抽象的
慢性阻塞性肺病（COPD）的特征在于肺功能降低，是全球死亡的第三个主要原因。通过在48,943个个体中发现的全基因组协会发现，选自英国肺功能分布的极端，并在95,375人中进行后续行动，从54到97增加肺功能的独立信号的产量。遗传风险得分是associated with COPD susceptibility (odds ratio per 1 s.d. of the risk score (〜6等位基因）（95％置信区间）= 1.24（1.20-1.27），P.= 5.05×10−49），我们观察到英国Biobank中最高和最低遗传风险分数的人之间的个人之间的COPD风险3.7倍。该97个信号显示出显影，弹性纤维和表观遗传调控途径的基因中的富集。我们突出了对COPD和哮喘的开发中的药物和化合物的目标（肌醇磷酸盐代谢途径的基因和CHRM3)，并描述从其他临床适应症重新定位药物的潜在靶点。
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参考文献
- 1
慢性气流阻塞的自然史。BMJ.1, 1645 - 1648(1977)。
- 2
Lange，P.，Celli，B.＆Agustí，A.肺功能轨迹和慢性阻塞性肺病。n.ngl。J.Med。373.，1575（2015）。
- 3.
Lozano, R.等。1990年和2010年20个年龄组235个死亡原因造成的全球和区域死亡率:2010年全球疾病负担研究的系统分析。兰蔻380.，2095-2128（2012）。
- 4.
非吸烟者的慢性阻塞性肺疾病兰蔻374.，733-743（2009）。
- 5.
Melén, E.连接遗传学、流行病学和呼吸医学。点。j .和。暴击。保健医疗。190, 716 - 718(2014)。
- 6.
Svanes，C.等人。慢性阻塞性肺病的早期生命起源。胸部65.14到20(2010)。
- 7.
Celli，B.R.等等。官方胸部胸部社会/欧洲呼吸协会声明：COPD中的研究问题。188bet官网地址欧元。和。J。45.，879-905（2015）。
- 8.
皮莱，S.G.等。慢性阻塞性肺疾病(COPD)全基因组相关性研究:两个主要易感位点的鉴定公共科学图书馆麝猫。5.e1000421(2009)。
- 9.
町，M.H。等等。变体in.FAM13A与慢性阻塞性肺疾病有关NAT。遗传。42.，200-202（2010）。
- 10.
町，M.H。等等。风险基因座的慢性阻塞性肺疾病：全基因组关联研究和荟萃分析。刺血针呼吸道。Med。2, 214 - 225(2014)。
- 11.
汉考克，D.B.等。全基因组关联研究的荟萃分析确定了多个与肺功能相关的位点。NAT。遗传。42.45-52(2010)。
- 12.
洛思，D.W.等等。全基因组关联分析标识与用力肺活量相关的六个新的轨迹。NAT。遗传。46., 669 - 677(2014)。
- 13.
Repapi，E.等。基因组 - 宽协会研究识别与肺功能相关的五个基因座。NAT。遗传。42.36-44(2010)。
- 14.
Soler Artigas, M.等。全基因组关联和大规模随访确定了16个新的影响肺功能的基因座。NAT。遗传。43.，1082至1090年（2011年）。
- 15.
Soler Artigas, M.等。通过1000个基因组项目参考面板归档确定了十六个新的肺功能信号。NAT。安排。6.8658(2015)。
- 16.
Wain, L.V.等。吸烟行为、肺功能和慢性阻塞性肺病的遗传学新见解(英国BiLEVE):英国生物银行的一项遗传关联研究刺血针呼吸道。Med。3.，769-781（2015年）。
- 17.
Nelson，M.R.等。批准药物适应症的人类遗传证据的支持。NAT。遗传。47., 856 - 860(2015)。
- 18.
等。利用全基因组关联研究进行药物重新定位。NAT。Biotechnol。30.，317-320（2012）。
- 19.
Palmer，L.J.等。成人肺功能的家族聚集与遗传性：Busselton Health Cheach的结果。欧元。和。J。17.，696-702（2001）。
- 20.
Wilk，J.B.等。影响NHLBI家族心脏研究中肺功能的主要基因的证据。遗传。流行病。19., 81 - 94(2000)。
- 21.
肺功能和气道疾病。NAT。遗传。42.14 - 16(2010)。
- 22.
D.F. Gudbjartsson等。大规模的冰岛人全基因组测序。NAT。遗传。47.，435-444（2015）。
- 23.
郝等。肺等qtl有助于揭示哮喘的分子基础。公共科学图书馆麝猫。8.e1003029(2012)。
- 24.
Lamontagne等。用肺等量基因改良慢性阻塞性肺疾病的易感位点普罗斯一体8.e70220(2013)。
- 25.
Obeidat，M.等人。GSTCD和INTS12在人肺中的调节和表达。普罗斯一体8.，e74630（2013）。
- 26.
Regan, E.A.等人。COPD遗传流行病学(COPDGene)研究设计。COPD.7.，32-43（2010）。
- 27.
Vestbo，J.等。纵向评估COPD以识别预测替代端点（Eclipse）。欧元。和。J。31., 869 - 873(2008)。
- 28.
Fishman，A.等人。一种随机试验比较肺体积减少手术治疗严重肺气肿。n.ngl。J.Med。348.，2059-2073（2003）。
- 29.
《规范老龄化研究:健康与老龄化的跨学科和纵向研究》。老化嗡嗡声。开发。3.5 - 17,(1972)。
- 30.
杜威，F.E.等人。灭活的变体ANGPTL4和冠状动脉疾病的风险。n.ngl。J.Med。374., 1123 - 1133(2016)。
- 31.
szklarczyk，d。等。字符串v10：蛋白质 - 蛋白质相互作用网络，整合在生命之树上。核酸Res。43.，D447-D452（2015）。
- 32.
Wilk，J.B.等。基因组关联研究识别Chrna5./3.和HTR4.在气流阻塞的发展中。点。j .和。暴击。保健医疗。186.，622-632（2012）。
- 33.
江，Z.等。慢性阻塞性肺病易感基因，FAM13A，调节β-catenin的蛋白质稳定性。点。j .和。暴击。保健医疗。194，185-197（2016年）。
- 34.
Obeidat，M.等人。分子机制的肺功能变化：一个系统遗传学分析。刺血针呼吸道。Med。3.，782-795（2015）。
- 35.
卡特，r.i.， ungur, M.J，芒福德，R.A. & Stockley, R.A. Aα-Val360.：中性粒细胞弹性蛋白酶和COPD疾病活动的标志物。欧元。和。J。41.，31-38（2013）。
- 36.
砂，J.M。等人。COPD病情加重期间加速细胞外基质周转。和。Res。16.，69（2015）。
- 37.
郑景然等。MyD88和CARD9在呼吸道真菌感染过程中趋化因子诱导和先天防御中的室特异性和顺序作用PLOS PARCOG。11.，e1004589（2015）。
- 38.
表观基因学财团。111个参考人类表观基因组的整合分析。自然518，317-330（2015）。
- 39.
J.D. Cogan等。罕见的变异RTEL1.与家族性质间质性肺炎有关。点。j .和。暴击。保健医疗。191., 646 - 655(2015)。
- 40
dr . Todd, j.a.， Bell, J.I. & McDevitt, H.O. HLA-DQβ基因与胰岛素依赖型糖尿病的易感性和抗性有关。自然329.，599-604（1987）。
- 41.
Hobbs, B.D.等。慢性阻塞性肺疾病相关基因座与肺功能和肺纤维化基因座重叠NAT。遗传。http://dx.doi.org/10.0138/ng.3752（2017）。
- 42.
Soler Artigas, M.等。与肺功能相关的五种遗传变异对慢性阻塞性肺疾病风险的影响及其对肺功能的联合影响点。j .和。暴击。保健医疗。184., 786 - 795(2011)。
- 43.
普尔，C.人口归因于遗传分数和相关措施。安。流行病。25.，147-154（2015年）。
- 44.
Fadista, J.， Manning, a.k.， Florez, J.C. & Groop, L.(在)著名的GWASP.-Value阈值重新审视并更新为低频变体。欧元。J. HUM。遗传。24.，1202至1205年（2016）。
- 45.
米勒先生等。标准化的肺量测定法。欧元。和。J。26.，319-338（2005）。
- 46.
阿贝西斯，G.R.等。从人口规模测序得到的人类基因组变异图。自然467.，1061-1073（2010）。
- 47.
等。利用UK10K单倍型参考面板改进低频和罕见变异的imputation。NAT。安排。6.8111(2015)。
- 48.
沃尔特，K.等。UK10K项目识别健康和疾病中的罕见变异。自然526, 82 - 90(2015)。
- 49.
Wilk，J.B.等。Framingham心脏研究中肺功能措施的基因组关联研究。公共科学图书馆麝猫。5.，E1000429（2009）。
- 50.
杨，J。等。GWAS汇总统计的条件和关节多SNP分析识别影响复杂性状的额外变体。NAT。遗传。44., 369 - 375(2012)。
- 51.
Dastani，Z。等。脂联素水平及其对2型糖尿病和代谢特点影响新型基因位点：45891个人的一个多民族的荟萃分析。公共科学图书馆麝猫。8.e1002607(2012)。
- 52.
遗传流行病学研究中错误发现概率的贝叶斯测度。点。J. HUM。遗传。81., 208 - 227(2007)。
- 53.
van de Bunt, M.， Cortes, A.， Brown, M.A.， Morris, A.P. & McCarthy, M.I.评估普通变异GWAS位点精细定位策略的表现。公共科学图书馆麝猫。11.，E1005535（2015）。
- 54.
佳，X。等人。插补在人白细胞抗原的氨基酸多态性。普罗斯一体8.e64683(2013)。
- 55.
焊，D。等。NHGRI GWAS目录，SNP-Trait关联的策划资源。核酸Res。42.，D1001-D1006（2014）。
- 56.
eicher，j.d.等。掌握v2.0：SNP和表型之间的基因组覆盖基因库的更新。核酸Res。43.D799-D804(2015)。
- 57.
Higgins，J.P.，Thompson，S.G.，Deeks，J.J.＆Altman，D.G.测量Meta-Analys中的不一致。Br。地中海。J。327.，557-560（2003）。
- 58.
Westra，H.J.等人。系统识别跨eQTLs已知疾病关联的假定司机。NAT。遗传。45.，1238年至1243年（2013年）。
- 59.
GTEX联盟。人类基因组学。基因型 - 组织表达（GTEX）导频分析：人类的多药基因调控。科学348.，648-660（2015年）。
- 60.
Kamburov，A.，Stelzl，U.，Lehrach，H.＆Herwig，R。ConsensusPathdB互动数据库：2013更新。核酸Res。41.D793-D800(2013)。
- 61.
塞格雷，A.V.，Groop，L.，Mootha，V.K.，达利，M.J。＆阿特舒勒，在线粒体基因D.常见的遗传变化未富集的2型糖尿病或相关性状血糖关联。公共科学图书馆麝猫。6.，e1001058（2010）。
- 62.
Trynka，G.等人。解解基因组注释在复合物位点内功能优先考虑非编码变体的影响。点。J. HUM。遗传。97.，139-152（2015）。
确认
这项工作由医学研究理事会(MRC)战略奖资助，授予M.D.T, i.p.h.， D.S.和L.V.W. (MC_PC_12010)。这项研究是使用申请648的英国生物库资源进行的。本文介绍了部分由美国国家卫生研究所(NIHR)资助的独立研究。所表达的观点是作者的观点，不一定是英国国家医疗服务体系、国家卫生健康中心或联合王国卫生部的观点。这项研究使用了莱斯特大学的ALICE和SPECTRE高性能计算设施。额外的致谢和资助细节可以在补充说明。
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L.V.W., D.J.P., M.-R.J., A.L.J., N.J.W., J.F.W., B.S., H.S., N.M.P.-H., S.K., C.G., I.J.D., I. Rudan, S.M.K., O.P., M.K., C.H., T.L., O.T.R., A.J.H., C.E.P., P.D.S., A.G., P.S.B., J.D.C., T.H.B., N.N.H., R.A.M., I. Ruczinski, K.C.B., Y.B., P.J., P.D.P., D.D.S., K.H., E.P.B., R.J.F.L., R.G.W., Z.C., I.Y.M., L.L., E.Z., I. Sayers, D.P.S., I.P.H., U.G. and M.D.T. contributed to the conception and study design. L.V.W., N.S., M.S., A.M.E., B.N., L.B.-C., M.O., A.P.H., M.A.P., R.J.H., C.K.B., T.L.R., A.G.F., C.J., T.B., V.E.J., R.J.A., B.P.P., A.C., M.W., J.H., J.Z., P.K.J., B.S., R.R., M.I., N.M.P.-H., S.E.H., J.M., S.E., I. Surakka, V.V., C.H., T.L., D.M.E., C.A.W., E.S.W., R.B., B.D.H., A.A.L., D.W.S., M.v.d.B., C.-A.B., D.C.N., O.G., F.E.D., S.E.B., D.J.C., H.L.K., S.J., G. Thorleifsson, I.J., T.G., K.S., C.S., G.N., R.G.W., J.V., O.P.K., M.H.C., E.K.S., G. Trynka, J.H.Z. and D.P.S. contributed to data analysis. L.V.W., N.S., M.S., A.M.E., B.N., M.O., A.P.H., M.A.P., R.J.H., C.K.B., T.L.R., A.G.F., C.J., V.E.J., A.C., M.-R.J., B.S., R.R., H.S., M.I., N.M.P.-H., S.K., C.G., C.H., A.G., C.S., G.N., R.J.F.L., A.L.H., C.B., I. Sayers, A.P.M., D.P.S., I.P.H. and M.D.T. contributed to data interpretation.
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