摘要
目前的肺结节管理指南是基于结节体积倍增时间,假设为指数增长行为。然而,这是一个从未被证实的理论体内在常规护理目标人口中。该研究在非筛选环境中评估各种组织学的未处理固体和子肺癌的生长模式。
使用专用软件分析了在诊断前至少三次(n = 60)进行了两次学术中心的病理学肺癌的生长行为。随机拦截随机斜率混合模型分析用于测试哪种生长模式最精确地描述肺癌生长。每个病理学亚组和结节型绘制单个生长曲线。
我们证实,指数模型可以很好地解释亚固体和固体肺癌的生长。然而,盖下病变的进展通常比实体病变慢。基线病变体积与生长无关,表明较小病变的生长速度并不比较大病变慢。
通过表明肺癌符合指数增长,我们提供了在体积倍增时间分析中进行的假设的常规保养环境中的第一种实验基础。
摘要
肺癌体内符合指数增长模式http:///wly/ps0l30jn1ld.
介绍
科学文献中很少有论及体内人类肺癌的生长。这可能有几个原因,其中最明显的一个是:癌症确诊后立即接受治疗。此外,复杂的体积测量软件直到最近才开始使用,由于计算机断层扫描技术的改进和CT检查的增加,偶然发现的小肿瘤越来越多。
指数增长模式是细胞生物学中最突出的模式之一,并为60年前的恶性肿瘤建议[1].指数增长的关键概念是增长率(IE。随着时间的推移添加的细胞数量随着肿瘤变大而增加。这是由于每个肿瘤细胞分为两个细胞,从一个分为两个,旁边分为四个,然后八个,16等。虽然指数增长似乎直观,但先前的研究进入肿瘤生长发出了矛盾的结果,从指数增长的确认范围进行了矛盾的结果[2]不同的增长模式,包括Gompertzian(IE。随着时间的推移到达高原或不规则的模式[3.]. 最近的一项动物研究表明小鼠肺癌呈指数增长[4.]. 只有两项CT研究评估了人类肺部恶性肿瘤的生长模式[5.那6.].这些研究均使用肺癌筛查数据,并达到反对的结论。
的问题体内肺癌的自然行为对于医学决策越来越重要,因为我们正在处理越来越多的偶然发现的肺结结构。使用当前的指南算法经常处理结节管理[7.-9.],主要基于结节体积倍增时间(VDT)。该公式假设指数增长行为。但是,这从未在指导方针的常规护理目标人口中进行过测试。因此,这项研究评估了体内在非筛查环境下,各种组织学的未经治疗的实性和亚实性肺癌的行为。
方法
本研究是较大荷兰多期面项目的一部分,用于评估非筛选CT成像中的肺结节。由于回顾性的研究设计,大学医疗中心Utrecht和Radboud大学医疗中心(分别为14-384 / C和2014/172)的伦理审查委员会,获得了获取知情同意的必要性。
主题
我们回顾了来自2004年至2012年在两所大学中心(N = 16 850和N = 23 454)之间接受了胸部CT的所有科目的所有科目的数据。没有基于成像指示或/ /门诊状态的选择。我们将所有这些受试者联系在荷兰国家癌症登记处,以评估谁在CT成像之间的间隔和2014年底之间开发了肺癌。这产生了3219例肺癌病例。肺癌地点和诊断日期可从国家癌症登记处获得。在第一个可用CT和肺癌诊断之日之间存在间隔<2个月的那些,因为我们旨在探讨恶性肺结核的纵向演变而不治疗。当机械通气,大量合并或塌陷或严重运动/呼吸人工制品时,我们排除了CT扫描。此外,由于中心位置,广泛的空化或胸壁入侵而无法正确分割的病变被排除在外。最后,只有含有至少三个单独的CT扫描的病例,仅允许肺癌的生长模式分析。由于回顾性研究,设计吸烟历史和危险因素不可用。图1展示了研究人群的流程图。
结节注释
所有胸部CT扫描在视觉上进行评估,并由两个观察者中的一个进行注释;居住在胸部成像博士学位的第四年放射学和胸部放射学的7年经验,以及高级放射学家> 30年的胸部放射体验。使用专用的Nodule软件工作站(Cirrus肺部筛选;诊断图像分析组,尼伯,荷兰和Fraunhofer Mevis,Mevis,Bremen,Germany诊断图像分析组的体积进行半自动评估肺癌。该软件能够在不同窗口/级别设置中查看图像,在所有三个正交平面中提供重建,并允许适应结节边框。
CT扫描
由于成像是针对不同的临床指征进行的,因此采用了不同的扫描方案。在一个中心(飞利浦医疗保健)的同一供应商的不同扫描仪上获得扫描,在另一个中心的四个不同供应商的不同扫描仪上获得扫描。大多数扫描(63%)为薄层检查(IE。≤1mm),几乎所有(96%)的图像切片≤3mm。中位数(中位数(IQR);范围)CT扫描之间的随访时间为9.4个月(4.4-21.1个月; 1-72个月)。
统计分析
纵向数据拟合了一系列增长模式模型,包括线性、指数和二次增长曲线,以及所有反向关系。在这种情况下,回归技术不是比较各种模型拟合度的合适统计方法,因为单个病变的数据点不是独立的,而是显示(相当强的)相关性。因此,采用随机截距随机斜率混合模型分析。通过比较Akaike信息标准(AIC),评估哪种模型最准确地描述了随时间测量的生长;值越小,拟合越好。为了评估基线体积和结节类型对生长的影响,我们将两者作为协变量及其与时间的相互作用纳入研究。此外,我们绘制了个体生长曲线,以说明观察到的结节生长与每个病变的指数模型的偏差。偏差表示为虚拟和真实病变体积之间的差异,即占总体积的百分比。假设第一个和最后一个数据点之间呈指数增长,计算后续数据点的虚拟病变体积。
组间比较采用Mann-Whitney u检验(连续数据)或卡方检验(比例)。所有统计分析使用SPSS 22 (SPSS, Chicago, IL, USA)进行。p值<0.05被认为是显著的。
结果
学习人口
从完整的结节研究项目数据库中包括的478例肺癌病例中,有60例经病理证实的肺癌(55例不同的受试者)被纳入本辅助研究。这些照片都是在至少三个不同的时间点拍摄的。特性显示在表格1。将55个受试者与所有剩余的423个受试者进行比较,我们发现对性别或年龄没有显着差异(P = 0.38和0.56)。然而,随访结束时的存活明显更好(p = 0.01),恶性肿瘤的组织学更常见地代表腺癌(P <0.01)。与仅接收一个或两个CT考试的子组相比,这类似于这一点。当肺癌两次上两种可用数据点之间假设和绘制指数增长时,比较表明,包含三个或更多的成像时间点的包含60个肺癌的生长速率没有显着降低(P = 0.08)。
指数模型的理论描述为ln(y) =a+bx,其中一种表示与y轴的截距B.代表增长率。我们在我们的数据集中派生了以下等式: 对子产品的截止值更高(8.09对6.69,P <0.01)表明子物体和固体病变之间的基线病变大小的差异。时间和结节型之间的相互作用显着,表明具有显着不同的生长速率。坚固的癌症比增长率更高的血糖癌增长得更快(1.09对0.58,p = 0.02)。基线体积和时间之间的相互作用不显着,表明病变体积不确定增长率。
显然,增长行为并不总是与理想的指数曲线对齐。我们发现,在固体和血糖肺癌中,与组织学亚组无关,存在一些过冲。随访期间计算和实际病变体积之间的偏差显示了2%(-13-18%; -42-112%的中位数(IQR;范围)。图3.可视化每个病变与理想指数生长线的偏差。
讨论
据我们所知,这是第一个进行评估的研究体内源自非筛选,日常常规护理环境的人类生长肺癌。我们的基本上大的肺癌队列的结果为理论上假设的指数增长模式提供了实验基础。
由于在人类中很少可能是未经治疗的恶性肿瘤的顺序CT成像,对人肺癌生长的数据在文献中非常有限。更频繁的CT成像,改进的CT技术和高级软件工具的趋势使我们能够研究60种组织学上经过验证的非筛选的恶性肿瘤的生长行为。由于目前对偶然和筛选结节的后续的管理指南假定指数增长以区分恶性病变[7.那8.[生长行为模型的有效性变得非常重要。从理论模型的实际生长的偏差可能导致结节的下降或过度处理。
仅使用肺癌筛查CT数据的人肺癌的生长模式仅分析了人肺癌的生长模式[5.那6.].l英德尔等等。[5.]报道了18个中等肺癌(中位数10.3毫米)的各种生长曲线,既有固体和血糖病变。在他们的研究中,一种观察者手动测量病变直径,在相当厚的切片上使用卡尺。假设具有完美球形病变形状的计算病变体积。最终,在视觉上评估绘制的生长曲线,其中至少有四个时间点,在中位数的中位数间隔。作者的结论是,在群组中,肺癌不仅限于指数增长,并使用基于指数的方程来警告误解[5.].相反,h尤维曼斯等. [6.对47例中位基线体积为100毫米的小实体筛查肺癌的生长模式进行了更细致的评估3.。他们使用半自动结节体积和定量分析,评估了至少三个时间点的生长曲线,至少有三个时间点。他们得出结论,中小型肺部恶性肿瘤通常可以通过指数函数描述[6.].此外,Q的一项小型研究使用uint等. [11.]评估了各种肺部病变的倍增率,包括13例原发性肺癌。他们显示,生长曲线在视觉上与指数增长相当一致;然而,没有进行进一步的统计分析。研究人群在结节数量和类型方面的差异,以及生长测量方法的差异,可能导致现有研究得出相反的结论[12.].
在我们的研究中,我们使用半自动体积而不是手动测量或视觉增长曲线评估,以分析肺癌的生长随着时间的推移,包括相当大量的60个肺癌。我们包括固体和子瘤病变,来自异质常规治疗临床群体。虽然我们的研究中对风险因素和吸烟历史的数据不可用,但我们的学习人群与均质肺癌筛查人口不同,因为它在年龄和吸烟历史上不受欢迎。此外,所有这些都有胸部成像的临床指示,并且未在之前的筛查研究中排除前后的恶性肿瘤。
我们在统计上证实,肺癌的生长在固体和子物性病变中是指数的,尽管在每个病变基础上,看到了与预测指数增加的偏差。偏差的大小显示出近零的中值(IE。2%,IQR -11-18%),其落在25%的体积变化范围内,这已经被构成为大量变化的阈值[8.那10.].个体肺癌的变化将至少部分地是由于扫描和一些测量误差之间的技术差异,后者在较小的病变中更大,并且更短的跟进[8.那10.那13.].然而,在某些情况下可能存在与指数增长的实际偏差。然而,这些个别异常值不足以拒绝指数函数最能描述的结论体内肺癌在人类中的生长。因此,目前的临床决策工具对指数增长的假设是正确的。
除了确认我们数据集中的肺癌生长的指数性质外,我们发现子物体病变通常比基线的固体损伤大,但随着时间的推移显示出显着较慢的进展。这与先前文献一致,报告了血沫塑料病变的一般较小的生长速率。因此,管理指南建议较大的间隔和较长的后续时间,以便对固体结节进行血糖[7.那8.]. 尽管在基线大小和生长速率方面有所不同,但固体和亚固体结核均呈指数增长模式。根据我们的结果,基线体积与随时间增长的速度无关,这表明较小的肺部病变不一定增长得更慢。个体生长行为的知识可用于进一步个性化随访间隔,这可能因同一结节类型亚组内的病变而异。该策略目前未在指南中生效,因为针对某一亚组内的所有结节建议的间隔时间相似。需要进行进一步的研究,以评估将后续策略建立在个体生长行为而不是仅仅基于基线量的基础上是否可行、安全和具有成本效益。然而,必须注意的是,总共需要三次或更多的扫描来确定指数行为。因此,它最有可能适用于经常需要长期随访且过度诊断持续存在的皮下组织病变[14.,但它也可能适用于一组缓慢生长的实体病变。
我们研究的固有和主要限制是可能的选择偏向较小,更慢地生长病变。指数增长模式分析需要至少三个成像时间点,其自动消除快速增长的结节和更大的病变,其更有可能被提及直接(治疗性)动作而无需进一步随访。包含三个或更多的成像时间点和肺癌仅成像的癌症之间的生长速率差异两次没有达到意义。尽管如此,仍然存在一些较大的快速增长的肺癌仍然不会呈指数增长。另外,选择偏差可能在固体和子物区段之间观察到的基线体积中观察到的差异。当较小的子样子结节没有足够的进展以保证干预/明确诊断时,它们不包括在内。此外,可以忽略较小的子籽子结节,并且由于它们的形态而言,更难以检测,这可能是它们在我们研究中不包括的另一个原因。
第二个限制是我们研究的回顾性质,这是由于数据更为异质的事实,这不太优化。然而,我们认为预期的设计在人类的道德上是不可接受的。然而,通过这种回顾性的研究设计,我们能够确认指数增长模型的理论,并回应肺癌筛查环境中获得的最新数据。
总之,我们介绍了肺癌筛查环境评估外的第一次研究体内人类实性和亚实性肺癌的生长行为。我们发现,原发性肺癌的生长在皮下和实体病变中均符合指数模型。这为VDT分析中的假设提供了常规护理设置中的第一个实验基础。因此,目前的结节管理指南的假设是正确的,在常规护理中用于肺结节的随访是合理的。
致谢
作者感谢荷兰综合癌症组织(IKNL)的注册团队为荷兰癌症登记处收集了数据,并感谢IKNL工作人员提供了科学建议。
脚注
支持声明:荷兰癌症基金会支持这项工作(Grant编号Kun-2013-6110)。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表。
利益冲突:B。van Ginneken报告说,他是Thirona的创始人和股东,并从MEVIS Medical Solutions获得了赠款和版税。
利益冲突:M. Prokop报告收到Bracco,Bayer,Toshiba和Siemens的发言者费用。他收到了东芝的研究资金。
- 已收到2017年10月23日。
- 公认2018年3月7日。
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