文摘
本文概述了严重哮喘的长期治疗的作用用口服糖皮质激素(OCS)及其相关的副作用在成人。它是基于一个系统进行的文献检索MEDLINE, Embase和Cochrane图书馆识别相关的研究。严重哮喘的简短概述及其治疗后我们现在研究表明哮喘患者口服避孕药的剂量反应关系,然后再考虑通过器官系统不良反应在临床和流行病学研究OCS-dependent哮喘患者。发现的风险开发各种OCS-related并发症,包括感染、糖尿病、骨质疏松症以及精神疾病患者高商务与对照组相比,长期接触。此外,研究显示显著增加医疗资源利用率由于口服治疗。因此,每一个临床医生有责任仔细权衡的潜在好处预防哮喘控制对这种风险损失之前选择开出长期口服治疗。必须使用有效的corticosteroid-sparing策略和目标应该是短期使用最低有效剂量,尽快开始逐渐减少,直到终止口服治疗。
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虽然口服糖皮质激素有效,由于副作用corticosteroid-sparing策略必须使用和一个目标应该是短期使用最低有效剂量,尽快开始逐渐减少,直到终止口服治疗http://ow.ly/F8wU30ltEXc
背景
哮喘是一种慢性气道炎症性疾病影响全世界∼2.35亿人(1]。∼4 - 8%的哮喘患者,症状仍不受控制,发作频繁发生,尽管高强度治疗,或者他们需要系统性皮质类固醇治疗持续症状控制(2,3]。系统性糖皮质激素,通常的口服药物,被广泛使用,间歇性和长期在这个人口无论副作用可能会在一段时间的接触(4),与一个巨大的经济负担5]。根据医疗成本和利用项目的数据(6),皮质类固醇通常是最常见的原因在2004年与毒品有关的并发症,占10%的与毒品有关的并发症在美国000年和141年住院。哮喘的全球倡议(吉娜)指导方针因此推荐使用口服皮质类固醇(OCS)只在不受控制的严重哮喘患者维持治疗尽管所有控制器可用药物治疗包括生物制品在适当的情况下,只有尽可能低剂量和短期(7]。大多数研究调查口服避孕药的副作用观察病人接受这种药物对各种潜在的疾病,常常风湿性疾病。典型的口服避孕药副作用的概述中发现这些研究提出的年代chackeet al。(8]。口服避孕药治疗会影响皮肤,骨骼,肌肉,眼睛、中枢神经系统、代谢、心血管系统、免疫系统和消化系统。在这些研究中,哮喘是唯一可能的口服避孕药治疗适应症的患者进行分析。相对较少的数据可从很好的描述严重哮喘患者群。本综述的目的是系统地评估的潜在副作用严重哮喘患者长期口服治疗,比较推荐的剂量方案吉娜指南发表的数据研究分析剂量反应关系。
商务严重哮喘的作用
因为哮喘是一种慢性气道炎症性疾病,糖皮质激素是一种非常有效的治疗。因此,维持疗法与吸入激素(ICS)建议所有哮喘患者和强制性的不仅仅是偶尔患者症状(每周两次以上)7,9]。大多数病人需要额外bronchodilation。因此,长效β-agonists(腊八粥)补充说,合规的原因通常在固定结合ICS吸入。吸入作为气溶胶或粉提供糖皮质激素对支气管和肺组织,优化局部抗炎作用,同时最小化不良的系统性影响。
根据吉娜,严重哮喘是哮喘,需要治疗步骤4或5,如。高剂量ICS +腊八粥有或没有第三个控制器,以维持控制或哮喘,依然不受控制,尽管这种治疗(7]。重要的是区分严重哮喘和哮喘,控制不足是由于不恰当的治疗,治疗依从性的缺乏,社会心理因素或不够控制并发症。这个定义符合国际欧洲呼吸协会/美国胸科学会[188bet官网地址10严重哮喘指南。
绝大多数不足的严重哮喘患者由ICS和腊八控制和额外的抗炎药如。白三烯拮抗剂)和支气管扩张剂(如。抗胆碱能类等tiotropium)将升级系统糖皮质激素治疗2,3]。系统应用糖皮质激素增加所需的抗炎效果,而典型的不受欢迎的系统性皮质类固醇的副作用可能共现,取决于剂量,治疗时间和个体易感性。两种不同的使用口服避孕药在哮喘需要区分:作为“控制器选项”严重的哮喘,和急性加重的短期治疗。本文的重点是商务作为控制器的使用治疗严重哮喘患者。
口服避孕药治疗严重哮喘作为控制器
在步骤5中国家(11)和国际(7)指导方针不同的附加治疗ICS +腊八,如。tiotropium以及ige anti-interleukin 5 (IL)抗体是推荐,作为第二选择,低剂量口服避孕药。这是吉娜的下调口服避孕药的作用,符合增加临床证据支持使用tiotropium额外的支气管扩张剂严重哮喘以及omalizumab严重的过敏哮喘和单克隆抗体IL-5严重嗜酸性哮喘。直到2012年,吉娜在步骤5中推荐的口服糖皮质激素(最低剂量)或ige治疗严重的过敏哮喘的治疗步骤4 (ICS +腊八粥)作为控制器选项没有给出明确的偏好,(12]。从2014年开始,吉娜指南推荐的附加治疗,如。anti-IL-5 ige,作为首选控制器选择和低剂量口服避孕药只作为“其他”控制器选项(13]。吉娜这个建议基于大量的副作用OCS,尽管他们可能对一些病人有效7]。
建议口服避孕药治疗持续时间作为控制器的选择
大一只应该考虑一个临时的选择。建议由吉娜强调需要辞职或终止OCS治疗时不再需要或被证明是无效的。在大多数病人,减少口服剂量或降压试验显示一段时间后和可行的。哮喘的降压治疗应考虑治疗试验,与响应控制和评估方面的症状恶化的频率。几个选择辞职从现有口服避孕药治疗水平推荐的吉娜包括慢慢地逐渐减少口服剂量,或切换到隔日口服治疗,持续治疗高剂量ICS +腊八粥有或没有额外的控制器(s) (7]。
临床实践中常用的口服剂量
系统性皮质类固醇通常是在广泛的剂量的口服药物,从1毫克(14,15]。最近随机试验anti-IL-5抗体作为一个附加到现有的维持治疗严重嗜酸性的哮喘,患者在基线每日口服5 - 70毫克的剂量范围内。这可能是一个现实的严重哮喘患者口服剂量范围,获得在世界的许多地方15- - - - - -17]。欧洲真实数据显示范围14.3 - -26.5毫克(18]。
产品特征的摘要强的松定义了一个低剂量口服避孕药10-40 mg·−1,和一个非常低剂量为1.5 - -7.5 mg·日−1,可能10毫克·天−1。这是符合世界卫生组织推荐的每日剂量定义10毫克/天。相同的产品特点总结允许剂量100毫克每天同时推荐逐渐减少剂量的临床反应后不久,和维持剂量独立于特定的迹象表明,尽可能低,通常5 - 15毫克·天−1强的松(19]。造成的后果“非常低剂量”或“低剂量口服避孕药治疗哮喘研究使用一个系统的文献回顾。
方法
系统的文献检索的研究报道主要数据维持疗法与口服避孕药的副作用成人哮喘在MEDLINE,执行Embase, Cochrane图书馆(在线补充材料)。研究专注于短期治疗急性发作被排除在外,因为大剂量的副作用破裂治疗不同于那些长期接触。此外,研究在儿科人口排除在外,口服避孕药的副作用是众所周知的儿童与成人患者中描述和比较。额外的手搜索引用引用的出版物进行完整的结果。
结果
搜索结果在9个出版物与七个大型数据集的研究从寄存器或健康保险索赔。研究的年代weeneyet al。(14)和B进行和同事(20.,21)部分使用相同的数据集。总结了研究的结果表1和2提出了分别由不同机关类促进效应大小的比较。
表1和2显示的易感性增加广泛的调查后副作用商务与对照组相比接触。
剂量反应关系
调查是否有剂量反应关系长期口服避孕药治疗OCS-related副作用,Dalalet al。(23)进行了亚组分析基于商务接触的程度(图1)。
分析反映出显著线性关系商务暴露剂量的增加和持续时间和增加患OCS-related并发症的风险。病人服用口服避孕药有并发症的风险高于病人没有商务接触,独立的剂量。感染,骨骼、肌肉疾病和皮肤病有显著更频繁的在患者接受口服避孕药,即使他们已经收到在观察期间prednisone-equivalent < 5毫克。此外,病人接受< 5毫克·天−1显示风险升高的急性并发症(或1.72)的风险。“任何OCS-related并发症”类别的比值比为2.50。患者接受的剂量口服避孕药≥5毫克·天−1,有一个统计上显著的增加经历急性和慢性并发症的机率,公布了感染优势比为2.25(2.43 > 10毫克)和骨骼和肌肉疾病为2.28(2.42 > 10毫克)。
严重哮喘患者每天接受> 5毫克口服避孕药,医疗资源利用率提高,住院次数的优势比为2.40(3.37 > 10毫克)和急诊1.78(2.17 > 10毫克)。因此,OCS-related并发症增加的成本每个病人相对于没有接触,提供额外的2670美元,年度成本4639美元,9162美元低(< 5毫克·天−1)、中期(5 - 10毫克·天−1)和高剂量(> 10 mg·−1)口服治疗,分别23]。在英国的一项研究中,估计直接医疗治疗费用从国家卫生服务的角度对维护患者口服避孕药是43%高于商务(对于那些没有得到维护28]。
Lefebvreet al。(24]研究表明类似的结果,发现有显著的剂量依赖关系严重哮喘患者接受口服避孕药的副作用。感染,以及胃肠道,骨骼和肌肉,心血管、代谢、精神和眼部并发症明显更频繁的哮喘患者接受口服避孕药治疗> 6 mg·天−1在患者接受< 6 mg·−1。病人接受> 12毫克·天−1显示,与那些接受6 - 12毫克·天相同的模式−1但在大多数情况下,数值OCS-related并发症的风险更高。
C的研究urtiset al。(29日]调查使用口服避孕药的患者,其中12%有哮喘,patient-reported不良事件。研究表明,口服避孕药的比例的患者报告副作用“麻烦”或“很麻烦”累积剂量的增加而增加。常规治疗5毫克prednisolone-equivalent每天1年已经导致不良事件的增加∼40%的情绪问题,睡眠问题~ 45%,60% ~ 40%皮肤擦伤和~体重增加,并在白内障等各种不良事件(~ 10%),高血糖(~ 5%)和骨折(~ 10%)。如果每天摄入12.5毫克,不良事件的频率,如情绪问题(~ 55%),睡眠问题(~ 60%)、体重(~ 75%),白内障(~ 15%),和骨折(~ 15%),甚至更高。一般认为的流行8由于自述corticosteroid-associated不良事件是与平均增加剂量皮质类固醇剂量依赖性的方式(29日]。
的生活质量
的口服避孕药对生活质量(QoL)的影响是多方面的。乍一看,很明显严重不受控制的哮喘患者最初得益于长期口服避孕药治疗由于更好的哮喘控制。相反,众多的副作用的发展随着时间的推移,由于口服避孕药治疗改进至少在生命质量有问题(30.]。新的治疗方法与“steroid-sparing”效应是与减少皮质激素暴露,同时提高生命质量16,31日- - - - - -35]。仅仅减少口服避孕药并不负责任,作为试验与逐渐减少剂量的口服避孕药同时维持哮喘控制(没有药物steroid-sparing效应)对生命质量没有显著影响,尽管口服避孕药的剂量减少36]。在英国胸协会(BTS)注册学习,生活质量评分明显更好的non-corticosteroid依赖组,尽管许多值(44 - 46%)人失踪14]。这些部分相互矛盾的结果可以用这一事实来解释当前可用生命质量评估的尺度测量临床试验不足的治疗负担长期疗法与口服避孕药(37),和大多数steroid-sparing干预哮喘影响生命质量的独立steroid-sparing潜力。此外,治疗的认知负担可能不会充分衡量常用工具对生命质量的评估病人可以适应长期使用口服避孕药。进行最终评估之间的关系长期口服避孕药治疗哮喘患者的生命质量,发展更敏感,有效和可靠asthma-specific尺度确定的治疗负担是必要的。
讨论
文献综述的结果支持建议吉娜(7)和其他哮喘指南(11)增加哮喘治疗强度与吸入药物如ICS,腊八,tiotropium和单克隆抗体(如。ige anti-IL-5)在考虑长期使用口服避孕药。
所有长期口服避孕药治疗、独立的剂量,已报告提升合并症和并发症的风险。甚至“低”剂量的口服避孕药(根据指导方针)导致并发症,分析文献中描述。如果使用口服避孕药的指导方针后,他们应该作为维持治疗的最低剂量和尽可能短期。评审的结果强调全面观察口服避孕药长期安全是迫切的临床管理的一部分(不仅)严重的哮喘。它也有一个成本组件,例如显示最佳的病人护理研究数据库(OPCRD)数据集。严重哮喘的健康经济影响,显示560 - 1324英镑的年平均总成本non-asthmatic患者相比,978 - 2072英镑轻/中度哮喘和2603 - 4533英镑严重哮喘(21]。lefebvreet al。(22患者)计算出成本低,中期和高剂量强度是678美元,1181美元和2140美元,分别比大一非用户由于OCS-related并发症。我们的文献综述的另一个重要的结论是,临床医生应该高度重视预防口服避孕药的副作用(如。替换与钙,维生素D,建议体育锻炼,等),发生时更加一致和广泛,比此前认为的更加昂贵。
本文仅限于成人患者中,因此可以不普遍儿科人群。此外,一个纯粹的系统文献检索似乎不适合更好的捕捉到不同性质的研究设计。作为出版物手工检索搜索被包括在审查中,共有7个数据集和九出版物终于咨询总结商务哮喘患者治疗相关副作用的影响。
D的研究alalet al。(23)根据美国声称数据从两个Truven卫生MarketScan研究数据库提供的数据对口服避孕药的副作用严重哮喘患者在一个大群,表明corticosteroid-related并发症的风险增加而增加剂量的口服避孕药。研究结果证实了在研究Lefebvre等。(22,24),基于他们的研究在美国医疗索赔数据,而且还使用了纵向观察性队列研究设计。Zazzaliet al。(26]美国商业医疗索赔用于匹配的队列研究和Z艾格尔峰et al。(27]提出行政药房和医疗利用收集的数据来自Kaiser Permanente南加州研究回顾性观察性队列研究的数据仓库。上面所有的数据源将错过了只关注随机临床试验的证据。
以上数据来源的局限性源于典型报道的挑战而闻名索赔数据研究:要求转化为独特的访问,不完整的索赔数据的识别,分类的提供者和位置服务并选择最有用的利用率和支出(38]。D的研究aughertyet al。(25)是纵向设计,但没有使用索赔数据。相反,这项研究是基于英国临床实践研究数据链接数据库。
与纵向研究,研究weeneyet al。(14)和B进行和同事(20.,21]在横断面设计,流行可以测量,但可靠的发病率并不可用。在这两个研究中,严重哮喘患者的并发症的风险而non-asthmatic控制似乎大于轻度或中度哮喘患者。伴随疾病患者哮喘的风险高于没有哮喘的人可能导致上述结果。的患病率明显高于哮喘病患者的并发症如糖尿病和高血压与non-asthmatics报告的年代uet al。(39)可以解释慢性肾脏疾病的风险增加严重哮喘患者中发现的年代weeneyet al。(14),如糖尿病和高血压肾功能产生负面影响。增加抑郁,焦虑,情绪障碍和睡眠障碍可能的解释增加了疾病的严重程度。也是一样的对生活质量产生不利影响。所有这些限制表明,一些明显的增加严重哮喘患者的风险可能是由于疾病的严重程度,不仅长期口服避孕药治疗的不利影响。
综上所述,所有标识的研究证明“典型”的风险大幅增加类固醇副作用严重哮喘患者长期服用口服避孕药。符合这些发现,吉娜指南建议咨询关于潜在的副作用,定期检查血压的监测类固醇诱导性哮喘患者的骨质疏松症的风险接受口服维持治疗和适当的预防骨质疏松症的病人将治疗≥3个月(7]。
比较口服避孕药的剂量受到患者包括研究推荐的吉娜剂量治疗严重的哮喘透露,吉娜推荐(≤7.5 mg·天−1)已经被视为媒介22- - - - - -24)或高曝光(25,27]。
另一种方法是使用Zazzaliet al。(26]:商务使用高被定义为超过30天>的口服避孕药每年供应导致平均每天3.5∼mg·−1包括病人。这是类似的低剂量组定义为Dalalet al。(23)和Lefebvreet al。(22,24]。
严重哮喘患者的BTS注册了平均15毫克·天−1口服避孕药(14]。显然,最严重哮喘患者BTS注册因此获得远远超过推荐的≤7.5 mg·吉娜剂量的一天−1(14]。大多数病人比较器组可能收到相当于平均每天1 - 5 mg·−1。解释的结果BTS研究中,需要考虑两个事实:严重哮喘患者采取的剂量大大高于其他包括研究的患者。然而,而比较器组织OPCRD (non-asthma)和D的研究alalet al。(23),维aughertyet al。(25),我efebvreet al。(22,24)和Zazzaliet al。(26]没有接触到任何口服避孕药,BTS研究中的比较器组收到了可观的平均剂量由于恶化时期救护性治疗。
结论
几个独立的研究表明,长期口服避孕药的副作用的曝光严重哮喘的治疗与使用的剂量水平。副作用的严重慢性OCS暴露了作为一个连续体,即使在极低剂量开始< 5毫克·天−1。我们找不到一个有根据的阈值对口服避孕药的副作用或剂量窗口“安全”长期使用。这些研究结果的基础上,更好的哮喘控制的优势与OCS必须彻底重对副作用的风险。必须使用有效的corticosteroid-sparing策略以减少副作用。如果需要口服治疗,它应该瞄准短期使用最低有效剂量,尽快开始逐渐减少,直到终止口服治疗。
吉娜指南现在建议steroid-sparing疗法如omalizumab benralizumab, reslizumab mepolizumab作为首选治疗选择口服避孕药的使用。德国商务治疗指南已经建议启动一个只有在其他所有步骤5 (tiotropium, ige或anti-IL-5)治疗失败或不合适的,因为副作用(11]。严重哮喘患者可能受益于疾病表型出现的疾病控制和治疗相关的不良事件(7]。
补充材料
脚注
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支持声明:本研究在一定程度上来源于Teva通过限制拨款。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年4月13日。
- 接受2018年8月13日。
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