抽象
Ťhe value of rates of change in forced expiratory volume in 1 s (FEV1)和一氧化碳弥散肺容量(dLCO)预测疾病的进展和启动mTOR(雷帕霉素的机制靶点)抑制剂治疗尚未得到评估。
在84名绝经前患者淋巴管肌瘤病,肺功能变化的个人率1和dLCO其95%置信区间被用来得出随后的FEV的最低值1和dLCO那会西罗莫司治疗的及时启动。这些治疗标准是基于FEV与标准进行比较1要么dLCO≤70%预计值。在12例患者接受治疗西罗莫司用于确定用于治疗开始最佳点两种方法进行评价。
27个35例谁经历大于在FEV变化的期望收益率1和dLCO,分别将被排除在基于FEV的治疗之外1要么dLCOpred > 70%。84名患者中有25人最终接受了治疗,但仅限于接受FEV治疗1要么dLCO被≤70%预计。运用这样的待遇标准,12例接受西罗莫司疗法将具有多年延误治疗。
在其中绝经前女性FEV1要么dLCO在上述价格的基础上他们的个人下滑息预期,应该在FEV之前考虑西罗莫司疗法正在下降1要么dLCO下降至≤70%预计值。
抽象
FEV的过去率1要么dLCO下降是未来的肺功能丧失和西罗莫司治疗开始的指标http://ow.ly/rnAe30iWEsn
介绍
摘要淋巴管平滑肌瘤病是一种罕见的疾病,主要侵袭女性,累及肺部,造成囊性破坏、复发性气胸及呼吸困难;胸腹和盆腔淋巴,导致淋巴块,即lymphangioleiomyomas,和乳糜积液;和肾脏,在那里它可以表现为混合的间充质的肿瘤称为血管肌脂瘤[1]。可能偶尔并且与常染色体显性神经营养障碍,结节性硬化症复合物(TSC)的受试者发生LAM [1]。
LAM细胞含有TSC基因突变TSC1和TSC2,其分别编码的蛋白质错构瘤蛋白和马铃薯球蛋白,[2-4,以胞质络合物的形式存在。结核菌素是一种在大脑中富集的Ras同源物的gtpase激活蛋白(Rheb) [五]。hamartin或结核菌素活性的丧失导致活性Rheb-GTP的积累,并刺激其效应物,即雷帕霉素(mTOR)复合物1的机制靶点,从而导致细胞体积增大和增殖[五]。这一发现导致了mTOR抑制剂,例如西罗莫司,可以用于治疗患者的LAM的概念,其次是多中心国际淋巴管肌瘤病疗效和西罗莫司的安全(MILES)双盲对照西罗莫司的研究患者LAM[6]。
MILES试验表明西罗莫司可稳定1 s用力呼气量患者的肺功能(FEV)1)≤70%预测[6]。在扩散肺容量为一氧化碳分离还原(dLCO)≤70%,不是为了招生的标准。因此,对于mTOR抑制剂治疗开始的MILES试验标准排除患者FEV1> 70%,谁,在时间的FEV1下降到≤70%,可能失去了三分之一或更多的肺功能。
虽然普遍认为LAM患者乳糜积液、淋巴血管脂肪瘤和血管肌肉脂肪瘤受益于mTOR抑制剂治疗[1],基于在FEV没有标准1要么dLCO和他们的下降率已经提出,以确定LAM患者疾病进展谁可以从mTOR抑制剂治疗的早期开始,除了那些从MILES试验得到的获益风险。与识别这类患者早日的问题是FEV的下降,利率1和dLCO是可变的[7-9]。Ĵohnson和Tattersfield[8]表示平均值±SDFEV率1decline of 118±142 mL·year-1在43名患者和的速率dLCO下降0.905±1.54 mL·min-1·毫米汞柱-1在33个例。他们指出,更大的在推导FEV的山坡上采用的测试数量1和dLCO每年,测量值之间的差异越小。另一组(9]报道意味着±SEMFEV的比率1decline of 75±9 mL (1.7±0.4% pred) and a reduction indLCOof 0.69±0.07 mL·min-1·毫米汞柱-1(2.4±0.4% pred)。然而,本研究包括绝经后患者和可能患有轻度肺部疾病的lamo - tsc患者[9]。其他研究报告中FEV下降率较高1患者减少dLCO[10],患者FEV1≤70%PRED [11]、以呼吸困难代替气胸的病人[12]和对支气管扩张剂有阳性反应的患者[13,表明这些患者可能需要更早的西罗莫司治疗。鉴于这些数据,我们质疑是否要等到患者FEV减少后才开始mTOR抑制剂治疗1要么dLCO至≤70%预计是用于治疗的合理标准。
除了欧洲呼吸学会(ERS)188bet官网地址14]及美国胸科学会/日本呼吸学会[15]共识声明暗示西罗莫司可考虑患者的肺功能迅速下降,在基于功能的丧失加快临床试验的mTOR抑制剂治疗或入学开始没有指导方针已经确立。这样的确定取决于是否FEV下降1要么dLCO对应于疾病的真实进展或毫无意义的随机变化;其他几个因素,如测试的再现性和的测试需要的质量加以考虑。
虽然林可有不同的临床课程和不同的因素可能会影响疾病进展的速率,我们研究的目的是评估在预测未来过去的功能下降率的值FEV1要么dLCO价值:提供一种方法,在肺功能损失更大之前使用西罗莫司进行潜在的预期治疗。我们只对绝经前患者进行了研究,并确定了FEV的快速下降1要么dLCO根据18个月内进行的4次测试得出的下降率大于95%置信区间。
因此,我们的研究旨在确定是否四个或更多FEV测量1要么dLCO超过18个月的治疗可以预测未来肺功能的下降,这可能促使早期开始mTOR抑制剂治疗。此外,评估治疗标准的基础上的下降率的理论基础dLCO和dLCOpred≤70%由FEV患者提示1>70% pred,并经历持续下降dLCO。因为这些患者不是MILES试验的主题,我们认为,不包括LAM患者减少dLCO从这个分析看来是不恰当的。
材料和方法
患者人群
从173一名患者参与LAM自然史和发病机制的协议(国家心脏,肺和血液研究所(NHLBI)协议95-H-0186),其批准的NHLBI机构审查委员会,我们确定了84名绝经前患者seen within a span of 5 years, who are the subject of this study. The demographic features of the 84 patients are shown in表格1。根据临床、放射学及组织病理学诊断(表格1)14,15]。18例患者TSC-LAM,其余66有零星LAM。25名患者最终与西罗莫司治疗,但治疗前得到这里给出的所有数据。
为了描述最终开始mTOR抑制剂治疗的患者肺功能下降的模式,我们检查了118名接受mTOR抑制剂治疗的LAM患者的肺功能数据。在这些患者中,我们确定了12名没有淋巴疾病证据的患者,他们因为FEV而开始接受西罗莫司治疗1和/或dLCO≤70%预计为谁肺功能的研究,包括多年的观察之前疗法成为可能的肺功能下降的预治疗模式的评估。我们研究的这一部分的目的是确定如何多年,什么的下降率在治疗之前开始根据FEV要么经历1≤70%PRED或dLCOpred≤70%。Ťhis group of patients were tested every 6–12 months. Clinical, laboratory tests, chest radiographs and pulmonary function datea were obtained at each visit. Exercise tests and imaging studies were obtained yearly and every 2 years, respectively. All FEV1本文报道的数值参考了支气管扩张剂前的数据。
研究设计
我们估计FEV的变化每年个人率1和dLCOin 84 subjects seen within a time span of 5 years, who were tested at least five times, where the most recent test was within 18 months of the previous one (图1)。最近访问被排除容积的变化(斜率)的发生率的推导1和dLCO。剩余的访问是用来推导对每个受试者的斜率和95%置信区间[9]。然后,对于每个受试者,我们确定FEV的期望值较低的值1和dLCO用他们的变化各个速率,在95%置信区间的上限,在山坡上的推导,并从此次访问经过,直到FEV的下次测量时使用的最后一次测量1和dLCO。
虽然重复性dLCO测量值被认为小于FEV的测量值1有LAM患者在其中FEV1保存完好,dLCO降低,并且逐渐下降。我们认为,在这些患者中,下降dLCO表示肺病其可以通过运动试验来证实,可能会发现恶化运动诱发的低氧血症,并通过定量计算机断层扫描分级囊性肺疾病严重程度的进展。我们认为,患者有FEV1>下降70%dLCO应考虑西罗莫司治疗。
我们假设如果最后一个FEV1要么dLCO测量百分比是不是从FEV下降的各自的速率计算的预期下限1%预计或dLCO%预计,用mTOR抑制剂治疗将被考虑。也就是说,FEV的计算的预期下限1要么dLCO是相比于山坡的推导没有使用最后一个实际测量。如果这些值比预期的要低,患者被认为具有功能迅速下降。FEV的这些预期下限1要么dLCO被取为低于该处理将被视为阈值。
使用三种算法评估是否考虑治疗:1)最后一次实际FEV1% pred低于上述计算的预期下限,可考虑处理;如果是最后一个dLCO%预计值比以上,处理将被认为是计算出其预期的下限;基于上述分析方法治疗的标准进行比较,以基于FEV 3)常规治疗标准1要么dLCOpred≤70%。
结果
人口统计学
平均±SD84例绝经前患者年龄(范围)为38.5±6.6(19-46岁)岁。诊断年龄和首次lamn相关症状年龄分别为34.7±7.1(18.7-45.5)岁和32.0±7.2(16.7-44.2)岁。这些患者的人口统计特征显示在表格1。平均±SD(范围)组12例谁最终都开始西罗莫司的年龄是在第一次就诊时37.8±9.4(24-53岁),和51.4±9.8(35-68)在开始的几年时间mTOR抑制剂的治疗。
基于FEV变化的个体率mTOR抑制剂治疗的适应症1和dLCO以及它们的95%置信区间
84点绝经前共有526个测试进行。一个ll pulmonary function data were collected over a period of 5 years [8]。平均±SEMFEV年变化率(95% CI)1was −72±13 (−98–−46) mL or −1.93±0.46 (−2.84–−1.03)% pred. The mean±SEM年变化率dLCOwas −0.49±0.11 (−0.70–−0.27) mL·min-1·毫米汞柱-1或-1.97±0.51(-2.98--1.03)%预解码值。
其中84例(表2我们发现FEV下降27例(32.1%)1和35(41.7%),在下降dLCO比预期的更大。平均±SEM(95%CI)的容积变化率1和dLCO在35名绝经前患者FEV1≤70%预计39例dLCO≤70% pred were −112±19 (−151–−73) mL or −3.59±0.67 (−4.91–−2.27)% pred, and −0.63±0.14 (−0.91–−0.3) mL·min-1·毫米汞柱-1或-2.75±0.70(-4.12--1.38)%预解码值,分别。这些,15和24,分别会见了FEV1≤70%,dLCOmTOR抑制剂治疗标准≤70%。但有12例FEV下降1大于预期,且11在下降dLCO如果治疗的标准是FEV,则治疗的效果不会超过预期1≤70%PRED或dLCOpred≤70%。
预期的中位数(四分范围(IQR))时间去一个FEV1≤70%与FEV预解码科目1降幅大于预期的是7.4年(4.0-13.4年)。为dLCO,到达a点的期望中值(IQR)时间dLCO≤70% pred in subjects with greater than expected decline was 13.6 (2.3–24.4) years. We used median instead of mean values, because the distribution is skewed.
此外,我们的重点是如何长时间才能患者FEV1要么dLCO预解码用于这些功能参数> 70%降低到预解码值≤70%。我们确定了16例FEV1> 70%预计who were followed for 8.3±4.5 years. FEV1was reduced from 87±13% pred to 68±2% pred (p<0.001) at an annual rate of 88±11 mL·year-1pred·年或2.4±0.3%-1(网上补充表S1)。在20例dLCO>70% pred随访7.4±4.8年,dLCOdeclined from 83±13% pred to 67±3% pred at an annual rate of 0.74±0.09 mL·min-1·毫米汞柱-1,或2.9±0.4%预计·年-1。在这些患者中,只有八和六西罗莫司最终被处理,而不是之前FEV1要么dLCO,则分别降至≤70% pred。
基于在FEV变化的个体率mTOR抑制剂治疗的适应症1要么dLCO与患者FEV其95%的置信区间1要么dLCO> 70%预计
平均±SEM(95%CI)的容积变化率1和dLCO在绝经前患者FEV1要么dLCO> 70% pred−63±25(−39 - 164)毫升或−0.75±0.58 (-0.44−1.94)% pred和−0.20±0.11毫升·敏(−0.66 - -0.26)-1·毫米汞柱-1或-1.29±0.74(-2.75-0.18)%预解码值,分别。这个小组的患者(表3)、12名(24.5%)较预期的FEV为低1和11(24.4%)有比预期的低dLCO(表3)。23例中有两个比FEV的下降预期更大率1和dLCO。剩下的患者在两个标准中至少有一个下降。
时间过程和FEV变化率1和dLCO前述疗法在12名LAM患者与mTOR抑制剂治疗
初始平均±SDFEV1和dLCOwere 2.8±0.5 L (97±10% pred) and 20.6±3.9 mL·min-1·毫米汞柱-1分别(89.1±11.5%预解码值),(表4)。我们测量FEV的变化率1和dLCO使用四种测试并比较FEV1和dLCO第四个试验的值与试验的值在9.8±4.1个月后进行比较。我们发现在这段时间里FEV1和dLCO由-3.3%PRED和-5.3%PRED,分别和FEV改变1和dLCO值比那些用于估计的变化率的最后试验中观察到的降低显著(表4)。由当时的患者开始对治疗,FEV1和dLCOhad declined even further, to 1.7±0.4 L (68.4±19.2% pred) and 12.4±2.8 mL·min-1·毫米汞柱-1(60.8±11.8%预解码值),分别。
讨论
这是第一项研究,其中在FEV下降率的分析1和dLCO预测的功能更大的损失,患者越过70%预计FEV前1阈值,其基于该学习MILES,成为西罗莫司治疗开始公认的标准。在目前的研究中,我们表明,在84名绝经前患者LAM使用的FEV功能下降各自的速率1要么dLCO和95个%置信区间,使用估计的预期FEV的分析方法1%预计或dLCO%预计基于过去FEV率1要么dLCO下降识别患者的肺部功能丧失更快谁尚未越过FEV的治疗门槛1要么dLCOpred≤70%。这些病人在考虑接受治疗之前,有逐渐丧失功能的危险。
目前,mTOR抑制剂治疗可能被推荐给有淋巴管疾病、血管平滑肌脂肪瘤的大小或出血的患者,以及有FEV的患者1根据迈尔斯的入学标准,pred≤70%。两项共识声明表明,应考虑对病情快速进展的患者进行治疗,但对病情快速进展的定义尚不明确[14,15]。
在我们的研究中,我们发现49名绝经前患者中有23名患有FEV1要么dLCO>70% pred在FEV中有变化1要么dLCO大于较高95%置信区间。这些数据表明,一些绝经前LAM患者FEV1要么dLCO> 70%预计可能会出现肺功能下降,这将导致在减少FEV1要么dLCO在给定的时间预解码≤70%。我们的数据表明,这类患者应经常进行肺功能检测到的FEV的下降率计算1和dLCO随着时间的推移。随后的测试将决定是否FEV1要么dLCO值比从95%置信区间的下限导出的预期值更低。
但是,应该指出的是,它尚未建立患者,其肺功能下降,但仍然是否具有FEV1要么dLCO>70% pred应接受mTOR抑制剂治疗。我们的数据表明,这些患者至少存在肺疾病进展的额外风险,需要密切随访,并通过肺功能检测和FEV发生率评估对疾病进行频繁监测1和dLCO下降。在…情况下dLCO,疾病的进展可以通过其他方法来确认,如运动引起的低氧血症的新发病,或使用计算机断层扫描对肺部疾病进行定量分级,如果确认,则可以进一步确定是否需要开始治疗。另一种选择是,等待mTOR抑制剂治疗的启动,直到FEV1要么dLCO已经下降至≤70%预计可能会导致肺功能更大的损失。这是由12名患者谁是开始对西罗莫司治疗的最终数据证实,因为在FEV削减,1和/或dLCO从值≥80%预计到的值≤70%PRED(表4)。事实上,测量在采用四个测试肺功能下降率后,我们发现,第五个测试执行在一年之内显示,肺功能进一步的损失。与mTOR抑制剂治疗应该在这一点上,而不是很久以后,当患者已经失去了已经启动>的FEV的20%1和>的15%dLCO(表4)。我们建议,对于那些在估计功能下降率后进行的检测显示FEV持续大幅下降的患者,可以开始治疗1要么dLCO。这样的决定必须对药物毒性的风险平衡。或许低剂量西罗莫司治疗可在患者被认为是谁尚未达到70%预计FEV1要么dLCO阈值(19]。
我们比较了使用FEV变化率的个体95%1要么dLCO与下降在FEV整个集团平均率的置信区间1要么dLCO。当被雇用的下降各自的速率会是谁的mTOR抑制剂治疗的潜在候选人的患者较少进行鉴定。事实上,根据个人率和95%的置信区间基于团体价格所进行的分析比一个好。然而,从比较大的LAM患者人群相似的数据不向执业医师。Ťherefore, we suggest using individual rates and a minimum of four tests within a period of 18 months to estimate the changes in FEV1和dLCO。如果后续测试产生FEV1要么dLCO值低于预期的下限,并且没有明显的原因导致这种变化,如最近的气胸、胸膜融合术或并发呼吸道感染,应强烈考虑启动mTOR抑制剂治疗。
根据我们的经验,FEV的再现性1LAM患者的测量结果总体上是良好的,但偶尔患者可能会体验到两种测量之间的差异,可能达到7-8% (网上补充图S1)。在…情况下dLCO问题更复杂,因为这个测试的更大的个体内的变异性[17]。在这种情况下,运动检测和成像研究可以帮助确定是否在一个测定还原dLCO平行运动引起低氧血症或肺囊肿增长的新发。
这种方法的一个主要问题是开始治疗的患者在其中肺功能处于稳定,但速度慢,速度下降的时机。让我们在其中一个病人FEV1要么dLCO每下降一年,但以每年1-2%的速度缓慢。当其值达到应在治疗启动<80%预计?此外,它还有待是否mTOR抑制剂的早期开始定义,包括在那些与正常FEV1和dLCO或FEV1要么dLCO>100% pred,对LAM患者有益。然而,我们建议对FEV的变化率进行评估1和dLCO可能在这些患者一个特殊的重要性FEV的人值1要么dLCOpred > 100%。在这个种群中,要等到FEV1和dLCO到达预解码来启动使用西罗莫司,因为它会导致肺功能的30%的损失会更有害的70%。使用计算机断层摄影囊肿分数的测量可以帮助限定疾病的进展[20]。目前,无法提供对这些问题的明确的答案。
根据我们的数据,我们建议绝经前的LAM患者,肺功能的下降速率远高于预期,根据他们的估计下降速率,在FEV之前应该密切跟踪和强烈考虑mTOR抑制剂治疗1要么dLCO下降至≤70%预计值。
补充材料
脚注
这篇文章有提供补充材料www.qdcxjkg.com
作者投稿:上午Taveira-DaSilva和J.莫斯负责研究设计,数据分析和手稿的写作。上午。琼斯和朱利安P. - 威廉姆斯收集和审查的临床数据。M. Stylianou进行统计分析。这份手稿一直被视为与所有作者的批准。所有作者均采取了数据的完整性和数据分析的责任,并为提交的完整性。
利益冲突:无申报。
支持声明:这项研究是由院内研究计划,美国国立卫生研究院,美国国家心脏,肺和血液研究所的支持。
- 收到2017年11月1日。
- 公认2018年2月28日。
- 这项工作的内容是不是受版权保护。设计和品牌是版权©ERS 2018