细胞群
在1920年代它是一只兔子所示模型外周血单核细胞和淋巴细胞之间的比例较高,称为单核细胞/淋巴细胞(M / L)比,与进步的活动性结核病(137年,138年]。这一发现被证实在人类139年,140年),最近,这是表明M / L比值回到水平中发现健康的捐赠者在结核病治疗(141年]。这一发现可能与有效的结核病治疗期间减少炎症,导致骨髓减少骨髓形成,这是由IFN-γ抗反应过程中产生的(139年,142年]。因为淋巴细胞增殖不是激活以类似的方式和外周淋巴细胞可能是招募的结核分枝杆菌复制在疾病(105年),结核治疗可能会导致增加外周血淋巴细胞。因此,较高的M / L比值在结核病可能是炎症的极性效应的产物在骨髓和淋巴细胞,有效治疗后逆转为正常水平(141年]。
其他免疫标记
结核分枝杆菌诱导吲哚胺2的表达,3-dioxygenase (IDO),一种酶,这种酶catabolises色氨酸,影响宿主免疫力,大大抑制了色氨酸代谢产物(143年]。有趣的是,在日本的一项研究中,肺结核病人有显著的语言活动和色氨酸浓度与对照组相比显著降低(144年]。此外,被罩活动增加与发展为结核病的感染艾滋病毒的病人,而其有效治疗后显著减少报道(145年]。最近,被罩的封锁行为在猕猴被证明减少结核病的临床表现以及微生物和病理特征,如改变肉芽肿组织,与更多的t细胞增殖的信号转移到病灶核心(146年]。这些结果表明,可用的安全批准anti-IDO化合物可以检测chemotherapy-adjunctive host-directed结核病治疗。
单核细胞的myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)善意的吞噬细胞内部的病原体,然后持续抑制当地的免疫反应(147年]。这些细胞出现在癌症和其他病理过程,如创伤压力、脓毒症、急性炎症和细菌、病毒和寄生虫感染(148年]。MDSC CD11b在人类中定义+CD14- - - - - -CD33的+CD15+和HLA-DRlow(粒细胞MDSCs)或CD11b+CD14+CD33的+和HLA-DRlow(单核细胞的MDSCs)。他们的特点是通过不同机制抑制t细胞的反应能力。它已经表明,MDSCs增加血液中(149年,150年)和肺肺结核患者和减少成功治疗后(150年]。
炎症和急性期反应标记
一系列激活标记可以作为结核病生物标志物和治疗反应。IFN-γ诱导蛋白质(IP) -10是一个由多个细胞分泌的趋化因子,包括单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞,以应对IFN-γ。IP-10充当化学引诱物为单核细胞/巨噬细胞、t细胞、自然杀伤细胞和树突细胞,促进t细胞粘附[151年,152年]。浓度的可溶性IP-10结核病患者,要么有或没有艾滋病毒合并感染,升高血浆或血清,测量后结核分枝杆菌抗原暴露或直接体外如果血液中(96年,153年- - - - - -155年)或尿液(156年- - - - - -158年]。高水平的血浆IP-10与活动性结核病的相关免疫(155年,159年)和来华的科目(160年和治疗后下降153年]。在尿液中也获得了类似的结果(158年]。综述了这些研究结果最近[161年]。
循环的c反应蛋白(CRP)水平,建立系统性炎症的生物标志物,被描述,以反映结核病严重程度和影像学改善治疗2个月后(162年,163年]。在一个非洲研究中,治疗2个月后CRP显著降低,而β水平2微球蛋白,一个组件的类MHC我发现在一个自由国家在各种体液在不同疾病病理(164年临床的标志,neopterin免疫激活炎症期间(165年2个月基本没有变化,但6个月的治疗后明显降低(166年]。有趣的是,在招聘,β2在感染者微球蛋白水平显著提高分枝杆菌africanum相比之下,那些感染了结核分枝杆菌理智这篇(166年]。此外,c反应蛋白和neopterin显示高度显著下降后处理不管应变,β2根据微球蛋白显示差下降结核分枝杆菌应变,水平仍明显高于6个月m . africanum -相比结核分枝杆菌来华的科目。有趣的是,按照β2微球蛋白,年底治疗血清炎性代谢物的下降更明显结核分枝杆菌来华的比m . africanum来华的病人。自结核分枝杆菌来华的患者表现出更大的改进m . africanum来华的患者各临床参数长度相似的抗结核治疗后,这些结果可能表明宿主因素作为潜在的标记为微分疗效标准抗结核治疗的两种血统(167年]。
同一实验室的结果支持这种可能性;事实上,他们表明post-TB治疗如果血液细胞m . africanum来华的患者有较高的生产炎症反应的细胞因子和基因(白介素(IL) -12 p70 IL12A和toll样受体(TLR) 9)的结核分枝杆菌个人来华的决议有更高层次的疾病细胞因子(IFN-γTNF-α,亚兰,IL1β和TLR4)刺激时ESAT-6 / CFP-10 [168年]。
有趣的是,一个诊断结核病的生命指标的相对水平七可溶性血清标记物,包括炎症介质如IP-10、CRP, IFN-γ,血清淀粉样蛋白a, H补充因素,apolipoprotein-A1转体基因,被描述(155年]。这个签名高精度结核病,不管艾滋病毒感染状态或样本原产地非洲国家(155年]。现在正在努力将这种蛋白质生物标志物特征合并到一个易于使用的和现场友好的侧流试验169年]。感兴趣的,这些标记大多是先天免疫和炎症介质,因此,独立证实的生物过程潜在的结核病也出现在转录组(见后)和免疫(也许是代谢组学)签名。
可能支持策略,缩短治疗时间是估计患者的炎症状态。因为它已经报道,文化转换发生早于肺组织修复(17),这将是非常有用的评估血清标记的组织修复170年,171年]无复发的治疗结果指标,没有评估肺部病理学评价胸片或PET / CT。好候选人标记血小板的活动,因为它们增加了在等离子体的肺结核患者,与健康对照组相比,然后正常化抗细菌治疗后(4]。其他候选人的比例的评价结核分枝杆菌特殊技能CD27low CD4+t细胞,它平行于下降减少肺组织损伤(65年]。其他潜在的血清标记血管内皮生长因子,矩阵metalloproteinase-9,转化生长因子(TGF) -β1 aminoterminal前肽III型胶原(PIIINP) [172年- - - - - -176年]。
血转录组签名
由遗传表达升高白细胞的mRNA转录I / II型干扰素基因或者IFN-stimulated基因(isg)与活动性结核病。此外,一些已经开发主要在转录组签名结核分枝杆菌-monoinfected患者(93年,177年- - - - - -181年),而且在群包含HIV-co-infected和免疫的个体182年]。这些特征反映了疾病有关的炎症,降低结核病治疗期间,也被认为是治疗生物标志物监测(177年,183年- - - - - -186年]。血液基因表达签名是用来描述疾病严重程度和监控治疗其他疾病,包括癌症和自身免疫性疾病187年- - - - - -189年]。转录分析活动性结核病患者的全血,LTBI和治愈结核病显示调节isg (I型和II型),骨髓和炎症基因和B和t细胞基因的表达下调成绩单在活动性疾病(177年]。此外,疾病的严重程度评估使用胸部x线摄影的大小与I / II型干扰素转录签名,说明血液中炎性概要文件的镜像在某种程度上肺的疾病过程。最近的一项研究表明,检测I / II型IFN的变化和补充途径,骨髓炎症和单核细胞,中性粒细胞,b细胞和t细胞基因可用于地图个体如何通过发展的不同阶段过渡结核分枝杆菌感染结核病(105年]。据报道,在抗结核治疗的开始后不久,一个初始的差别迅速对这些炎症介质恰逢积极分杆菌迅速杀死,而其他炎症介质恰逢肺部病理变化慢决议(184年,186年]。这些发现表明,监测血液基因表达在结核病治疗提供洞察的间隙结核分枝杆菌和决心抵抗炎症。16-gene类型I / II干扰素转录签名,之前发现和验证的相关结核病风险的(190年),可以确定患者结核治疗失败的风险早在1 - 4周后开始治疗的185年]。此外,本研究发现了一个小说,吝啬的这转录签名(RESPONSE5)允许治疗反应监测和预测精度高的治疗失败,进一步支持blood-based结核病生物标志物(185年]。有趣的是,RESPONSE5签名与总肺部炎症以PET / CT (185年]。这些数据表明,宿主免疫应答的遗传损伤的签名可以捕获方面反映结核病的程度和/或在决定治疗的结果,主要解决炎症。
放射学
活动性结核病患者,成像通常要求评估疾病的程度,而结核病治疗期间及之后用于治疗或评估反应检测残余感染,分别。尽管CT的出现,PET / CT和磁共振成像,传统摄影仍然是结核病筛查的初始形态的目的(191年]。
正如上面提到的,通过细胞吸收测量肺部炎症18F-labelled FDG PET / CT扫描被认为是一个可能的代理正在进行的结核分枝杆菌复制(17]。此外,据报道30%的HIV-1-infected LTBI受试者肺异常与亚临床感染积极兼容,这证实了发现四10个发展中微生物证明结核病(6个月内22]。尽管PET / CT扫描不符合常规诊断测试平台,从这个工作进一步支持新兴新见解炎症的概念是一个标记的治疗疗效和随后的结核病复发的风险。
结论和启示
目前,还需要更好的结核病测试指导治疗决策。考虑理想的产品资料,两种类型的测试,一个用于治疗监测和一个用于治疗,可能会更愿意替换旧的,耗时和不敏感技术。测试治疗能够准确预测治疗成功的早期阶段,并通知终止治疗的时机。治疗监控测试可以用来衡量应对结核病治疗在早期识别患者治疗失败和可能受益于host-directed疗法,或谁将受益于更长的治疗方案。理想情况下,这两个测试应该由nonlaboratory容易执行员工为了实现外围处理设施没有实验室。简单,成本低,仪器自由和容易解释测试将最有可能在高负担国家采用。集中,更复杂的测试可以考虑,如果它是负担得起的和样品运输和结果报告系统的地方。基于一个简单的测试,例如抗原,如。LAM在痰,显示很多承诺,可能很快就会被翻译成一个商业分析,虽然还需要进一步的验证研究。其他single-marker方法依赖于特异性的目标如IP-10或c反应蛋白,这可能会影响到患者的免疫系统的状态。此外,一直努力发展高度简洁的分子签名作为结核病的诊断和预后。最近,年代weeneyet al。(192年)审查公共数据集和生成的生命指标的只有三个活动性结核病诊断相关的基因,表达拒绝在特定治疗。尽管最近开发出了其他的分子签名等发展为活动性结核病的诊断或基因研究的四个签名(193年循环microRNA[]或47194年),验证是必要的调查他们是否可以用作结核病治疗预后标记。
相当复杂的检测系统将为t细胞活化标记是必要的,表达式签名,或标记依赖于刺激和或孵化。这些更复杂的分析可能表现良好,这将是重要的将这些转化为格式,可用于有限的资源设置。
当前数据可以概括地说,没有小说测试治疗或治疗监测可能会马上浮现。虽然很多工作在不同的生物标志物进一步丰富我们对结核病的发病机制的理解,特别是潜在的之间的连续体结核分枝杆菌感染和活动性结核病,一个生物标志物指示性的治疗反应仍然是难以捉摸的。此外,一旦确认了结核病生物标志物的治愈,长期后续研究来评估他们的能力来预测复发需要。工作利用PET / CT (17)是帮助我们理解,即使是“治愈”的实体可能并不一致。
确认
我们感谢琳达Petrone和Elisa Petruccioli(国家传染病研究所“L。Spallanzani“IRCCS意大利罗马),帮助图编辑。我们真诚地向所有那些重要的工作的同事道歉没有引用由于空间的限制。
脚注
利益冲突:d . Goletti报告个人费用从试剂盒,Quidel詹森,在提交工作。
利益冲突:C.S. Lindestam Arlehamn没有披露。
利益冲突:T.J. Scriba报告两个未决专利的血液转录组签名的风险。
利益冲突:r·安东尼报告赠款找到研究IP-10治疗监测的实用程序,在提交工作。
利益冲突:D.M. Cirillo研究报告一种无限制的补助金从试剂盒的使用Quantiferon +预测结果,从詹森和赠款建立Bedaquiline DST SRL,外提交的工作。
利益冲突:t Alonzi没有披露。
利益冲突:蔡玫Denkinger报告,发现是一个非营利性基金会的使命是寻找诊断解决中低收入国家建设克服贫穷疾病。它与私人和公共部门密切合作,并接收来自它的一些行业合作伙伴。有组织的防火墙来保护它免受任何不正当的影响在其工作或公布其调查结果。所有行业合作关系受到审查由一个独立的科学顾问委员会或另一个独立的审查机构,根据尽职调查,ttp和公共部门的需求。发现催化作用的产品开发,评估,把位置,并加速访问工具确定为其使命服务。它提供间接支持行业(如。访问样本银行开放,临床试验平台,中低收入国家建设技术支持、专业知识、加强实验室能力),以促进在这些领域产品的开发和使用。发现也支持优先分析的评估和实施的早期阶段世(指导和PQ)化验使用捐赠资金。为了进行测试验证和评估,已经与几家私营公司产品评估协议的疾病找到工作严格定义它的独立性和中立性相对于公司的产品得到评估,描述了角色和职责。
利益冲突:f . Cobelens没有披露。
支持声明:这项研究是支持由欧盟(643381 - tbvac2020 h2020 phc - 2014 - 2015),美国国立卫生研究院的资助(NIH 1 r21ai127133-01),资金从意大利卫生部“Ricerca Finalizzata”: rf - 2011 02349395和意大利卫生部(“Ricerca Corrente”)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年4月3日。
- 接受2018年9月24日。
- 版权©2018人队。
本文是开放和分布式根据创作共用署188滚球软件名非商业性4.0许可证。
引用
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