文摘
外部验证copeptin预后的影响,无论是单独或综合风险分层模型,在肺栓塞(PE),我们进行了事后分析843年血压正常的PE患者前瞻性纳入三个欧洲军团。
前30天内,21例(2.5%,95%置信区间1.5 - -3.8)有不利的结果和12(1.4%,95%置信区间0.7 - -2.5)死于体育。患者copeptin≥24 pmol·L−1有一个不良结果的风险增加6.3倍(95% CI 2.6 - -15.5, p < 0.001)和PE-related死亡风险增加7.6倍(95% CI 2.3 - -25.6, p = 0.001)。风险分类根据2014年的欧洲心脏病学会(ESC)准则算法确定248 intermediate-high-risk患者(29.4%)和5.6%(95%可信区间3.1 - -9.3)不良结果的风险。逐步biomarker-based风险评估策略(基于高灵敏度肌钙蛋白T、n端pro-brain利钠肽和copeptin)确定123 intermediate-high-risk患者(14.6%)和8.9%(95%可信区间4.5 - -15.4)不良结果的风险。病人在更高风险的识别是更好copeptin测量时的2014年intermediate-high-risk患者(ESC算法不利的结果或11.1,95%可信区间4.6 - -27.1,p < 0.001;和PE-related死亡或13.5,95%可信区间4.2 - -43.6,p < 0.001;风险最高组与所有其他高危人群)。这个确认85名患者(10.1%)和12.9% (95% CI 6.6 - -22.0)的风险不良结果,8.2% (95% CI 3.4 - -16.2) PE-related死亡的风险。
Copeptin改善血压正常的PE患者的危险分层,特别是当患者识别不良结果的风险增加。
文摘
Copeptin改善血压正常的肺栓塞患者的危险分层http://ow.ly/8E3P30jtvym
介绍
2014年指南的欧洲心脏病学会(ESC)建议患者危险分层的急性肺栓塞(PE),因为这可以影响治疗决策(1]。虽然haemodynamically PE患者不稳定很容易被认为高风险,风险分层最初血压正常的体育是更具挑战性。多通道的方法基于临床风险预测评分(如。简化肺栓塞严重程度指数(sPESI) (2]),测试提出了右心室心脏生物标记物和影像分类血压正常的患者低,intermediate-low或intermediate-high-risk组(1]。然而,这ESC算法复杂,可能不足以识别高风险患者潜在可能获利更积极的治疗策略。因此,在过去的几年中,已经几次优化风险分层在血压正常的体育3- - - - - -6]。
右心室(RV)功能障碍由于突然增加右心室后负荷是体育严重程度的一个关键决定因素,因为它会导致左心室前负荷减少,随后,休克。而心脏生物标记物,如高敏感肌钙蛋白T (hsTnT)和n端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)反映心肌损伤或拉伸(7,8),血管加压素(AVP)和更稳定的代理copeptin标志,可能反映了一种很有前途的新体育严重的病理生理轴因为avon释放压力和低血压,可能因此表明血液动力学障碍由于房车失败(9,10]。268年前瞻性只有推导研究包括血压正常的PE患者(9),我们使用最佳的截止值表明copeptin水平升高24 pmol·L−1是不良的风险增加5.4倍30天的结果。不利的结果是更高的优势比如果copeptin结合心脏生物标志物hsTnT和中位数水平以上病人逐步biomarker-based风险评估策略。
目前欧洲多中心研究的目的是验证在血压正常的PE copeptin预后的影响。特别是,我们旨在验证逐步biomarker-based风险评估策略结合心脏生物标记和copeptin和调查copeptin的预后影响血压正常的PE患者的识别高危人群的不良30天的结果。
方法
病人的人口和研究设计
在每个站点(提供的合作补充材料连续),患者年龄≥18年客观证实急性症状体育在当地持续non-interventional前瞻性群组研究。目前事后分析,只有血压正常的(90毫米汞柱入院时收缩压≥)患者包括在内。缺失的患者的血液样本,无效的生物标志物测量和德国患者先前推导中研究[9被排除在分析之外。所有网站都遵循同样的研究协议(如[7]),允许病人群汇集。信息定义用于本研究中提供补充材料。
根据sPESI患者分层风险类(22014年],ESC算法(1),biomarker-based风险评估策略9和介绍分数3];缺失的值被认为是正常的。
主要的结果是一个不利的30天的结果,定义为PE-related死亡或至少下列并发症之一:1)儿茶酚胺管理需要,2)机械通气或3)心肺复苏。二次结果被定义为PE-related在30天内或全因死亡。所有的结果,包括死亡原因,被当地独立审判委员会裁决。死是确定为PE-related如果它是尸检证实或临床严重的急性PE在缺乏一种诊断。
这项研究是按照修改进行赫尔辛基宣言;研究协议是经当地独立的伦理委员会批准的每个参与站点和所有病人给书面知情同意。治疗决策是由医生照顾病人和没有受到研究协议。研究结果没有通报治疗医生,因此没有用于指导病人的管理或监督治疗在任何时间的影响。
实验室生物标志物检测
静脉血液样本收集入院时,立即存放在−80°C。等离子体水平的copeptin, hsTnT和中位数水平以上病人测量事后如前所述(9),在补充材料。生物标志物浓度升高是前瞻性定义为hsTnT≥14 pg·毫升−1(7),中位数水平以上病人≥600 pg·毫升−1(8)和copeptin≥24 pmol·L−1(9]。
统计分析
分析使用SPSS(23.0版本;美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。分类变量提出了n (%);研究结果给出了绝对风险(%)与相应的95%置信区间计算Clopper-Pearson“精确”的间隔。分类变量的比较与确切概率法进行。Kolmogorov-Smirnov测试显示,连续变量并不遵循正态分布。他们因此作为中位数(四分位范围(差))。的Mann-Whitney紫外线测试是用于连续变量的比较。接受者操作特征(ROC)分析和曲线下的面积(AUC)决定测试的性能copeptin不良结果的预测和PE-related死亡。Youden指数量化是用来确定最优cohort-specific截止值。 Univariable logistic regression analysis was used to calculate the odds ratio and the corresponding 95% confidence intervals of variables with regard to the prediction of an adverse outcome and of PE-related death. For this purpose, risk models (2014 ESC algorithm, Bova score, biomarker-based strategy, modified 2014 ESC algorithm and 2014 ESC algorithm with subsequent copeptin measurement in intermediate-high-risk patients) were dichotomised by testing patients classified in the highest risk group与患者在任何其他风险分层组(低风险和intermediate-low-risk类)。此外,不良结果相关参数单变量分别测试结合copeptin≥24 pmol·L−1在多变量逻辑回归模型。阴性预测值敏感性,特异性,阳性预测值,正面和负面的可能性比率和相应的计算95%置信区间。所有统计测试都是双面的,用0.05的显著性水平。
结果
研究对象和患者的结果
2007年8月至2016年5月,883名患者被纳入研究;在这些孩子中,共有30被排除在外,因为缺少血液样本和10因为无效的生物标志物的测量。因此,843血压正常的PE患者(496年从西班牙,252年从95年波兰和德国)包含在目前的分析。病人的病史和基线特征研究提供了表1。进行超声心动图检查的766例患者(90.9%);其中,195年(25.5%的患者经胸廓的超声心动图(TTE),所有患者的23.1%)被诊断为房车功能障碍。在第一次30天,主要结果(不良30天的结果)发生在21患者(2.5%,95%置信区间1.5 - -3.8),全因死亡36例(4.3%,95%置信区间3.0 - -5.9)和PE-related死亡12例(1.4%,95%置信区间0.7 - -2.5)。
在血压正常的PE copeptin预后的影响
Copeptin等离子体浓度范围从1.0到380.1 pmol·L−1(中位数9.6 pmol·L−1,差5.2 - -21.1)。不同的患者copeptin水平高于24的预定义的截止值pmol·L−1相比,患者copeptin水平< 24 pmol·L−1所示表1。中位数copeptin浓度更高一个不利的结果或PE-related死亡患者患者比一个有利的结果(32.7 pmol·L−1,差8.8 - -52.3与9.5 pmol·L−1差5.2 - -20.4,p < 0.001;和31.5 pmol·L−1,差9.3 - -64.8与9.5 pmol·L−1差5.2 - -20.7,p < 0.001)和更多的患者产生不利的结果或PE-related死亡copeptin≥24 pmol·L−1(61.9%,95%置信区间38.4 - -81.9与20.4%,95%置信区间17.7 - -23.4,p < 0.001;和66.7%,95%置信区间34.9 - -90.1与20.8%,95%置信区间18.1 - -23.7,p = 0.001)相比,患者有利的临床过程。患者copeptin≥24 pmol·L−1经常有不利的结果(7.2%,95%置信区间3.9 - -12.0与1.2%,95%置信区间0.5 - -2.4;p < 0.001)或死于PE(4.4%, 95%置信区间1.9 - -8.5与0.6%,95%置信区间0.2 - -1.5;p = 0.001)相比,患者copeptin < 24 pmol·L−1。copeptin的预测性能和其他风险评估工具对不利的结果所示表2。使用ROC分析,copeptin AUC为0.70 (95% CI 0.57 - -0.83, p = 0.002)不良结果预测为0.71 (95% CI 0.55 - -0.88, p = 0.011)预测PE-related死亡。相比之下,AUC hsTnT不良结果预测为0.69 (95% CI 0.58 - -0.79, p = 0.004)和中位数水平以上病人为0.72 (95% CI 0.58 - -0.85, p = 0.001) (图1)。在单变量逻辑回归分析中,copeptin≥24 pmol·L−1与不良结果的风险增加逾6倍和一个八倍PE-related死亡的风险增加(表3)。进一步的单变量预测的主要或次要的研究结果所示表3。的预后价值copeptin≥24 pmol·L−1预测不利的结果或PE-related死亡保持独立如果测试每个变量与这些结果分别在多元逻辑模型(数据没有显示)。类似的结果如果病人群推导9),目前的研究集中(补充材料)。
Copeptin有助于识别患者血压正常的PE风险升高的不良结果
使用一个简单的逐步biomarker-based策略,504名患者(59.8%)被分类为低风险的不良结果的速率为1.0% (95% CI 0.3 - -2.3) (图2一个)。具体地说,一个病人(所有低风险患者的0.2%)死于PE、三个病人需要儿茶酚胺和2个病人需要机械通气。使用2014 ESC算法,只有135名患者(16.0%)被分类为低风险;没有一个人有一个不良结果(图2 b)。在另一端的频谱风险,2014年的ESC算法分类248名患者(29.4%)是在intermediate-high风险;其中,14(5.6%,95%置信区间3.1 - -9.3)有不利的结果和9(3.6%,95%置信区间1.7 - -6.8)死于体育。相比,患者分为intermediate-high风险使用biomarker-based策略有较高的不良结果率8.9% (95% CI 4.5 - -15.4)和PE-related死亡的5.7% (95% CI 2.3 - -11.4)。
结合2014年的成功表现ESC算法识别低风险病人和更有效的识别风险较高的血压正常的PE患者使用copeptin,我们测试是否copeptin测量上的2014 ESC算法可能会进一步提高患者的危险分层归类为intermediate-high风险。所示图2 c,当使用copeptin≥24 pmol·L−1进一步分层患者intermediate-high-risk组,85名患者(10.1%)被认为是风险较高的不良结果率12.9% (95% CI 6.6 - -22.0)和PE-related死亡的8.2% (95% CI 3.4 - -16.2), 163名患者被重新归类为intermediate-low风险。考虑到并不是所有医院都有TTE总是可用的房车来评估(函数),和房车功能障碍的证据TTE与风险增加无关的不良结果本研究(或2.3,95%可信区间0.9 - -6.3,p = 0.099),我们测试是否替换信息成像模式与copeptin测量在2014 ESC算法可以提供类似的预后信息。这些结果所示补充图1。
总之,优势比确定使用逻辑回归分析不利的结果或PE-related死亡的风险,分别为病人分类风险最高组根据biomarker-based策略(1)图2一个)为7.0 (95% CI 2.9 - -16.8, p < 0.001)和8.6 (95% CI 2.7 - -27.6, p < 0.001), 2014年ESC算法(2)图2 b)为5.0 (95% CI 2.0 - -12.6, p = 0.001)和7.4 (95% CI 2.0 - -27.7, p = 0.003), 3)修改后的2014 ESC算法(使用copeptin代替2014 ESC成像算法,补充图1)为7.4 (95% CI 3.1 - -18.0, p < 0.001)和7.6 (95% CI 2.4 - -24.2, p = 0.001)和4)2014年ESC算法测量copeptin紧随其后(图2 c)为11.1 (95% CI 4.6 - -27.1, p < 0.001)和13.5 (95% CI 4.2 - -43.6, p < 0.001) (表3)。图3概述的不良结果的患者比例和PE-related死亡每个风险类使用不同的风险评估策略。
讨论
我们进行了事后分析大量汇集欧洲多中心队列研究来验证843年copeptin血压正常的患者的预后影响急性PE。主要的研究结果可以概括如下:1)使用一个预定义的截止值copeptin 24 pmol·L−1有一个很好的预测性能和与不良结果的风险增加6.3倍和PE-related死亡的风险增加7.6倍;2)建立安全风险评估策略如2014年ESC算法识别PE患者在低风险而逐步biomarker-based风险评估策略结合hsTnT,中位数水平以上病人和copeptin似乎特别有用识别患者血压正常的PE不良结果的风险更高;和3)危险分层的血压正常的体育可以优化如果copeptin测量在2014 ESC算法。
验证的预后影响copeptin血压正常的体育
Copeptin作为AVP的替代标记被确认为一个有用的新型生物标志物快速排除心肌梗死(11,12]。此外,它已被证明预测预后在急性冠脉综合征(13),慢性心脏衰竭(14,15),肺动脉高压(16急性PE[],最近,9,17,18]。在心力衰竭(14,15),copeptin优于利钠肽对死亡的预测。在急性心肌梗死患者,K汉等。(13)表明,copeptin死亡的预测因子,特别是结合中位数水平以上病人。后者的文章的作者强调,“multimarker策略[…]使用独立的生物标记物有好处,它集成了不同的路径,希望可以获得互补信息”(13]。在急性PE、房车后负荷的突然增加可能导致左心室前负荷减少,随后低心输出量和冲击。鉴于avon, copeptin一起,释放压力和低血压(9,10),这可能反映了一种新颖的病理生理轴PE严重性的指示系统受损的血液动力学反应由于房车失败。
虽然30天产生不利结果的速度是降低相比,目前的研究相比,本研究推导研究(2.5%到5.6% (9)和9.3% (17]),我们能够验证copeptin血浆浓度升高的预后影响。值得注意的是,这种直接比较偏向考虑到不同的端点定义。与推导过程的研究,然而,在协议患者对录取产生不利结果copeptin等离子体浓度较高和copeptin水平升高与不良结果> 6倍的风险增加(推导研究或5.4,95%可信区间1.7 - -17.6 (9])。在目前的研究中,copeptin被认定为预测PE-related死亡,支持copeptin提供的概念信息由于急性血流动力学障碍房车失败(这可能需要更积极的治疗方案)18]。重要的是,copeptin保持独立的预后价值如果单独测试与其他变量与多变量产生不利的结果或PE-related死亡有关的物流模式。
当使用一个预定义的截止值24 pmol·L−1这项研究,只有21.5%的患者copeptin升高,而hsTnT和中位数水平以上病人升高在多达59.8%和44.6%的患者,分别。因此,如图所示表2,hsTnT和中位数水平以上病人与比copeptin更好的敏感性有关。因此这些生物标记物可能是有用的识别低风险患者,而copeptin特异性最高在所有测试变量,这可能使copeptin识别患者血压正常的PE风险更高。然而,随着由中个体预后性能(表示图1和表2),没有一个生物标志物应单独使用危险分层患者治疗管理的指导。
小说逐步biomarker-based策略
由于复杂和时间、劳动力和潜在cost-intensive 2014 ESC方针提出的算法的方法(需要三个步骤与计算sPESI,实验室检测和成像过程),我们已经开发出一种新颖简单的逐步biomarker-based策略9]。在推导研究中,使用biomarker-based方法而不是2014 ESC分类9分类更低风险患者,没有一个人达到了主要结果。此外,更多的病人intermediate-high-risk组有不利的结果(9]。目前的多中心研究允许这些研究结果进行验证。这部小说逐步biomarker-based策略确定了一小群病人intermediate-high风险(14.6%)与8.6%的速度(95% CI 4.5 - -15.4)的PE-related死亡或并发症(或7.0,95%可信区间2.9 - -16.8,p < 0.001;图2一个)。尽管这一比例低于20%的不良结果报告的速度推导研究[9intermediate-high-risk集团)仍有较高的不良结果分类时逐步biomarker-based策略而不是2014 ESC算法(5.6%,95%置信区间3.1 - -9.3;或5.0,95%可信区间2.0 - -12.6;p = 0.001)或介绍分数(5.4%,95%置信区间1.5 - -13.3;或2.5,95%可信区间0.8 - -7.7;p = 0.104)。风险谱系的另一端,多达59.8%的患者使用biomarker-based低风险组的分类策略和不良结果的可接受率(1.0%,95%置信区间0.3 - -2.3),而只有16%的病人被2014 ESC低风险组的分类算法;(95% CI 0.0 - -2.7),这些患者有不利的结果。值得注意的是,因为hsTnT和中位数水平以上病人测量在所有患者中,从低风险的患者数量重新分类intermediate-low风险可能是高于现实的场景19]。尽管成像或实验室的常规性能测试存在的sPESI目前的ESC指南[0是不被认为是必要的1),证据是积累,特别是年轻的PE患者更少的并发症可能并被错误地归类为低风险如果进一步评估房车(来)函数是保留20.]。因此,PE患者的危险分层的指导治疗策略应该基于一个特定疾病预后的评估(如。PE-related死亡或并发症)如果旨在确定候选人溶栓药物治疗和评估总体预后(如。通过使用sPESI [2)或RIETE分数(21)如果旨在确定候选人回家治疗。当然,最终的治疗决策之前,相应的治疗相关的风险(如。出血的风险在考虑选择最佳抗凝溶栓或战略和风险相关门诊如果考虑早期放电)应该评估。
改善危险分层的基础上,通过添加copeptin 2014 ESC算法
肺栓塞溶栓(PEITHO)研究[22]表明,死亡的复合主要终点或血液动力学的呼吸困难7天内可以通过管理减少46%纤溶治疗血压正常的PE患者房车功能障碍和肌钙蛋白升高。然而,这种利益为代价实现的增加颅内和颅外大出血22]。因此,2014年ESC指南不建议初始溶栓haemodynamically稳定PE患者,但建议密切监测病人intermediate-high-risk组允许早期检测的血液动力学的妥协的迹象,及时启动(救援)溶栓1]。虽然这个建议似乎是一个合理的结果从PEITHO研究的结果和进一步研究的发现(总结(23),一个相对较低的利率可能会困惑的死亡和血液动力学的代谢失调PEITHO安慰剂组的5.6%。在最近的比较,推导群组研究开发组合模型的识别intermediate-high-risk PE患者并发症发生率报道> 20%的高危人群(预科成绩,22.2%24];快速得分,20.5%25];介绍分数,29.2%3])。如果我们假设相同的相对风险降低这些“真正的”intermediate-high-risk患者风险受益比率可以倾斜支持溶栓治疗(26]。因此,在本研究中,我们使用copeptin≥24 pmol·L−1进一步确定病人intermediate-high风险分类的2014 ESC算法风险最高(图2 c)。一小群高风险患者(整体人群的10.1%)的不良结果率12.9% (95% CI 6.6 - -22.0)和PE-related死亡的8.2% (95% CI 3.4 - -16.2)。然而,是否intermediate-high-risk病人识别基于copeptin或其他组合模型将受益于更积极的治疗仍有待测试和证明在适当设计的试验。值得注意的是,和所讨论的补充材料和表3,copeptin也可以用来代替成像模式在2014年ESC危险分层算法。
一些局限性值得考虑:首先,PE-related患者的死亡率(1.4%,95%置信区间0.7 - -2.5)或PE-related并发症(2.5%,95%置信区间1.5 - -3.8)低于其他队列研究(3,5)和派生的研究(9,17),建议以下的事件数量的外部验证预后模型(27,28]。然而,统计分析揭示了令人满意的结果,考虑到大型整体病人数量和我们能够确认copeptin对预后的影响,单独或综合风险评估策略,以及派生的两项研究的结果(9,17]。此外,汇集分析推导和验证群组的36个不良结果(3.2%,95%置信区间2.3 - -4.5),1111名患者提供了类似的结果(见补充材料)。第二,由于事后研究设计和包容的病人从12个网站在三个国家中,超声心动图房车功能障碍的定义标准不同(如详细解释的补充材料)。但由于缺乏一个公认的标准定义的房车功能障碍TTE在一般情况下,这样做更有可能反映目前的实践在现实条件下,而不是限制。最后,承认实施copeptin在临床常规实验室可能构成物流的挑战,因为其测量需要一个单独的分析器可能无法在大多数医院(小),进一步的研究应该解决的成本效益copeptin测量。
总之,copeptin可能提高血压正常的PE患者危险分层如果集成在一个简单的逐步biomarker-based风险评估策略(结合从hsTnT获得不同的信息,中位数水平以上病人和copeptin)如果测量的2014 ESC算法。等待确认的充分设计管理试验,copeptin似乎特别适合患者血压正常的体育更高风险的识别PE-related不良结果的可能候选人更积极的治疗策略风险受益比赞成的溶栓治疗。
补充材料
确认
我们感谢艾琳Schmidtmann博士(医学研究所生物统计学、流行病学和信息学(IMBEI),美因茨大学医学中心,约翰内斯大学美因茨,德国)统计专家的意见。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:勃拉姆斯GmbH的热费希尔科学的一部分,德国柏林Hennigsdorf /提供所有必要的试剂copeptin血浆浓度的测量和金融支持其他生物标志物检测。发起人既不参与生物测量,统计分析,写的手稿也没有任何影响的科学内容的出版物。这项研究是由德国联邦教育和研究(BMBF 01 eo1503)。作者负责这个刊物的内容。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:k . Hellenkamp报告赠款从勃拉姆斯GmbH的热费希尔科学的一部分,Hennigsdorf /柏林,德国,在进行这项研究的。
利益冲突:p . Pruszczyk没有披露。
利益冲突:d·吉梅内斯没有披露。
利益冲突:a . Wyzgal没有披露。
利益冲突:d·巴里奥斯没有透露。
利益冲突:m . Ciurzynski没有披露。
利益冲突:r .时期没有披露。
利益冲突:l . Hobohm报告赠款从德国联邦教育和研究(BMBF 01 eo1503),在进行这项研究的。
利益冲突:k·凯勒报告赠款从德国联邦教育和研究(BMBF 01 eo1503),在进行这项研究的。
利益冲突:k Kurnicka没有披露。
利益冲突:m . Kostrubiec没有披露。
利益冲突:r .韦希特尔报告赠款从勃拉姆斯GmbH的热费希尔科学的一部分,Hennigsdorf /柏林,德国在开展研究;个人费用和其他从CVRx;从勃林格殷格翰集团拨款,个人费用和其他;个人费用和其他从拜耳;个人费用和其他从Servier;个人费用和其他来自诺华;其他从约翰逊和约翰逊;从欧盟资助;赠款Bundesministerium毛皮陶冶和大幅减退;个人从辉瑞的费用; and personal fees and other from Medtronic, outside the submitted work.
利益冲突:g . Hasenfuß报告赠款从勃拉姆斯GmbH的热费希尔科学的一部分,Hennigsdorf /柏林,德国在开展研究;其他从Servier,从脉冲动力学,其他来自诺华,从阿斯利康其他,其他从Corvia外和其他从Vifor制药,提交工作。
利益冲突:美国Konstantinides报告赠款和个人从拜耳医疗费用,赠款和个人费用从勃林格殷格翰的发言,赠款和个人费用从Actelion股价,从第一三共资助,资助和个人费用从Pfizer-Bristol-Myers施贵宝,默沙东公司和个人费用,在提交工作。
利益冲突:m . Lankeit赠款从德国联邦教育和研究报告(BMBF 01 eo1503)和赠款从勃拉姆斯GmbH的热费希尔科学的一部分,Hennigsdorf /柏林,德国在开展研究;从拜耳Actelion股价的个人费用,个人费用,个人费用第一三共制药,默沙东公司的个人费用,从Pfizer-Bristol-Myers施贵宝公司和个人费用,在提交工作。
- 收到了2017年10月5日。
- 接受2018年2月28日。
- 版权©2018人队