摘要
全基因组关联研究的生理测量,如扩散能力,可以帮助探索呼吸疾病临床异质性的遗传基础http://ow.ly/aXMx30ltt4f
全基因组关联研究(GWASs)已经允许鲁棒和可复制的识别与呼吸系统疾病相关新基因组区域。例如,在慢性阻塞性肺疾病(COPD),几乎所有的描述遗传风险地区的以前未已知在COPD发病机制中的作用[1- - - - - -9]。然而,样本量是新发现的遗传风险的关键地区gwas, gwas的肺功能(和肺功能极端)在普通人群中取得了重大进展在描述遗传风险区域导致肺量测定法,观察到的人口变化和在慢性阻塞性肺病的风险10- - - - - -16]。有趣的是,基因风险区域有助于1秒用力呼气量的观察人群变异性(FEV)1),FEV1到用力肺活量(FVC)的比率可以聚合到其是预测COPD的遗传风险分数[14,16,17]。
尽管COPD的GWASs和肺功能为理解COPD的遗传结构提供了丰富的信息,但这些研究只是对观察到的COPD的临床和生理异质性进行了微小的处理。机器学习技术是发现已知遗传风险位点与具有共同临床特征的COPD患者亚组之间的相关性的一种方法[18]。COPD风险变异体与COPD相关表型的差异强度,如定量影像学特征,也可用于探索COPD异质性的遗传基础[9,19]。除了这些技术,研究呼吸系统疾病的亚表型和关键生理特征的遗传学可能让我们更直接地评估有助于这些疾病的临床和生理异质性的生物学过程,特别是COPD。定量计算体层摄影肺气肿的GWASs [20.,21),尽管小样本大小和减少统计力量,已经证明,使用更多的生物特定表型允许在慢性阻塞性肺病gwas发现以前没有发现的变异的,包括全基因组变异的重要识别与第一次描述了慢性阻塞性肺病遗传易感性变体,Z等位基因SERPINA1。包括肺气肿模式在内的copd相关临床和生理特征的遗传研究[22]、肺气肿分布[23,静息氧合[24]、肺动脉扩张[25]、慢性支气管炎[26]及哮喘/慢性阻塞性肺病重叠综合征[27],强调了观察到的COPD临床异质性的遗传基础,并邀请正在进行的工作进一步描述COPD和其他呼吸系统疾病的特定特征的遗传易感性。
在本期杂志中欧洲呼吸杂志Terzikhan等。(28]的遗传力分析和GWAS的肺扩散能力的测量一氧化碳摄取(DLCO),以及一氧化碳在肺内的传递系数(DLCO/V一个或K有限公司)。DLCO和DLCO/V一个是否在一些复杂的呼吸系统疾病(包括COPD、间质性肺病和肺动脉高压)的晚期生理特征受损?遗传率(遗传解释的表型方差的比例)DLCO成年双胞胎来自瑞典双胞胎登记处[先前描述29];然而,这是第一次研究全基因组遗传变异与这两种疾病的关联DLCO或DLCO/V一个。在对欧洲血统研究(弗雷明汉心脏研究和鹿特丹研究)的8372名个体进行的元分析中,作者发现了一个罕见变异的全基因组关联(rs17280293, gnomAD European MAF 2.8%)ADGRG6(原名GPR126)轨迹DLCO/V一个。
rs17280293与DLCO/V一个是给予额外的信任,因为变种接近ADGRG6之前是否与FEV有关1/ FVC比率(10,12- - - - - -14),慢性阻塞性肺病(9和各种拟人化的测量。值得注意的是,最近的肺功能GWASs已经确定了两个独立的位点ADGRG6与FEV1/ FVC比率(13,14,其中,在第二引变ADGRG6轨迹处于连锁不平衡状态(R2=0.93 in europe(欧洲)with rs17280293,与DLCO/V一个在这个杂志上。Terzikhan等。(28]对rs17280293进行了精细的映射,并报告了0.72的后验概率来解释所观察到的结果DLCO/V一个协会。此外,作者报告称,rs17280293是一种错误的变体,在两种不同的功能影响预测工具中被预测为对ADGRG6蛋白结构有害。在一个单独的肺组织数据集中,作者报告了明显较低的水平ADGRG6在肺组织中与慢性阻塞性肺病病例的地位和较低DLCO/V一个。这些数据表明rs17280293是因果变异ADGRG6是因果基因吗DLCO/V一个在这个轨迹上的关联。ADGRG6是合理的效应基因,与血管新生的作用。尽管这样令人信服的证据,rs17280293和表达或功能之间更明确链接ADGRG6将需要建立。
的ADGRG6轨迹是复杂的。除了先前描述的与肺功能和慢性阻塞性肺病相关,该位点的变异也与身高相关,之前的研究已经描述了该位点的两个独立关联。Terzikhan等。(28]评估可能的混杂因素ADGRG6轨迹DLCO/V一个通过调整FEV进行关联1而rs17280293对其表现出不变的影响DLCO/V一个。进一步的研究表明,这种关联对某些个体的身高和数量上的肺气肿有很强的调节作用。这些数据表明ADGRG6由作者鉴定的基因座与DLCO/V一个考虑FEV时的级别1肺气肿的比例、高度或数量。然而,DLCO是一种复杂的表型,不仅受肺气肿的影响,还受肺血管和血红蛋白的影响;DLCO/V一个受体型进一步影响,但并不随肺容量单调地增加[30.,31]。作者所做的敏感性分析是基于权力的考虑和进一步的工作(例如,使用更大的样本量和更详细的表型和中介分析)将需要做的,以解开性状之间的关系ADGRG6通过基因标记rs17280293,以确定是否性状其关联到真正独立ADGRG6基因位点或关联是由彼此之间的特征的非模型中介解释的。
T的功erzikhan等。(28[英语背诵文选在这个问题上欧洲呼吸杂志举例说明遗传研究如何对更离散的生理特征,如DLCO和DLCO/V一个,在复杂呼吸系统疾病的晚期受损,可以帮助我们理解呼吸系统疾病临床异质性的遗传基础。此外,本研究还证明了样本大小对基因发现和复制的重要性,其中只有一个单基因座全基因组显著相关DLCO/V一个(而不是DLCO)进行了说明,至今仍未被复制。尽管对rs17280293到关系认真考虑的解释模型DLCO/V一个这项工作强调了遗传发现留下的困难任务,在那里,甚至具有高度统计可信度的遗传关联标志着我们的旅程的开始,生物学上有凝聚力的功能描述的基因位点,更不用说翻译到临床的相关性。总之,Terzikhan等。(28的研究为我们理解复杂的呼吸系统疾病提供了有价值的信息,我们期待着未来对遗传相关性和功能随访的更大的研究DLCO和DLCO/V一个。
脚注
利益冲突:b·d·霍布斯没有什么要披露的。
利益冲突:M.H. Cho在提交的研究报告之外报告了来自GSK的资助。
支持声明:本研究由美国国立卫生研究院、国家心肺血液研究所(K08 HL136928, R01 HL113264, R01 HL135142, R01 HL137927)资助。本文的资助信息已存放在Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年8月1日。
- 接受2018年8月15日。
- 版权©2018人队