文摘
绝大多数未确诊的单侧胸腔积液有液体送细胞学分析。尽管广泛使用,有不确定性恶性胸腔积液诊断的敏感性(mp)。我们的目的是确定使用大型前瞻性群组细胞学的效用。
连续患者的诊断单侧胸腔积液是招募英国研究。都有胸水细胞学分析。细胞学的敏感性是基于在12个月里,最后的诊断证实了两个顾问。
8年来,他们招募了921名患者,其中515有一个关键部件。总体液细胞学诊断恶性肿瘤的敏感性为46% (95% CI 42 - 58%)。有敏感性的变化取决于癌症主要与间皮瘤(6%)和血液学的恶性肿瘤(40%)明显低于腺癌(79%)。议员次要卵巢癌有回升率高(95%)。与渗出性胸腔积液asbestos-exposed男性,迈普的风险是60%,但细胞学的敏感性为11%。
这是最大的胸水细胞学前瞻性研究,并通知与病人讨论可能的胸腔穿刺术后要求调查。在患者临床怀疑间皮瘤,细胞学的敏感性较低,所以更明确的调查可以提前执行。
文摘
最大的前瞻性研究调查单侧胸腔积液;细胞学的价值取决于主站点http://ow.ly/u7Fo30lOQPD
介绍
胸膜液体与细胞学分析评估是一个单侧胸腔积液的基本调查的一部分。在欧洲和北美,一个最常见的原因是主要或次要胸膜恶性肿瘤(1]。仅从胸水细胞学鉴别恶性肿瘤可以把病人从更多侵入性调查,降低医疗成本,对分期很重要并允许早期治疗进展。然而,它也有一些缺点,包括一个不确定的敏感性和扩展了时间(通常5 - 7天)前进一步的调查组织(2]。
估计胸水细胞学的敏感性检测恶性肿瘤在准则差异很大,从40%到87%不等(1,3]。这种变化的原因是由于回顾性研究设计(4- - - - - -7),选择性研究入选标准(8,9]和cytopathological变异方法。此外,大多数研究细胞学产量中引用指南> 20岁。免疫组织化学方法有重大的进步。
更好的知识胸水细胞学的区别的能力不仅将允许更明智的磋商与病人,但更好的规划的进一步调查。本研究使用一个大型的前瞻性群组诊断单侧胸腔积液患者评估细胞学的敏感性取决于癌症病人类型和因素。它旨在告知练习呼吸内科医生在诊断恶性胸腔积液。
方法
病人
连续的病人只有胸膜服务诊断单侧胸腔积液是招募了这个前瞻性观察性研究。所有患者诊断胸腔穿刺术是正常的临床护理的一部分,并且同意自己的人口数据,血液和胸膜液体存储结果。研究了道德西南地区伦理委员会的批准(08年/ H0102/11)。所有患者随访12个月或死亡(无论发生第一次),分配一个最终的病理诊断或病态积液最有可能的原因。最后的诊断是由两个独立的顾问同意基于所有可用的临床呼吸内科医生,组织学和放射学信息。任何领域的焦点被审查,直到达成共识。
血清和胸水分析
所有患者常规胸膜液体分析基线,包括蛋白质、葡萄糖、乳酸脱氢酶(LDH)、pH值、微生物学文化和细胞学。l锁定宽和高等的(10标准是用来区分从transudative渗出性胸腔积液。主要胸膜液细胞类型定义基于英国胸协会指南(1]。淋巴细胞或neutrophil-predominant积液被定义为> 50%的细胞类型的嗜酸性粒细胞缺乏≥10%,在这种情况下,积液被认为嗜酸性。任何积液不能达到上述标准是被非特异性,即。淋巴细胞和中性粒细胞< 50%,嗜酸性粒细胞< 10%,另一个细胞类型主(如。间皮的,血液或非典型细胞)。此外,常规的基线进行血液测试。血清中性粒细胞/淋巴细胞比率(恶性肿瘤预后不良的一种广泛使用的指标(11计算)除以血清中性粒细胞(109细胞·L−1通过血清淋巴细胞)。
胸水细胞学和免疫组织化学
按照指南,40毫升的胸膜液体被送细胞学分析在可能的情况下(1]。这是标准的做法在我们的中心,从离心机存款准备幻灯片后,formalin-fixed石蜡包埋细胞块胸水细胞学样本。综述了所有样品cytopathologist顾问。根据恶性肿瘤的临床怀疑的程度和/或初始细胞学评估、疣状请求。免疫组织化学染色的面板通常包括上皮膜抗原区分恶性肿瘤细胞和细胞反应性间皮的。标记区分细胞腺癌(AUA1,或者在以后的岁月中,BerEP4)和间皮的细胞(CK5/6和calretinin)是经常使用的。在腺癌的情况下,进一步的免疫染色进行评估最有可能的主站点。这些标记包括CK7、CK20, TTF1,雌激素受体阳性、孕酮受体和Ca125。染色模式有时会发生重叠,确切的面板之间使用病人的变化,但一般这种面板的免疫组织化学染色诊断提供有用的信息。流式细胞术对淋巴瘤被基于先前发表的算法(12]。积极的免疫组织化学标记的完整击穿恶性积液在线补充附录1所示。样本,用于“nondiagnostic”恶性肿瘤是那些诊断为恶性肿瘤并不是基于细胞学标本,与患者或间隔放射后续需要进一步调查。在这个例子中,当恶性肿瘤是最可能的诊断,这是惯例进行明确的活组织检查(如。胸腔镜或计算机断层扫描(CT)引导活检),而不是重复胸腔穿刺术。
诊断标准
预定义的标准被用来达到12个月诊断。恶性胸腔积液诊断的下列标准。1)恶性胸水细胞学或活检;2)组织学证实肺/ extrathoracic恶性肿瘤CT射线同侧胸膜转移的证据;3)辐射变化满足梁的标准均符合恶性肿瘤进展时间间隔CT扫描在正确的临床上下文;或4)尸检证实胸膜恶性肿瘤。良性的病理诊断标准的全部细节看到在线补充附录2。
统计分析
描述性统计是用来总结病人特点和临床资料。灵敏度估计有95%置信区间被用来调查胸水细胞学检测恶性肿瘤的能力。当比较两组经典的z检验之间细胞学的敏感性是使用p < 0.05用于定义的意义。胸膜液体特性在队列使用描述性统计报告,与细胞学诊断和nondiagnostic积液差异评估用独立样本t检验。生存(从研究条目)审查在12月20日,2017年。
结果
病人的人口统计
2008年12月至2016年12月,921个病人诊断单侧胸腔积液是招募。都有一个诊断标准胸膜液体胸腔穿刺术调查,与40毫升的液体送细胞学分析在大多数(值40毫升,四分位范围(差)35 - 40毫升)。队列有一个均值±sd70.2±13.8岁,男性的优势。显示了队列的基线特征表1。
积液诊断
大多数的积液在12个月顾问恶性病因学诊断(56%)(表1)。谁有六名病人的具体原因积液不能确定。在所有六个,恶性肿瘤是排除给定分辨率积液的后续成像,所以这些病例放置在良性的组进行进一步分析。表2显示了分解恶性积液的主站点。肺是最大量的癌症主要造成积液在这个队列(515年32%,166),与积液二级间皮瘤占29%(148 515)恶性肿瘤的诊断。
癌症主要细胞学的敏感性
胸水细胞学的敏感性(95% CI)检测不同的癌症类型所示表2和图1。细胞学更高灵敏度检测腺癌与其他癌症相比,即使排除间皮瘤(p < 0.01)。在腺癌中,有一个显著的差异取决于癌症主要与卵巢癌诊断率明显高于乳腺,肺或胃肠道恶性肿瘤,都有类似的敏感(p = 0.013)。间皮瘤有低灵敏度检测胸水细胞学和94%的患者需要单独确定的活检诊断之前。30的恶性积液患者继发于血液学的恶性肿瘤患者(23与白血病淋巴瘤和7),不到一半有明确证据的恶性胸水细胞学。流式细胞术进行了21个病人和辅助诊断的16。泌尿生殖等恶性积液少见的主要站点,耳朵,鼻子和喉咙或肌肉骨骼网站诊断较低的利率,但人数较少。248的276 nondiagnostic恶性胸腔积液(90%)有一个明确的组织细胞学诊断恶性肿瘤(65%胸膜活检,24%从nonpleural肿瘤活检与转移性胸膜疾病的影像学证据网站,1%死后)。胸水细胞学是重复106年在这些病例中,患者往往在胸腔镜或不适合更多侵入性调查。6个(5.6%)的这些样本诊断为恶性肿瘤。 A third sample was sent for 30 patients, all of which were nondiagnostic. There was no difference in overall cytological sensitivity if more pleural fluid was sent for analysis. Overall sensitivity was 48% in samples of ≤40 mL, compared to 40% in fluid samples >40 mL (p=0.65).
免疫组织化学/细胞生成的结果
积极的免疫组织化学和细胞遗传学标记的全部结果在线补充附录1所示。的注意,细胞遗传学实践明显拥有先进的8年的招聘过程中。因此,某些测试,如。表皮生长因子受体,才可以向研究结束的时期,而只是要求如果有临床症状表现。有41个例子进一步遗传信息请求在胸膜液电池块。两个(5%)的细胞块有足够的材料进行进一步分析。
诊断流程图;恶性肿瘤的风险和胸水细胞学的敏感性
图2是一个流程图展示了恶性肿瘤的风险的变化和胸水细胞学的敏感性取决于基本病人特点和胸膜流体分析。这些因素已经被选为他们很容易获得,恶性肿瘤风险最大的区别的价值和/或细胞学的敏感性。是否有积液是一个相当大的轴承渗出物或渗出液在恶性肿瘤的风险。在这个人群恶性肿瘤的风险为15%(118)21日在transudative积液,62%(495 803)渗出性胸腔积液。恶性肿瘤患者的21个上下文中的transudative积液,一半(n = 11)并发心力衰竭的诊断。恶性肿瘤是乳腺癌(n = 2),肺癌(n = 5),间皮瘤(n = 8),其他类型(n = 6)。
恶性肿瘤的可能性在渗出性胸腔积液是> 60%,细胞学的敏感性仍> 40%。在女性患者中流出的积液,恶性肿瘤的可能性很高(67%),是细胞学的敏感性(66%)。男性患者先前历史的癌症(包括前列腺癌)恶性肿瘤的高危和细胞学的敏感性仍然> 40%。
asbestos-exposed群内的男性病人没有癌症的历史,胸水细胞学的敏感性下降到11% (95% CI 6 - 17%),明显低于其他组(p < 0.01),尽管恶性肿瘤的风险> 60%。这个群有一个高的恶性肿瘤患者的可能性“怀疑恶性肿瘤”他们最初的CT扫描(117 132)。
生存:细胞学诊断与nondiagnostic恶性积液
生存中值(差)的恶性积液是199(74 - 465)天。有相当大的变化取决于癌症类型,但是没有对生存与细胞学诊断之间的影响与为个体癌症nondiagnostic积液。例如,在肺腺癌中,细胞学诊断积液(差)的生存中值是114(47 - 281)天与97年相比(IQR 32 - 201)天(p = 0.13)。
讨论
这是有史以来最大的前瞻性研究的角色在诊断单侧胸腔积液胸膜液细胞学。> 900的病人,我们可以给一个准确的评估细胞学评价的优点和局限性。这个队列的大小,使得分析诊断的癌症亚型和施工流程图展示恶性肿瘤的可能性与相应的细胞学的敏感性。
一个原因不明胸腔积液是一种常见的呼吸内科医生诊断挑战。在欧洲和北美,一个常见的原因是主要的,次要的恶性肿瘤。因此,胸水细胞学胸膜流体分析是一个重要的方面,但了解甚少。承认,灵敏度较低,但估计差别很大在国际准则(40 - 87%)1,3]。这种变化是因为估计是基于医院或门诊病人的回顾性分析数据4- - - - - -7]。Porcelet al。(13)3077年发表了一系列诊断胸膜腔积液,其中840恶性病因学。总的来说,初步胸水细胞学是积极的在51%的恶性积液,但由于地理变异的患病率间皮瘤在队列< 1%,相比之下,16%在我们的队列。他们还表明,细胞学是更准确的在肺腺癌(78%)、乳腺癌(68%)和卵巢(70%)。回顾性搜集的数据从1994年到2013年,这可以解释为什么敏感性低于估计在最近的研究中,考虑到发展免疫组织化学分析。回顾已发表一系列实验室细胞学样本,有大量的科目(n > 5000)14- - - - - -17]。这些报告的样本数量恶性细胞在哪里看到的,,临床流行病学尽管有用,与临床信息或最终诊断无关所以并不能反映测量的灵敏度。
两个研究前瞻性招募和随访患者胸水细胞学的准确性进行评估。1979年,Hirschet al。(18)招募了300名患者需要诊断胸腔穿刺术。所有患者定期随访,但由于缺乏现代诊断(即。CT扫描)最后的诊断是不确定在20%的情况下(在当前的研究相比,0.6%)。恶性肿瘤被认定为导致117名(39%)患者的胸腔积液。胸水细胞学的敏感性识别恶性肿瘤为54% (95% CI 44.4 - -63.1%)。考虑到少量没有亚组分析癌症类型或病人的特点。最近的一项研究中,来自泰国的,前瞻性地招募了353名病人诊断胸腔穿刺术(19]。群内的高发恶性肿瘤(78%)与一个间皮瘤。胸水细胞学诊断为61% (95% CI 55.5 - -66.9%)的情况下,更高的灵敏度在肺癌(73.7%)相比,nonlung固体癌症(53.5%)和血液学的恶性肿瘤(35.5%)。没有进一步分解癌症类型或病人/流体特征。然而,恶性肿瘤的诊断标准是不只有6%的强劲cytology-negative恶性积液有明确的活检(相比,90%在我们的队列),剩下的94%被定义为癌化疗反应”。这可能的高发病率占恶性积液在这个队列,并将大大影响灵敏度的估计。此外,只有15毫升的胸膜液体被送细胞学分析,这远远低于推荐的指南(1,20.]。在最近的研究中,40毫升的液体被当成为可能。没有显著差异在细胞学的敏感性如果收到较少的液体,虽然人数较少(44样本< 40毫升)。
我们已经表明,整个胸水细胞学的敏感性略低于上述前瞻性研究,为45%。最可能的原因是我们群的高比例的间皮瘤的诊断(29%)。这有重大影响的重大变化敏感性取决于癌症类型。间皮瘤是特别低,只有6%的病例被诊断细胞学。如果间皮瘤的患病率是人为地降低更符合典型的欧洲中心(∼10%的恶性积液)整个胸水细胞学的敏感性上升到55%。
一些中心地区很高间皮瘤发病率从胸水细胞学报告更高的预测值,但这些不平凡的21,22]。在大多数英国和欧洲中心的病人需要明确的活检,除非有明确的证据与确证的恶性间皮的细胞免疫组织化学标记,特别是考虑到法医学的诊断的意义。
细胞学的敏感性与其他癌症主站点和细胞类型的差异很大。腺癌的乳腺癌、肺癌、卵巢癌或胃肠道可以可靠地检测到单靠胸水细胞学(总灵敏度80%)。卵巢癌灵敏度接近95%,显著高于其他腺癌(p = 0.013)。胸膜腹外传播是最常见的网站在卵巢癌23]。提出,大多数从卵巢癌恶性积液造成隔膜的直接胸膜侵犯,或迁移通过膈恶性腹水的缺陷(24]。这种传播方式可能会导致更多的恶性肿瘤细胞存在于液体,而不是其他恶性肿瘤导致由于扰乱正常的胸膜积液液回收在壁膜(25]。
我们已经调查了变异仅在细胞学的敏感性在腺癌,发现细胞学诊断积液与生化标记表明更先进/炎症恶性肿瘤(高血清中性粒细胞/淋巴细胞比值和c反应蛋白和胸膜液LDH)。前几个较小的研究相关的细胞学产量增加其他代理先进的肿瘤包括pH值降低胸膜和葡萄糖,宏观传播和生存26- - - - - -29日]。由此可见,更先进的肿瘤可能cytology-positive由于增加肿瘤细胞进入积液的剥落。然而,我们没有发现同样的生存和细胞学积极性之间的关系在评估个体肿瘤类型。这一发现与之前的研究可能会因为细胞学的敏感性较高的腺癌有稍微更好的生存,如。乳腺癌和卵巢癌30.]。
这种变化的效用胸水细胞学计划进一步的调查具有重要的启示作用。指南建议等待胸水细胞学结果之前其他侵入性和昂贵的调查(如。局部麻醉胸腔镜或计算机断层切片)[1]。这需要5至7天(如果需要额外的免疫组织化学或更长时间),病人可能仍然没有明确的胸腔引流症状。这项研究表明,在asbestos-exposed男性患者没有癌症的历史,从一个渗出性积液诊断恶性肿瘤的可能性只有6%,尽管恶性肿瘤的风险> 60%。对于这个病人的人口,我们将支持不等待的方法之前执行明确的活检细胞学结果。这是支持的进一步发现,近90%(117 132)的恶性积液患者组恶性肿瘤的CT扫描的证据。相比之下,不满足这些标准,患者胸水细胞学的敏感性越高(> 40%)证明等待结果。
这个研究的弱点,可能会限制generalisability的发现。然而,尽管这是一个只有研究中,使用的细胞学和免疫组织化学技术也应用于大多数欧洲中心。其次,cytopathologists不盲的临床信息;他们要求临床医生的信息以及从多学科会议。这可能影响他们的细胞学标本的解释,但这项研究是一个务实的评估价值的胸水细胞学在日常实践。此外,担心当单独使用胸水细胞学诊断恶性肿瘤是没有足够的材料进行进一步分析。这是越来越多相关的持续发展有针对性的免疫治疗恶性肿瘤,metastasise胸膜。在我们的研究中,鉴于免疫组织化学和细胞遗传学改变实践8年招聘期间,胸水标本是否适合进一步分析很难量化。41事件中受体状态或遗传分析要求,胸水标本足够在95%(39的41)的病例。其他研究集中在这个问题上已经发现胸膜液体样品可以可靠地提供遗传信息,与原发恶性肿瘤(31日- - - - - -34]。
总之,这是最大的胸水细胞学的前瞻性研究文学。我们展示了细胞学的敏感性有很大的差别,评估通过与腺癌主要的癌症类型,尤其是卵巢,尤其是高灵敏度。血液学的恶性间皮瘤和不太可能被诊断为胸膜细胞学。这些信息可以帮助告知患者周围的讨论为胸膜腔积液需要进一步调查的可能性。在asbestos-exposed男性患者癌症的渗出性积液,没有历史,没有等待的策略细胞学结果之前组织进一步测试是合理的,并将加快诊断和治疗途径。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料并不是由编辑部,编辑和上传已由作者提供。
附录表erj - 01254 - 2018 - _appendix_1
附录2;胸膜腔积液的诊断标准erj - 01254 - 2018 - _appendix_2
确认
作者要感谢患者,研究人员和医生的胸膜调查研究,这项研究是基于。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:D.T.阿诺没有披露。
利益冲突:d·德丰塞卡没有披露。
利益冲突:美国佩里没有披露。
利益冲突:莫理没有披露。
利益冲突:J.E.哈维没有披露。
利益冲突:a .梅德福没有披露。
利益冲突:m·布雷特没有披露。
利益冲突:n.a Maskell没有披露。
- 收到了2018年4月22日。
- 接受2018年9月10日。
- 版权©2018人队