摘要
基于这一高度令人鼓舞的临床验证,现在有明确的计划探讨促进ACE2-Ang-(1-7)-MAS途径的干预措施进一步在大型临床试验中http:///wly/adxt30k1z5h.
介绍
自120年前初步发现以来,对肾素 - 血管紧张素系统(RAS)的理解大大提高。近年来,鉴定是新酶,肽和受体,其是新的新型抗衡性RAS途径,其作用超出经典ACE(血管紧张素素转换酶)/血管紧张素(Ang)II / AT1受体轴的凸显凸起的新时代突出了其健康与疾病的重要性(图1).因此,现在已经确定,抑制经典RAS和激活平衡轴(替代RAS),即ACE2 - Ang-(1-7) - Mas受体级联和AT2信号通路是两种可行的策略,在各种心血管和肺部疾病模型中显示出疗效。包括各种肺动脉高压(PH)临床前模型[1-6.].
在这个问题上欧洲呼吸杂志, H埃姆斯等等。[7.[展示了一项研究的结果,提供了通过输注单剂量的重组人体2(GSK2586811; 0.2 mg·kg; 0.2 mg·kg的证据,提供证据表明RAS向其替代RAS途径转移到其替代RAS途径。-1或0.4 mg·kg-1I.v.那nct01884051.)耐受良好,可能在肺动脉高血压(PAH)中具有潜在的血液动力学益处。
经典和替代RAS途径
当肾脏血流减少时,肾脏中的肾值眼细胞分泌肾素,阿巴塔基蛋白酶,在循环中,切割由肝脏产生的循环血管紧张素,以形成来自氨基末端的无活性脱氧肽angi(Ang-(1-10))蛋白质的一部分。然后,Angi的C末端二肽主要由主要位于肺血管内皮表面的ACE(也称为ACE1,200kDa的大蛋白质),产生生物活性肽血管(Ang-(1-8)))。然而,Angi也被称为几种其他酶的底物,例如组织蛋白酶D和G,Tonin和组织纤溶酶原激活剂,其也可以形成经典Ras,Angii(及其活性衍生肽)的该主活性效应器[8.那9.].当产生Angii时,它与已知的G蛋白偶联受体AT1结合,以引发具有醛固酮分泌,盐和水潴留,炎症和有效的动脉释放血管收缩(图1).虽然大多数Angii行动都是介导的通过AT1,另一G蛋白偶联受体AT2结合Angii的能力导致血管舒张代替血管收缩,因此代表了第一已知的逆用RAS途径。此外,发现这些蛋白水解裂解也可以发生在许多内在组织特异性RAS系统中的外部血液循环导致组织RA的概念,其可以独立地控制循环系统的介导的生理功能。
自2000年被发现以来[10.那11.[羧肽酶ACE2还接受了几种疾病背景下的兴趣日益增长,目前代表第二次逆置RAS途径。ACE2,其与其同源αce1的催化结构域分享大约61%的同源序列,主要用高效率将Angii水解成古老的级联,即ang-(1-9)和ang-(1-7)的两个生物活性产物。。实际上,Ang-(1-9)和Ang-(1-7)促进血管舒张和降低细胞生长和炎症反应(图1).与ACE1相比,ACE2的分布更为局限,主要分布在心脏、肾脏和肺。有趣的是,ADAM17(一种崩解素和金属蛋白酶17;也被称为肿瘤坏死因子α转换酶)可以导致ACE2从细胞膜脱落[12.].基于这一认识,目前正在开发几种抗高血压、心血管和肾保护药物,这显然为包括肺动脉高压在内的几种疾病的创新治疗策略铺平了道路欧洲呼吸杂志由H.埃姆斯等等。[7.].
循环和局部Ras的失调和PAH的潜在治疗应用
最近的几项研究强调了不同形式PAH患者肺中血清和重塑动脉壁中循环和局部组织RAS的失调。DE.m一个等等。[2[发现肾素,血管和AngiI的血清水平增加,以及58例特发性Pah(IPAH)患者的疾病进展和死亡率的相关性。这些作者还记录了衍生自IPAH患者的肺内皮细胞,该肺部患者在ANGI暴露后产生的高于控制内皮细胞,该现象是通过与ACE抑制剂烯丙醇共凝集完全废除的现象。与这些观察结果一致,oRTE.等等。[13.与对照受试者相比,据报道,在IPAH患者的胰腺炎肺部肺部中,胰岛内小型肺动脉中的最大强度。由于IPAH肺肺肺的肺动脉平滑肌细胞(PASMC)在肺动脉平滑肌细胞(PASMC)中报告了AT1受体表达和信号传导的上调,而不在AT2受体表达的变化[2],这种不适当的局部过量生产肺内皮可能对肺血管重塑的进展可能是重要的。来自多种动物研究的结果进一步支持这种概念,这些研究结果确实具有几个AT1受体阻滞剂的有益效果(如。Losartan,Telmisartan,Olmesartan)[2那4.那14.那15.[ACE抑制剂(如。Captopril,Enalapril)[5.那16.那17.[AT2激动学家(如。化合物(21)18.].这些有希望的临床前数据鼓励了氯沙坦的双盲安慰剂对照试验与慢性阻塞性肺病相关的pH值[19.].不幸的是,这个试验在统计上不够有力,尽管后HOC.分析提出了肺血流动力学严重升高的患者的益处,未注意到坚定的临床改进。
在这个问题中欧洲呼吸杂志, H埃姆斯等等。[7.在PAH中发现了古典和替代RAS途径之间的相对不平衡。在11名特发性或遗传性PAH患者的血清中发现了没有变化的Ang-(1-7)水平的血管水平增加[7.].还报道了由于先天性心脏病导致PAH患者血清ACE2和ANG-(1-7)的水平降低[20.那21.].符合PAH患者的不平衡ACE / ACE2比率的概念,Z悬挂等等。[3.最近据报道,IPAH患者的外植入肺部切片中,ACE2的表达和磷酸化状态(SER-680)显着降低。始终如一地,这些作者展示了在ACE2(ACE2)缺乏的小鼠(ACE2- / -小鼠更容易发生慢性缺氧诱导的pH,而不是野生型凋落物,而具有ACE2活性的增益功能的小鼠(ACE2 S680D敲击小鼠)受到保护[3.].与这些发现一致,ACE2基因转移的有益效果(慢病毒载体[22.或慢病毒包装的Ang-(1-7)融合基因或ACE2 cDNA [23.])和几种ACE2激动剂(如。Ang-(1-7),Ang-(1-7),二咪唑,XNT,间苯吡喃萘素,AVE0991,NCP-2454)的环状类似物[1那24.-28.[各种临床前模型,是否报道了实验性pH。此外,在植物细胞中的ACE2和Ang-(1-7)的口服递送也可能预防或逆转偏释碱诱导的pH [29.].H埃姆斯等等。[7.通过表明输注单剂量的重组人ACE2(GSK2586881; 0.2 mg·kg; 0.2 mg·kg-1或0.4 mg·kg-1I.v.那nct01884051.)具有良好的耐受性,并能有效改善肺动脉高压患者的心排血量和肺血管阻力。
ACE2输注治疗肺动脉高压的机遇与挑战
这些有希望的结果提出了一些关于潜在机制和临床适用性的问题。
临床上,它仍然未知,哪些患者可能从ACE2输注中受益,以及通过输注通过PAH中重组人ACE2获得的这些有益效果可能适用于PAH或pH的其他患者的亚组。雌二醇,通过ERα是ACE/ACE2和AT1/AT2受体的已知调节因子[30.那31.].此外,ACE2在右心室适应上的作用尚不清楚,尽管还显示重组人体ACE2,以改善压力过载模型中的右心室功能[32.].最后,需要对这种生物治疗方法的免疫原性和安全性的长期随访及其对动脉血压,肾功能和中枢神经系统的潜在影响。此外,还可以考虑将ACE2直接局部施用进入肺部或使用靶向药物递送的优点。最近的表明ACE2 Ser-680的AMP活化蛋白激酶磷酸化增加ACE2稳定性也可以代表重组人ACE2的使用的替代方法[3.].由于Angii可以通过MineraloCortoid受体(MR) - 依赖机构诱导白细胞介素(IL)-6 [33.靶向IL-6或其受体IL6R的先生拮抗剂和药剂,其在PAMC中被异位表达[34.,也可以代表一种替代的治疗策略。
此外,这些发现提出了关于重组人ACE2施加其有益效果的确切机制的问题。根据AT2受体的抗炎和抗氧化作用[35.],对H的研究埃姆斯等等。[7.[揭示了在2-4小时内快速减少CCl2(单核细胞化学蛋白1)和TGF-β/ Smad阻遏物TG相互作用因子1,并在2周内增加超氧化物歧化酶2血浆蛋白。然而,ace2在炎性肺病中发挥作用的机制尚未明确识别。实际上,ACE2是具有几种非酶促作用的多官能酶[36.].根据这种观点,ACE2的给药钝化肺动脉压的升高,这些肺动脉压在缺氧的反应部分通过刺激内皮依赖性没有释放[37.-39.].此外,ACE2已知水解达染奈胺A(1-13),Apelin-13和Des-Arg(9)Bradykinin。然而,ACE2在这些肽系统中的作用仍然模糊不清并且需要解决。需要进一步调查以更好地了解ACE2和胎盘生长因子的关系,是一种选择性地参与病理血管生成的促血管生成分子,并促进肺血管收缩剂内皮素-1的表达[40.].另一个新出现的挑战与ACE2的稳定性、半衰期和生物利用度有关。事实上,ACE2含有一个催化活性外域,该外域可能被ADAM-17和其他蛋白酶裂解[12.].
结束言论
即使在该地区明显地完成了更多工作,令人兴奋的证据表明ACE2-Ang-(1-7)-MAS途径的刺激代表了PAH的潜在药理靶标。沿着这条线,翻译研究h埃姆斯等等。[7.研究表明,重组ACE2 (GSK2586881)静脉给药是耐受性的,并建议对背景治疗稳定的PAH患者产生有益的血流动力学作用。基于这个非常令人鼓舞的临床概念验证,现在有一个明确的计划来进一步在大型临床试验中探索这个或其他相关的替代干预措施。主要的挑战是更好地理解注入重组人ACE2产生有益效果的确切机制。毫无疑问,这些发现将对该领域和其他心血管疾病的未来研究产生重大影响。
脚注
支持声明:该研究得到了法国国家卫生和医学研究所(Inserm),巴黎大学和大学巴黎 - 萨莱,玛丽·纳尼苏州的法国研究机构(ANR)的大学巴黎 - 萨莱大学授予没有。ANR-16-CE17-0014(Tamirah),Fination de la RechercheMédicale(FRM)授予No。DEQ20150331712(骨头FRM 2015),部分由DépartementCaleyo-Universite(DHU)胸部创新(Torino),援助Publique-HôpitauxDeAlis(AP-HP),Service de Pneumologie,CenterdeRéférenceDeL'高血压普罗兰Sévère,Labex Lermit(Grant No Anr-10-Labx-0033),法国PAH患者协会(HTAP France)和法国Fonds de Detation“Recherche EnSanté呼吸” - (FRSR) - Fination Du Souffle(FDS)。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表。
利益冲突:没有宣布。
- 已收到2018年5月7日。
- 公认2018年5月9日。
- 版权所有©ers 2018