文摘
杜氏肌肉营养不良症(DMD),它仍然是决定是否特定时间点可以被识别的自然进化中呼吸功能障碍从童年到成年脊柱侧凸,类固醇治疗和夜间无创机械通气(NIMV)有任何影响。
在7年回顾性研究上执行115 DMD患者(6日到24日年),每年评估一次或两次,总共达574人次,进化意味着曲线的肺量测定法,肺容积、自主呼吸和thoraco-abdominal模式(以光电容积描记术)非线性回归模型分析得到的参数。
虽然预测值最大肺活量,用力呼气量在1 s,和峰值不断从小呼气流量下降,在自主呼吸以下参数变得比正常序列明显不同:腹部贡献潮气量低(14.8年)后,潮汐卷(降低后17.2年),每分通气量(低18.1年后)和呼吸速率(高22.1年)。限制性肺模式和膈损伤加剧了严重脊柱侧凸,类固醇治疗和NIMV影响而放缓。
肺量测定法,肺容积,呼吸模式随着时间的推移,显示不同的进化thoraco-abdominal贡献曲线。特定时间点的呼吸障碍疾病进展过程中鉴别。这些定义结果时应该考虑的措施在DMD的临床试验和治疗策略。
文摘
识别特定的跨度为膈障碍在DMD进展从童年到成年http://ow.ly/YB2k30gNn4O
介绍
杜氏肌肉营养不良症(DMD)的x染色体肌病导致进步浪费运动和呼吸的肌肉,与顺向慢性通气衰竭死亡的主要原因。在这些患者中是非常重要的,因此,测量肺功能和呼吸肌肉动作为了监控疾病的进展,确定通气不足的早期迹象,计划最佳干预措施对提高生活质量和量化的影响小说gene-modifying策略和药理疗法(1- - - - - -9]。
目前,结果措施考虑主要的运动机能,即较低的和上肢。特定的呼吸需要客观地评价结果措施干预模式的影响,不仅对肺活量的肺活量指标,而且呼吸肌肉功能。用力肺活量(FVC),表示在升,遵循特殊的模式的特点是一个提升阶段,高原和消退阶段期间的疾病10- - - - - -15]。当FVC而是表示为预报值的百分比,它随着年龄增长线性下降表明进步增加肺的限制(10- - - - - -13,15- - - - - -17]。肺功能的恶化可以使用类固醇治疗稳定(5,18- - - - - -21),这有助于在拖延的损失移动和脊柱侧弯的顺向发展,限制性肺模式(一个额外的因素5,21- - - - - -27]。
肺量测定法是当前常规肺功能评估指南推荐的模式(1,2),因为FVC生存具有预后价值,11和治疗提供有用的指导11,15,28,29日]。然而,肺量测定法有固有的局限性。高水平的病人需要合作;因此,它不能应用于儿童早期变得很困难在成年后由于疲劳引起的重复最大演习和/或巨舌的存在(30.- - - - - -32]。它只提供了一个全球评估肺限制,无关地的可能的原因,比如改变肺、胸壁和呼吸肌肉或组合。此外,它不提供任何特定信息的障碍胸腔肌肉、隔膜和腹部的肌肉。
自主呼吸静止的详细分析,包括thoraco-abdominal贡献潮汐卷(呼吸模式),代表了一种有用的非侵入性方法和non-volitional呼吸功能评估可行的在所有的病人10,33]。腹部贡献潮汐体积随年龄逐渐衰变(33]夜间低氧血的重要因素[34和低效的咳嗽35]。
我们假定的呼吸模式可以提供信息互补的肺量测定法,对影响的自然病程和治疗。具体目标是研究呼吸功能的自然进化的肺量测定法,肺容积和呼吸模式从童年到成年,识别可能的关键点和调查可能影响脊柱侧凸,夜间无创机械通气(NIMV)和类固醇治疗。
材料和方法
病人
这是一个7年回顾性研究115例患者的呼吸功能模式的定义的诊断(3),年龄在6到24年,至少在三种不同的访问,收集的数据的167名患者随后IRCCS (史di Ricovero e看台Carattere Scientifico)“E.Medea”。患者每年评估一次,直到轮椅边界和此后每年两次,574次。每一次访问太阳系时,人体测量和临床(脊柱侧弯、移动、类固醇治疗和使用辅助呼吸设备)数据记录。所有的病人或家长签署同意书,经当地伦理委员会批准根据《赫尔辛基宣言》。
56岁的同龄健康男性受试者被登记为对照组。对照组由DMD患者健康的兄弟,亲戚的实验室的研究和学生自愿参加这项研究。
肺功能测试
在每个访问,FVC,用力呼气量在1 s (FEV1)、最大呼气流量(PEF)和细分的肺容积(功能余气量(FRC),剩余容积(RV)和肺活量(TLC))的氮冲刷测量技术(SensorMedics Vmax系列22日,Yorba琳达,CA,美国)。肺量测定的数据提出了绝对和百分数表示的预测值36]。夜间血氧饱和度(年代阿宝2)测定所有患者夜间NIMV下没有脉搏血氧仪(美国8500年Nonin,奎特曼,TX),只有录音> 8 h被认为是可以接受的。
自主呼吸的评估模式
呼吸模式在仰卧位测量使用光电容积描记术(OEP系统;BTS,意大利米兰)和几何模型基于52标记(37,38]。
在短时间内适应记录条件,也是分门别类总量中连续测量5分钟的安静的呼吸。90年代平均周期稳定的呼吸然后选择在以下参数计算breath-by-breath:潮汐卷(VT),呼吸速率(RR)、每分通气量、快速、浅呼吸指数(RSBi;计算RR /VT),胸腔和腹部潮汐卷(ΔV钢筋混凝土和ΔVAB分别表示在升和百分比贡献VT)。潮汐成交量分析根据体重也正常。胸腔是依次分成隔间,即肺胸腔和腹腔胸腔37,38]。提出了两个胸腔组件的体积变化既是绝对和百分比值。
脊柱侧凸、类固醇和NIMV
研究脊柱侧凸的效果,患者分组相应脊柱侧凸的严重性:null,温和(Cobb角< 20°),中等(20 - 40°)、严重(> 40°)和后脊柱融合术。研究类固醇的影响,患者分组为“幼稚”(没有治疗或者治疗< 1年),“当前”(< 1年以来接受治疗或停止之前访问)或“过去”(之前没有接受治疗,但是治疗> 1年)。研究NIMV的影响,患者分组“NIMV”(目前治疗)和“no-NIMV”(患者从未接受NIMV时期内的研究)。病人NIMV治疗周期内的研究识别和治疗开始前的数据构成第三组称为“pre-NIMV”。
统计数据分析
数据分析使用回归模型如下: 1地点:我) 是人会记录的数据如果我th主题G岁时测量 。该集团G可以是下列之一:整个人口的DMD患者,整个人口健康的控制,或一个类别的类固醇或脊柱侧凸子组;(二) 表明总体均值曲线;3) 表示科目的调整,这样 表示科目的演化曲线,最后iv) 表示那些测量误差。
估计的影响脊柱侧凸,类固醇治疗和NIMV,我们分别进行了渐近基于可能性测试两两比较的所有类别的人口意味着类固醇和脊柱侧凸子组。最后,对于每一个获得数据和每G组,我们评估随机效应的意义与似然比检验相关的主题,这与一个完整的模型相比排除所有的随机效应。意义是由p < 0.05。该模型是实现R(3.2.3版核心团队(2015)。统计计算的语言和环境。R统计计算的基础,奥地利的维也纳。URLhttps://www.R-project.org/)包“lme4”[39]。更多细节在网上补充报告。
结果
病人
在表1人体测量和临床数据的115注册为每个年龄DMD病人报告。13岁,所有患者中只有一个是轮椅绑定。超过三分之一的病人年龄超过14年使用咳嗽辅助设备。研究小组,28例定期使用夜间NIMV(平均年龄19.1±3.5年)。最年轻的病人使用NIMV是15.6岁。脊柱侧凸随着年龄增长而恶化。类固醇治疗年轻患者中是普遍。
在研究过程中,9个患者死亡:四由于吞咽呼吸和/或不足(平均年龄16.7±2.3岁);和五个心脏衰竭(平均年龄17.6±4.5年)。
中位数(四分位范围)对照组的年龄为16.1(7.7 - -22.7)岁,身高是1.7(1.3 - -1.8)米,体重60岁(29 - 75)公斤,身体质量指数为19.6(16-23)公斤·m−2。
肺量测定法,肺容积和夜间血氧饱和度
演进随着年龄的FVC, FEV1和PEF所示图1。这些参数,当预计值的百分数表示,线性下降了4.6%(时间为年龄月11日至22年),每年每年5.4%(时间为范围月11日至22岁)和3.8%(年龄范围6 20年),每年分别。绝对的值和预测值都是7岁后显著降低。FVC的减少是由于呼气和吸气量储备容量,被明显低于预计在6岁和8年之后,分别为(图2)。减少TLC和FRC开始7.7岁和9.3岁,分别,而残余体积成为大于预测在年龄为11.3岁(图2)。
在图3夜间的平均曲线饱和度数据报道,晚上的时间年代阿宝2范围95 - 100%,90 - 94%和< 90%,稀释事件的数量和平均时间。外围氧化在睡眠中随着年龄增长而恶化。稀释事件已经出现在童年。
自主呼吸模式
每分通气量的演化曲线,RSBi以及他们的两个组件(即。呼吸速率和VT)所示图4。与健康同行相比,DMD患者开始hypoventilate的年龄为18.1岁,因为减少了VT(17.2岁),两组呼吸速率相似几乎所有在考虑年龄跨度。呼吸速率也明显高于正常后22.1年和快速浅呼吸后发生年龄为20.7岁。当实际体重正常,VTDMD和健康之间类似的同行在整个年龄范围。
Δ均值曲线V钢筋混凝土和ΔVAB,表达了在升%VT,所示图5。当用升表示,ΔV钢筋混凝土类似DMD和所有年龄段的健康对照组之间,而ΔVAB成为低DMD岁之后16年。Thoraco-abdominal体积的变化模式,而不是用%表示VT,显示模式后开始明显不同于正常年龄为14.8岁,当胸腔和腹部的贡献显著高于和低于正常。胸腔的优势与腹部的相对贡献VT随着年龄的增长逐渐增加。
类似于胸腔视为一个整体,肺部和腹部胸腔的扩张模式几乎是类似于健康受试者。腹部胸腔的扩张成为低于控制从22岁开始。肺部和腹部的百分比贡献胸腔开始明显高于对照组13.2岁和19岁,分别为(见补充数据)。
图6显示了晚上的时间之间的关系年代阿宝2< 95%,FVC (% pred)及ΔVAB(%VT)。
类固醇的影响
的平均曲线FVC (% pred)及ΔVAB(%VT),在不同的类固醇治疗组,所示图8。在目前steroid-treated病人,FVC (% pred)明显高于天真和过去的病人年龄范围15.1 - -21.3年,ΔVAB(%VT)年龄13 - 17.3年。
NIMV效果
的平均曲线FVC (% pred)及ΔVAB(%VT),由NIMV分组使用,所示图9。属于pre-NIMV与no-NIMV组相比,患者组的特点是低价值的FVC (% pred)及ΔVAB(%VT从13岁)。NIMV开始后,FVC (% pred)及ΔVAB(%VT)治疗(NIMV组)和未经处理的(no-NIMV)患者仍然明显不同,直到21.1和18.4年,分别。
讨论
在目前的研究中,一个原始、全面描述患者的呼吸功能的进化的模式提供年龄跨度6日到24日多年。无创测量在574年拍摄于115年的一组受试者的观察。
呼吸的主要结果是,详细分析模式是能够提供关于特定的关键时间点在自然病程。虽然预测值FVC, FEV1从小和PEF下降,在自主呼吸,以下参数顺序变得比平时明显不同:贡献的腹舱潮气量低(14.8年)后,潮汐卷(降低后17.3年),每分通气量(降低后18.1年)和呼吸率(高22年后)。
进步过程中观察到的每分通气量下降清醒自主呼吸静止,成为重要的年龄为18.1岁后,将逐步减少VT反过来,造成通过减少腹部扩张胸腔容积变化类似于正常的年龄跨度。因此,胸腔和腹部潮汐卷的百分比贡献越来越高和低,分别在年龄为14.8岁。必须指出,当正常体重的差异VT不再是礼物。这可能是由于在成年后可以开发的病态的瘦,而不是保存通气的泵。
本研究提供的另一个新颖的特性是,肺量测定法和肺容积纵向测量并分析了群体的病人。这使得评估FVC的衰败的决定因素,即有关减少TLC,吸气呼气储备容量和体积自童年以来,这表明吸气和呼气肌肉的损伤作为一个整体代表一个DMD的明显标志。
重要的是要强调,肺量测定法和肺容积评估,通常都是用来评估DMD患者呼吸道损伤,代表意志测试,需要一个高水平的病人的合作并不总是可能的。此外,这些测试不评估病人在正常条件下,由自主呼吸静止,但只在最大的军事演习。此外,他们提供全局索引的呼吸系统功能,不能够区分减少呼吸系统合规和/或增加呼吸道肌肉无力。最后,他们还不能具体区分的相对损伤呼吸道肌肉功能组,即胸腔肌肉、隔膜和腹部肌肉。
在灵感,肋骨扩张的结果所有吸入胸腔肌肉的动作,即不等边三角形、外部加强的,胸骨旁的和胸锁乳突肌同时腹部扩张是由于隔膜的作用。因此,尽管在我们DMD患者胸腔扩张仍在正常范围内,可以认为吸入胸腔肌肉也受损,无法弥补不足的隔膜,就无法提供足够的VT。在这个场景中,吸气肌肉的损伤与隔膜不平衡的影响大大超过了吸入胸腔肌肉。
隔膜的早期损伤的进一步证据对胸腔肌肉来源于分析腹腔胸腔的扩张,成为只在晚些时候年龄显著降低。这可能是由于这车厢都提交给吸入胸腔肌肉和隔膜。因此,横隔膜的障碍是蒙面的年龄段第15 - 22年相对保存胸腔肌肉变得明显在这个车厢里也只有22岁。
DMD的横隔膜的行动可以影响方向相反的存在脊柱侧凸和皮质类固醇治疗。关于脊柱侧弯,我们已经表明,脊柱侧凸加重的恶化不仅限制性肺的模式,但也隔膜的作用。腹舱潮汐卷的贡献随着严重程度是令人惊讶的,是主要的影响是将胸腔。不过,我们可以推测,脊柱侧凸的存在决定了一个压缩的腹部和膈负载增加,胸壁转移向胸腔的扩张。关于类固醇治疗,我们的研究结果与最近的一些研究报道的协议(5,6,15,40)已表明,当前corticosteroid-using患者肺量测定的值比其他两组。在目前的研究中我们报告,此外,对腹部有重要影响的贡献潮汐卷之间的年龄13岁和17.3岁。
相关研究的一个限制是缺乏完整的可用性测量的四肢DMD患者的年龄,即。6岁以下的儿童和成人年龄超过24年。在这些患者中,尽管呼吸模式被光电容积描记术容易评估,可用性和/或可靠性的肺量测定法和肺容积非常贫穷是因为缺乏协作最年轻和最古老巨舌和/或面部肌肉无力。此外,大多数患者在当前类固醇治疗的年轻人,用很少的老病人。这种偏见的原因是,在临床实践中类固醇治疗后逐渐停止了移动,因为副作用的损失(3,20.,41]。
然而,这项研究有几个优势。这是迄今为止最大的数据集包括串行肺量测定法,肺容积,夜间血氧饱和度和呼吸模式评估,收集的数据在不同的时间点为每个主题在6日到24日的间隔年。虽然这个不允许直接time-matched数据比较,我们处理这个不规则和科目的时间采用基于自然三次样条函数的回归模型与混合效果。相似的模型在纵向数据分析文学和范围广泛的应用程序中使用(42,43]。我们提出回归模型允许我们获得估计价值在任何时间点的域考虑可能的脊柱侧凸和类固醇的影响(即。固定效应),每个主体的特定的时间演化(即。随机效应),那些测量错误(即。误差项)。
这项研究具有临床意义。首先,我们已经表明,年龄为14.8岁后隔膜初步证据显示软弱,开始无法为一个足够了VT每分通气量。值得注意的,在同一时期,患者的百分比在NIMV成为重要的(表1)。此外,我们表明,当夜晚时间和氧饱和度< 95% > 12 - 13%,其与Δ之间的关系VAB(%VT)比用线性FVC % pred)。ΔVAB(%VT),因此,似乎比FVC (% pred)密切相关的重要的夜间稀释,正如前面所示之前的论文集中的子群青少年DMD患者(34]。此外,我们已经表明,这些病人开始NIMV期间研究的特点是快速下降的FVC (% pred)及ΔVAB(%VT)。NIMV开始后,FVC (% pred)及ΔVAB(%VT)持续下降了3年,然后这些参数增加到21岁,然后再拒绝,类似于未经治疗的患者。
在这些结果的基础上,我们认为应考虑的具体参与隔膜除了FVC下降及夜间血氧饱和度下降治疗指南的定义,包括开始的时机NIMV [1- - - - - -4]。因此,我们的研究结果表明,技术发展应该为了解决提供简单而准确的测量腹部运动学在自主呼吸,可用在所有临床中心。
此外,我们展示了原始证据,脊柱侧凸代表一个负担这些患者的营养不良的隔膜和类固醇治疗功效在肺量测定法和隔膜对潮汐体积的贡献,支持的相关性类固醇治疗DMD患者护理的一部分。
总之,肺量测定法的演化曲线,肺容积和呼吸模式参数提出了可能被认为更好的定义结果措施在即将到来的临床试验在non-ambulant和ambulant DMD患者。
补充材料
确认
作者感谢患者和家长的合作研究;e·马奇d·科伦坡(史e·梅达Bosiso Parini LC,意大利)临床评估;几何级数Comi和n Bresolin (IRCCS基金会Ca '奶奶Ospedale马焦雷亲自到,大学的米兰,米兰,意大利)知识和融资支持。
作者的贡献:概念和设计:a . LoMauro m·罗梅伊M.G.德安杰洛和a . Aliverti;收购数据:a . LoMauro m·罗梅伊;临床评价:美国Gandossini M.G. D天使;分析和解释:a . LoMauro m·罗梅伊M.G.德安杰洛和a . Aliverti;统计分析:r . Pascuzzo和美国Vantini;起草手稿的重要知识内容:a . LoMauro r . Pascuzzo s Vantini M.G.德安杰洛和a . Aliverti;最终批准的版本发布:a . LoMauro m·罗梅伊s Gandossini r . Pascuzzo s Vantini M.G.德安杰洛和a . Aliverti。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:意大利卫生部(Progetti di Ricerca艺术。289/2002,56 legge Ricerca Finalizzata rf - 2009 1473897),洋底DMD Onlus“埃米希迪埃”。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2017年7月14日。
- 接受2017年11月21日。
- 版权©2018人队