摘要
菲律宾结核病患者对氟喹诺酮类药物的耐药性患病率低于该区域其他国家http://ow.ly/7ywW30ix74W
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抗微生物药物耐药性是对公共卫生和安全的全球性威胁。抗生素滥用是全球抗生素耐药性的主要原因。通常很容易治疗的感染可能会危及生命甚至致命。耐多药结核病(定义为对至少利福平和异烟肼这两种最强大的一线抗结核药物产生耐药性)和广泛耐药结核病(定义为对任何氟喹诺酮类药物和二线可注射药物具有额外耐药性的耐多药结核病)是治疗复杂、需要较长时间和毒性更大的结核病形式[1],且预后和结局较差[2,3.].抗结核药物耐药性是到2030年结束全球结核病流行的重大挑战[4].为了估计耐药结核病的负担并规划诊断和治疗服务,自20世纪90年代以来,在世界范围内对结核病患者进行了耐药性监测[5].
世界卫生组织(世卫组织)认为菲律宾是结核病和耐多药结核病的高负担国家,估计有2.2万人死于结核病,2016年出现了3万例耐多药结核病和耐利福平结核病新病例[6].与大多数结核病高负担国家一样,菲律宾对所有结核病患者进行常规药敏检测的能力继续构成挑战。在这种情况下,世卫组织建议定期进行流行病学调查,以估计耐药性负担并监测时间趋势[5].
2004年在菲律宾进行了第一次全国抗结核药物耐药性调查,在新发结核病例中检测到耐多药结核患病率为4.0%(95%置信区间2.9-5.5%),在既往治疗病例中检测到耐多药结核患病率为20.9%(95%置信区间14.3-29.0%)[7].2012年,根据世卫组织指南开展了第二次全国抗结核药物耐药性调查[8].该研究获得了菲律宾热带医学研究所(RITM)机构审查委员会的伦理批准。该调查是基于聚类的横断面设计,纳入1377名新患者和194名既往接受过阳性培养的患者结核分枝杆菌复杂。与2004年相比,新病例中耐多药结核病的患病率下降了2.0%(95%置信区间1.4-2.7%)。在先前治疗的病例中,患病率相似,为21.4% (95% CI 15.6-28.7%)。2004年至2012年期间,新发结核病例中耐多药结核患病率在统计上显著下降(p=0.001),这反映了该国在过去15年实施的结核控制工作的有效性,包括全国结核病诊断和治疗服务的高覆盖率、高治疗成功率以及耐多药结核患者可获得二线治疗[6].
为了调查对氟喹诺酮类和吡嗪酰胺类药物的耐药性水平,随机选择991例结核分枝杆菌2012年调查的培养分离株进行了测序,与901例新病例和90例既往治疗病例相对应。对喹诺酮类药物耐药测定区进行毛细管测序gyrA而且gyrB研究氟喹诺酮类药物的耐药性pncA使用Sanger技术(赛默飞世尔科学公司,沃尔瑟姆,马萨诸塞州,美国)对吡嗪酰胺抗性的启动子区域。测序输出数据使用Bioedit (Ibis Biosciences;Abbott Company, Carlsbad, CA, USA)和Sequencher 4.9版DNA序列分析软件(Gene Codes Corporation, Ann Arbor, MI, USA)。序列与结核分枝杆菌H37Rv参考菌株(GenBank登录号AL123456.3),以记录核苷酸碱基的变化、插入和删除,以及相应的氨基酸变化。基因突变的解释使用最近开发的标准化方法来确定突变与耐药性的关联[9].在1.5µg·mL左氧氟沙星液体DST (MGIT960)上对所有培养菌株进行表型DST−1和SLI制剂,浓度为2.5µg·mL−1卡那霉素和卷曲霉素为1.0µg·mL−1阿米卡星。所有表型和基因型检测均由RITM的国家结核病参考实验室(NTRL)进行。NTRL每年参加由其超国家结核病参考实验室、日本东京结核病研究所管理的一线和二线DST能力测试,并由法国维勒班的综合质量实验室服务每半年进行一次。数据分析使用Stata 14.0版本(StataCorp, College Station, TX, USA)。通过逻辑回归计算阻力比例和95%置信区间,并指定稳健的标准误差来解释基于整群的调查设计。
DST的结果显示在表1.吡嗪酰胺耐药的流行率,由pncA测序在新发病例和利福平敏感病例中较低。大多数吡嗪酰胺耐药病例也对利福平耐药,该组中吡嗪酰胺耐药的患病率为7.2% (95% CI 1.1-13.4%)。在SLI制剂中观察到类似的模式。在利福平耐药患者中,对任何SLI药物耐药的患病率为5.9% (95% CI 1.6-10.1%)。这些发现是令人鼓舞的,因为利福平耐药患者可以很容易地通过GeneXpert (Cepheid, Sunnyvale, CA, USA)等快速技术检测到,然后进一步进行更广泛的药物DST。
令人惊讶的是,对左氧氟沙星的耐药性非常低。仅检出2例耐药病例,其中1例利福平敏感,另1例利福平耐药。由于后者对SLI制剂敏感,因此未检测到XDR-TB病例。与基因测序有较好的相关性gyrA而且gyrB,没有检测到赋予抗性的突变。左氧氟沙星是菲律宾二线抗结核治疗方案的一个组成部分[10].尽管这项全国性调查没有收集来自私营部门的患者,但亚洲采用类似设计的其他调查发现,即使在公共系统的新结核病患者中,氟喹诺酮耐药水平也高得惊人[11].这可能是包括巴基斯坦和孟加拉国在内的这些国家不加管制地使用氟喹诺酮类药物治疗肺炎和无并发症呼吸道感染的后果。严格的法律,如菲律宾药房法(共和国法案10918),禁止在没有医生处方的情况下配发抗生素[12].与该区域其他国家相比,菲律宾对抗生素的可获得性和使用进行了更严格的监管,这可能是本次调查中氟喹诺酮类耐药水平较低的主要原因。另一个因素可能与菲律宾氟喹诺酮类药物平均疗程的价格有关(7天左氧氟沙星约29美元,7天莫西沙星约28美元),这一价格远高于其他亚洲国家。这些高昂的价格可能是大多数人获得这些抗生素的障碍,除非有治疗方案或保险计划。
这项调查有一些局限性。首先,该调查设计的主要目的是确定对利福平和异烟肼的耐药性,而不是对其他药物的耐药性。由于逻辑原因,只有一小部分培养分离株被测序。较大的样本量可能提高耐药性流行率估计的精度。其次,测序检测吡嗪酰胺耐药的敏感性低于表型检测[13,14].然而,测序可能是监测耐药性的一个有价值的工具。与传统的表型检测相比,它为一系列药物的结果提供了更快的周转时间[15].
这项调查对预防耐药结核病的出现和传播以及总体上的抗生素耐药性具有重要意义。在整个卫生部门执行关于抗生素使用的严格立法,对于保护全球公共卫生至关重要。
脚注
利益冲突:没有声明。
支持声明:我们感谢比尔和梅琳达·盖茨基金会、菲律宾共和国总拨款法案以及全球抗击艾滋病、结核病和疟疾基金对这项调查的财政支持。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
这篇文章根据2018年5月号发表的更正进行了修订欧洲呼吸杂志.
- 收到了2017年12月13日。
- 接受2018年2月6日。
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