抽象的
超极化的氦-3(3.通气磁共振成像(MRI)和多呼吸洗脱(MBW)是检测囊性纤维化(CF)肺疾病的敏感方法。我们的目的是探索它们在CF疾病严重程度和患者年龄的广泛范围内的关系,并评估吸入肺容量对通气分布的影响。
32名儿童和成人CF例行MBW和3.He-MRI在肺容积吸气末潮气量(EI)VT)。此外,28例患者进行3.全肺活量He-MRI检查。3.HE-MRI扫描被定量分析通风缺陷百分比(VDP),通风异质性指数(VHI)以及个体连续通风缺陷的数量和规模。从MBW,计算肺部间隙指数,对流依赖性通风异质性(Scond)和对流扩散依赖性通风异质性(Sacin)。
VDP和VHI在EIVT与肺清除率指数(r=0.89, r=0.88)、Sacin (r=0.84, r=0.82)和1 s用力呼气量(FEV)存在显著相关1) (r=−0.79,r=−0.78)。两个截然不同的3.突出了He-MRI模式:FEV异常的患者1有明显(p<0.001)较大但较少的相邻缺损1,往往有大量的小体积缺陷。这两种MRI表现为VDP ~ 10%。总肺活量,与EI相比VT,VDP和VHI在所有受试者中减少(P <0.001),展示了改进的通风分布和体积可逆和不可移动通风异常的区域。
抽象的
MRI的通风分布在TLC中提高,CF中的两种区域肺病的两种不同模式都是强调的,其中FEV异常1与VDP >10%相关。通气MRI与MBW高度相关。http:////wly/nvys30lop4o.
介绍
超极化气体通气磁共振成像(MRI)可对阻塞性气道疾病患者的局部肺通气异常进行详细和敏感的定量评估[1- - - - - -4].MRI技术通常涉及吸入固定体积的超极化惰性气体,并且在短暂的呼吸保持过程中成像出现的通风分布。在囊性纤维化(CF)患者中,已被证明对儿童早期肺病进行高度敏感[5,6],跟踪疾病进展[7]并评估治疗反应[8].但是,使用固定的吸入量会导致肺容量较小的患者比肺容量较大的患者更接近其总肺容量(TLC)。通风的效果,这对分布在CF尚未评估。此外,理解的性质和模式区域通风缺陷出现在磁共振成像,在CF肺病的光谱,将允许一个更大的理解肺疾病病理生理学和进展。
由多次呼吸洗脱(MBW)得来的肺清除指数(LCI)是对早期肺部疾病敏感的整体通气异质性的一种生理测量[9].LCI与计算断层扫描的结构异常相关[10- - - - - -12]和MRI [13]并且也对治疗的反应敏感[14].LCI在CF中的应用主要是在儿童和轻度疾病患者中建立的。在更严重的CF肺疾病中,当先前阻塞的区域由于治疗而开放到潮汐通气时,LCI反应是不可预测的,尽管1秒内用力呼气量(FEV)改善,但LCI反应可能恶化1) [15- - - - - -19].因此,将LCI与通风MRI进行比较可能有助于更好地理解两种方法表达的通风异常。
在这项工作中,我们的目标是1)比较通风MRI和MBW,包括LCI和III阶段的坡度结应(对流依赖性通风异质性)和囊蛋白(对流 - 扩散依赖性通风异质性),儿童和成年人有CF广泛的肺病严重程度;2)在两种不同的肺部量评估通风MRI,以研究CF中可逆气道阻塞性质的性质;3)评估CF患者通风MRI的各个连续通风缺陷之间的关系与广泛的疾病严重程度,以帮助了解区域成像数据和疾病状态。
方法
儿童和成人的CF从三个英国专科中心(谢菲尔德儿童医院和北综合医院,谢菲尔德和曼彻斯特成人CF中心,曼彻斯特)招募。Patients were required to be aged >5 years, be clinically stable for 4 weeks prior to their visit and achieve an FEV1>30% predicted within the previous 6 months. This study was approved by the Yorkshire and the Humber – Leeds West research ethics committee (16/YH/0339). Parents/guardians of children and all adult patients provided written informed consent.
MRI收购
通风MRI是在1.5T GE HDx扩展扫描器使用(GE,密尔沃基,WI,USA)进行超极化的氦-3(3.He)使用发射-接收背心线圈(CMRS, Milwaukee, WI, USA)和三维(3D)通风成像序列,如前所述[20.].图像在两个不同的肺吸入量在不同的屏气被收购。首先,图像以对应于最终吸气潮气量肺体积被收购(EIVT),从其静息功能剩余容量(FRC)中吸入预定的固定体积的测试气体。这相当于迄今为止研究中最典型报道的近似激发体积[1,5,6,8,21.- - - - - -28.].气体的体积滴定基于主题的身高和由缩放剂量的3.他和氮气平衡(在线补充表S1)。其次,通过重复ei,在TLC中获得图像VT呼吸控制,然后立即完全吸入室内空气。进一步的方法细节见网上补充材料.
核磁共振成像后处理
对于这两种EIVT和TLC3.他和1H图像对,图像度量由半自动分割计算得到[29.].这3.对He图像进行分割,计算通气肺容积(Vv)和1H图像用于计算胸腔体积(TCV)。从这两个分割,计算通风缺陷百分比(VDP)和通风异质性指数(VHI)(表格1和网上补充材料)。
对连续的单个通气缺损进行三维评估。占总VDP小于1%的缺陷被丢弃。计算了剩余缺陷的数量以及单个缺陷的体积。文中概述了图像分析的工作流程网上补充图S2.
描述从EI换气变化的程度VT到薄层色谱时,根据EI计算可逆体积指数VT并采用TLC图片: ΔVV = VV(TLC)- VV(EIVT)和ΔTCV= TCV(TLC)- TCV(EIVT).最后,通过ΔVhi= VHI量化VHI(ΔVHI)的差异(TLC)- VHI(EIVT).
肺功能
如先前使用改进的开路Innocor(映众,Glamsbjerg,丹麦)和0.2%六氟化硫描述(MBW进行SF6) [30.].对三组患者进行MBW,包括坐位和仰卧位[31.].从MBW,所述度量LCI,Scond和Sacin计算并从至少两个技术上可接受的试验所用的平均。肺量计和体积描记法被国际标准所执行的处理32.,33.]使用PFT Pro(Vyaire,BasingStoke,UK)和推荐参考方程[34.].所有测试均在同一天进行。首先执行MBW或MRI,然后进行另一个。肺活量学始终持续。
统计分析
指标进行评估使用夏皮罗 - 威尔克斯测试常态和表达为平均值±SD.或中位数(范围)。将患者分为三组:第1组由患者组成正常的FEV1(> -1.64 z分数)和正常LCI(<7.4 [30.]);2组FEV正常1但异常LCI(≥7.4);和组3有两个异常FEV1和LCI。组间比较采用Kruskal-Wallis检验和Dunn多重比较检验。作为这个分析的结果,两个细化的组在整个结果中被提及:那些FEV正常的组1(z-score >−1.64)和FEV异常者1(Z值≤-1.64)。进行Spearman相关分析,以评估指标之间的关系。总共13个度量被视为;因此,Bonferroni校正后[35.],p值<0.004被认为是相关分析显著。采用Wilcoxon-符号秩检验来评估在EI之间MRI度量的差VT和薄层色谱。所有分析均在GraphPad Prism (V7.0, San Diego, CA, USA)中进行。
结果
32名CF患者被招募和评估(17(53%)女性)。病人的人口统计资料,肺功能和MRI指标中提出表2..在研究的32名患者中,除1名儿童外,所有儿童在EI换气MRI上都有明显的换气异常VT.网上补充图S4显示代表3.所有病人的图像。30例(94%)患者在EI时VDP >2%VT,从健康对照的上限值之前报道[6].相比之下,26例(81%)患者提出了LCI,14例(44%)患者具有异常的FEV1.结果6例患者FEV正常1LCI(组1),12例FEV正常1但LCI异常(第2组)和14名异常FEV患者1和LCI(第3组)。在ei.VT,第3组VDP,VHI,最大的个体缺损和比第1组和2组显着降低的单个缺陷总数(p <0.001),但对于这些指标,组1和2之间没有显着差异,虽然在第2组中看到了更高VHI的趋势(图1)。唯一的度量标准,以显着区分群体1和2的尺寸为scond(p = 0.03)。
图2.演示在EI 3D通风MRI图像VT突出连续通风缺陷;所示的例子分别是第二组和第三组的病人。
肺功能和MRI在EI之间的相关性VT
VDP证明显著相关(p <0.001;图3)LCI(r = 0.89)和囊蛋白(r = 0.84),但不是练习(r = 0.32);此外,VDP与残余体积(RV)/总肺容量(TLC)(R = 0.80)和FEV相关联1(R = -0.79)。VHI证明显著相关性与LCI(R = 0.88)和Sacin(R = 0.82),但不Scond性(r = 0.46;在线补充图S5), RV/TLC (r=0.78)和FEV1(r =−0.78)。仰卧MBW结果也证明了显著的等效相关性,并在在线补充表S2.
最大缺陷的体积显着相关(P <0.001),VDP(r = 0.97;图4),LCI(R = 0.85),FEV1(r=−0.80)、Sacin (r=0.79)和缺陷数与VDP (r=−0.86)、LCI (r - 0.75)、FEV显著相关1(r = 0.75)和sacin(r = -0.62)。
EI之间通风MRI对比VT和TLC
两种EI的通气图像VT和TLC成功28例(收购表3)。2例患者因采集错误被排除,2例患者无法成功协调TLC呼吸操纵。TCV的中位数(范围)由1H MRI在EIVTTLC为78.2 (61.2-95.0)%TCV,与体容积描记术测量的FRC/TLC比值(肺恶性膨胀的标志)显著相关(r=0.68)。体体积描记术测得TLC处TCV为97.7(85.0-107.7)%。
TLC显示通气异常明显减少。肺通气区信号强度更均匀,在大多数患者中,部分未通气区在TLC时得到通气。这导致部分患者TLC换气缺陷较少,而其他患者仍存在换气异常(图5)。在TLC,与EI相比VT,有一个显著降低(P <0.001;图6)在MRI标记中(表达为中位数差(95%置信区间)),包括VDP -4.7(-11.0-2.2)%,VHI -4.1(-5.6--3.1)%,最大缺陷的体积-47.3(-160.1--17.1)ML和最大缺陷表示为TCV -1.7(-4.3--0.8)%TCV的百分比。28例中的10名患者中的10例减少了TLC剩余缺陷的数量(P = 0.2),所有这些都有正常的FEV1.可逆容量的指标,但不是ΔVHI显著与VDP在EI相关VT(r=0.85)与LCI (r=0.82;网上补充图S6),Sacin(R = 0.75)和FEV1(R = -0.74)。所述可逆体积指数为在组3显著高于组1和2(P <0.001),但不是组1和2之间ΔVHI无组间显著不同。
VDP在TLC与LCI(R = 0.85),Sacin显著相关(r = 0.77),FEV1(R = -0.79)和RV / TLC(R = 0.86)。VHI在TLC与LCI(R = 0.82),Sacin显著相关(r = 0.74),FEV1(R = -0.84)和RV / TLC(R = 0.86)。
讨论
在这项研究中,我们提出在CF患者MBW和高度极化气体通风MRI之间的关系进行了详细分析,在广泛的年龄和疾病的严重程度。这一分析证实已在较小的队列研究之前报道的全球MRI和MBW指标之间的牢固关系,跨越年龄较窄范围和疾病严重程度[执行5- - - - - -7].以前的工作记录了CF患者在超极化的气体MRI上具有明显的通风缺陷[1,8,21.,24.,36.,37.],该技术是可重复的和可重复的[21.,24.]并且,它可以被用于评估对治疗的区域响应[8,28.].在这里,我们演示一下似乎是CF肺部疾病的两种不同的通风MRI模式:1)病人谁拥有许多较小的缺陷(正常FEV1);2)患者谁少,但更大的连续缺陷,其中FEV1总是减少。此外,我们已经证明,许多这些通风异常依赖于肺体积。当吸入较大的体积时,一些明显阻碍的气道打开并允许气体通风以前的不透明区域。
这最后的观察有从成像方法的角度具有重要意义。年代tudies utilising hyperpolarised gas are often performed by inhaling fixed gas volumes, with 1 L of gas inhaled from FRC being common [21.- - - - - -25.].然而,这导致较小的受试者比较高的受试者更接近他们的TLC,潜在地降低了VDP,使横断面比较具有挑战性。最近的儿科研究已经根据测量或预测的肺容量滴定了吸入量[6,7,26.,27.],我们建议这种做法对所有患者的CF.然而,需要注意的是,我们还没有直接比较在这项研究给一个固定的1-L吸入吸入的量是很重要的。
TLC中只有部分通气缺损的大小减小,这意味着CF肺中存在容量可逆气道阻塞区域和完全气道阻塞区域(在成像时间尺度上是固定的)。深吸入缺陷的可逆性突出了物理治疗和运动在开放这些肺区域的可能价值,也表明了通气MRI辅助靶向治疗应用于特定肺区域的潜力。EI引起的通气变化VT在整个人群中,对TLC的反应并不均匀,一些患者的通气在TLC处仍然存在明显的异常。纵向评估这些肺容量依赖性通气缺损的短暂性,可能有助于了解疾病的病理生理学进展。
邻接通风缺陷的分析允许随着时间的推移量化和跟踪个体缺陷。两个不同的通风MRI模式在eiVT被突出显示,可以代表CF中的疾病谱的不同目的。图4.在FEV正常的患者中1, VDP <10%,主要由大量小体积缺损(可能是由于主要周围气道疾病)组成,这也更有可能是可逆的。然而,当FEV1变得异常,VDP是总是> 10%。在这些患者中,VDP是由较少的更大的连续缺陷(这表明广泛性气道疾病和脑叶破坏),这可能部分是由于更小的缺陷与疾病进展合并支配。另外,这些较大的缺陷是不太可能充分灵感消失,表明外周肺的显著比例没有被常规潮气呼吸期间换气。这种区域可能窝藏被困粘液和炎性渗出物的储存器,鼓励进一步肺部炎症和损伤。部分这些发现与以前的工作[37.- - - - - -39.[据报道,肺病恶化的通风缺陷数量增加。这可能是由于先前研究中的通风图像的二维评估,导致跨越多个切片被归类为多种缺陷的个体缺陷,而在该通风缺陷的3D评估中,缺陷被示出为连续且不独立切片,导致个体缺陷较少。
在通气MRI和MBW指标之间有一个直观的关系,因为它们都评估吸入气体在肺部的分布。这些数据表明,当对EI进行MRI检查时,这种关系更强VT与TLC相比,由于eiVT机动最密切代表MBW期间执行平静呼吸的吸气末周期。通风MRI具有的优点是该换气分布的确切区域性质可以被评估,包括对完全阻断(因此沉默MBW测试)肺部区域。在这个队列中,我们发现,LCI和Sacin曾与VDP和VHI并与可逆量指数牢固的关系。然而,Scond表明由于“高原效应”差明显的相关性在在线补充图S5,其随着疾病发生。该平台已有报道[40],并且表明Scond是有用主要是作为非常早期的CF肺病的标记物,通过以下发现强调,Scond是唯一的度量组1和2。因此,对流依赖性通风异质性似乎是早期之间进行区分显著事件病情恶化。图3.表明,比较LCI和VHI时,虽然对于VHI平台效应发生在高得多的水平的LCI的类似关系可以是明显的。到现在为止,VHI强烈随着LCI有关。这可能是与提高个体中的肺部疾病,增加VHI领域成为nonventilated,而是直接促进VDP。
对于可逆容量的指数值越大,表明EI更大比例VT通风不良的TLC收到通风,这意味着体积可逆性气道阻塞。可逆容量的指数显示,既LCI和Sacin显著的相关性。我们假设这种正相关关系可能表明,目前在EI通风缺陷VT,这可能是肺区域负责延迟气体冲刷在MBW期间。相反,VDP较大但LCI较低的患者可能是由于TLC处存在无法实现通气的缺陷(IE。低可逆体积指数),因此这些缺陷可能对动态LCI信号(在线补充图S6和S7)。因此,尽管临床和肺活量的改善,可逆卷指数可以帮助解释为什么不可预测的LCI响应在更严重和急性CF肺病中的治疗。我们假设具有显着通风异常的受试者的较低的可逆体积指数将导致其肺病水平相对较低的LCI(在线补充数字S7)针对治疗,我们假设在这种情况下可逆体积指数和LCI都将增加,这是由于先前阻塞的肺区域对MBW信号的开放造成的。
需要考虑的这项研究有局限性。虽然我们报告了大量的通风MRI研究患者[1,5,6,8,21.,22.,26.,27.,36.,37.],仍有的每个子组,这不可避免地限制了这种比较的普适受试者数量相对较少。在通风MRI与MBW比较,我们也承认,使用惰性气体有肺中的不同扩散。3.与SF相比,他在空气中具有更高的扩散率6,这表明科幻6MRI可显示更大的通气缺损。这在比较时已被报道过3.他用Xenon-129慢性阻塞性肺病的通风成像[41.].个体缺陷分析的一个局限性是,它评估通气图像中连续的信号空洞区域,这些区域不一定在解剖学上连续。更严重的疾病中明显的较大缺陷在某些情况下可以看到跨不同的肺叶合并,这些肺叶由不同的传导气道提供,因此不代表由单个气道阻塞引起的生理离散缺陷。最后,为了验证这些横断面研究结果,还需要纵向数据来确定观察到的不同通气模式是否与我们在个体基础上预测的一致。
总之,这项工作增加了工作的越来越多的强调在CF使用通风MRI检查,特别VDP作为临床试验潜在的临床工具和终点的作用。特别是两个关键的新颖方面强调,帮助定义方法的临床意义和效用。首先,我们强调的10%的VDP值,其分离正常和异常FEV1值(目前临床上的金标准)和出现划定两个不同的通气显像图案之间的边界描述的,IE。许多小缺陷与更少的缺陷。其次,我们利用不同肺容量的通气成像,证明了CF中气道阻塞的可逆区域和不可逆区域并存。这对个人肺部健康的纵向监测和提供区域特定治疗有直接影响。
补充材料
致谢
作者要感谢在谢菲尔德大学的研究POLARIS组的所有成员的支持。特别是,我们要感谢琳恩·阿姆斯特朗的行政支持,乔迪布雷与MRI扫描,奥利弗·罗杰斯为协助极化3.他在MRI和克里斯·约翰斯对所有图像的放射审查。我们还要感谢在谢菲尔德儿童医院,谢菲尔德教学医院和曼彻斯特CF中心囊性纤维化临床团队,感谢他们的支持。最后,我们要感谢所有的参与者为自己的时间,在这个参与研究。
脚注
这篇文章有提供补充材料www.qdcxjkg.com.
利益冲突:L.J.Smith在研究期间报道了国家卫生研究所(临床博士研究奖学金)的赠款。
利益冲突:G.J.科利尔没什么可披露的。
利益冲突:马歇尔没有什么可披露的。
利益冲突:P.J.C.休斯没什么可透露的。
利益冲突:上午Biancardi有没有透露。
利益冲突:M.怀尔德曼有没有透露。
利益冲突:I. Aldag没有任何披露。
利益冲突:N.西有没有透露。
利益冲突:A.康斯利报道了国家卫生研究所(NIHRCS12-013)的赠款,来自Celtaxys Pharmaceuticals(作为顾问)的个人费用,顶点药品的个人费用(教育活动和咨询委员会),个人费用来自Boehringer Ingelheim和Chiesi Ltd(顾问委员会),来自Innovision APS(协作协议)的非金融支持,来自丹麦政府的赠款(Markedsmodingsfonden使用LCI系统的方案),并从囊性纤维化信托和囊性纤维化基础上进行补助金,都在提交的工作之外。
利益冲突:王尔德没什么可透露的。
支持声明:该报告是由美国国家卫生研究所(NIHR-RP-R3-12-027和ICA-CDRF-2015-01-027)和健康教育英格兰,也是医学研究理事会(MR支持自主研发/M008894 / 1)。本出版物中表达的观点是作者(S),而不是一定代表NHS,国家健康研究所,健康教育英格兰或卫生部门的。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表.
- 收到了2018年5月1日。
- 接受2018年9月10日。
- 版权©2018人队