摘要
通过器官簇状结节病的新方法可能产生新的临床和病理生理学见解http://ow.ly/uCVG30hMsro
告诉我你和谁交往,我就能告诉你你是谁。——歌德
预测是非常困难的,尤其是关于未来——尼尔斯·玻尔
结节病是复杂和高度可变的,具有多种临床表现和对患者的广泛后果。病程同样难以预测,因此有“结节病”的说法,意指结节病可能是一种综合征,而不是一种单一疾病[1]。描述不同的亚组,即“表型”,一直是为了简化对个体患者的预测,并为研究目的使组均质化。结节病表型最常用于预测预后或聚类具有相似结果的患者[2- - - - - -5]。但表型也可以主要用于根据临床特征(如器官受累程度)或感知到的严重程度对患者进行分层[6,7]。
最著名的表型系统是由Karl Wurm [8],并由Guy scadd在1961年的一份开创性出版物中进行了修改[9]。Wurm - scadd系统完全依赖于胸片(CXR)来提供5年消退可能性的粗略估计。今天,几乎所有的临床和转化研究都包含一个描述其人群的CXR阶段的表格;新提出的表型系统[4,5并且几乎所有现存的临床试验都同样将Wurm - scadd特征作为基本元素。scadd系统持续了这么长时间,证明了它的简单、方便和可复制性。然而,scadd自己从一开始就指出,眼部或皮肤疾病的可能性与胸片表现没有关系[9]。事实上,scadd阶段与患者报告的疾病严重程度、肺功能检查和个体患者的治疗需求相关性较差[10- - - - - -13]。
许多关于结节病的最具可重复性的科学观察,以及相当大比例的新的病理生理学见解,都源于对狭隘的、相对同质的、相当罕见的表型的关注,特别是Löfgren综合征[14- - - - - -16]。最近,一种明显的晚期结节病表型,以生理功能明显受损、纤维化和肺动脉高压高发为特征,被证明预后特别差[17,18]。晚期纤维化结节病合并肺动脉高压和Löfgren综合征占据了频谱的两端,但对于大多数肺部患者来说,定义一个均匀且高度可预测的表型并不是那么简单。scadd分级系统对这个中间群体并不是特别有用。
时间和技术也削弱了scadd系统的实用性。今天,几乎所有结节病患者在诊断前至少进行过一次计算机断层扫描(CT)检查。通常,扫描显示在CXR上不明显的影像学异常,包括突出的淋巴结,细微的实质受累或轻微的纤维化。在scadd描述的背景下,这些发现的含义在很大程度上是未知的,但很可能CT特征可以丰富我们的表型能力[19,20.]。FDG-PET扫描提供了关于疾病活动和预后的进一步数据[21],并将越来越多地被视为对患者进行分层的一种策略。其他成像技术将会出现[21- - - - - -23]。最后,结节病的领域正在迅速扩大,从单纯的胸科医生的范围扩大到其他专业,特别是心脏病学、风湿病学、眼科和神经病学的高度关注。以肺为中心的表型系统越来越不相关。
GenPhenReSa联盟是一项雄心勃勃的跨国合作,通过展示资助多中心合作治疗这种罕见和异质性疾病的可行性和价值,阐明了结节病研究的新范式。发表在本期《科学》杂志上的一项研究欧洲呼吸杂志,研究人员从中欧和西欧31个中心招募的2163名患者中挖掘了临床数据[24]。而不是根据先入为主或历史研究亚组分组的病人,作者进行无监督的分级聚类的主要成分,以确定新的临床关联。分析中出现了五种基于器官的表型集群:肺、腹内器官、肌肉骨骼-皮肤、肺外和眼-心脏-中枢神经系统-皮肤(OCCC)。在一个特定的集群成员需要更高的几率为某些其他临床特征,如急性与亚急性发作,症状和治疗需要
在这个分析中揭示的器官簇符合我们现有的知识。在233名美国患者中,脾脏、肝脏和皮肤受累以及体质症状的高频率比对照组更频繁地相关[25]。在非洲裔美国人的结节病遗传分析(SAGA)研究中,肝脏、脾脏和骨髓受累被分离成一个表型簇[26]。其他研究小组注意到神经、心脏和眼部结节病之间的关系[27,28]。肌肉骨骼-皮肤表型的症状和器官分布与Löfgren综合征吻合良好。
虽然这些结果很诱人,但它们还需要验证。高比例(42%)的患者来自单一中心。与其他大陆相比,欧洲急性结节病的相对频率和重要性可能扭曲了集群的推导。与欧洲白人相比,众所周知的表型差异存在于非裔美国人和日本人群中[29- - - - - -31]。然而,除了流行病学队列外,遗传和基因组数据集的分析可以通过“反向表型”过程提供额外的验证,从而证实目前提出的器官集群[32,33]。
显然,根据受累器官对患者进行聚类并不能完全解释结节病综合征的表型异质性。然而,令人感兴趣的是,器官受累集群与共享的遗传标记相关[16,26],至少在选定的人群中是这样。相同的病理生理学也可能具有相同的治疗意义:例如,OCCC系统包含大多数用肿瘤坏死因子拮抗剂治疗最有效的器官[34]。我们可以想象,当器官集群被用于分析候选蛋白质、微rna或基因时,生物标志物的发现将会丰富。这种方法有很好的先例。例如,当器官被视为集群而不是单个器官时,SAGA队列中的遗传连锁在器官受累方面更强[26]。
如前所述,表型的一个重要用途是估计预后。迄今为止,表型对预后的影响有限。例如,大多数死于肺结节病的患者都患有scadd第4期疾病。然而,随着时间的推移,大多数第4期患者仍然表现良好[18]。GenPhenReSa联合研究没有提供关于治疗类型和治疗力度的详细信息,也缺乏关于2 - 5年临床状态的信息。将临床结果与表型联系起来可能会导致未来的见解,例如遗传标记。对于Löfgren综合征,10%到20%的患者需要治疗2年以上。对Löfgren患者的纵向研究表明,DRB1*03型HLA患者存在自限性疾病,而DRB1*03阴性患者有一半在2年内未痊愈[15]。因此,未来的结节病表型研究应计划遵循临床过程,以进一步完善所确定的表型。
表型被定义为“一组可观察到的特征”,但并不规定试图揭示任何给定特征的严格程度(强度和/或频率)[35]。在临床实践中,我们的表型是基于观察到的,而不是可以观察到的。这种细微差别与结节病有直接关系,众所周知,结节病的隐匿性,临床无麻烦的器官受累是非常常见的。如果仔细观察,可能是通过成像、随机活检,甚至是尸检,发现无症状器官受累的几率可能比预期的要高得多[36- - - - - -40]。因此,某些测试被推荐作为所有患者的基线筛查,即使是无症状的患者[41- - - - - -43],当隐蔽性的介入有潜在的器官威胁时。眼科检查就是一个例子。然而,考虑到成本、辐射暴露、改变结果的可能性以及使患者接受不必要的检查或额外的下游程序,筛查的强度仍然是一个有争议的话题[35,41]。例如,值得注意的是,在美国的一个队列中,前2年发生新的眼部受累的几率为3.3% [44],而在日本队列中,在7.7年的中位随访期间为零[45]。对于新发心脏病,两个队列的发病率分别为2.3%和4.7%。在这两个系列中,基线时的临床特征,如胸外疾病或多器官受累,预示着新的器官表现的可能性更高。结合当前报告中提出的器官受累集群,这些观察结果提出了一种策略,可以丰富筛查工作,以诊断未怀疑的器官受累。例如,常规眼科检查和更强烈的(基线和纵向)心脏筛查似乎对已确诊的神经结节病患者更有意义,特别是如果有多系统疾病。
随着病理生理学的见解、临床技术、成本、治疗和实践标准的发展,表型也将继续发展。在不久的将来,生物标志物、基因型、分子特征和临床特征都可能在医生对结节病的评估中发挥作用,理想情况下是综合使用。一种基于“组学”的无偏见结节病患者聚类方法有望识别对预后、严重程度、治疗反应和其他临床特征更有效的新表型。随着这些新表型的发展,它们必须在结节病临床和患者经验的背景下进行解释和验证,以便被接受和有用。
脚注
利益冲突:除了提交的工作外,D.A. Culver还获得了Araim和Gilead的非经济支持,以及Mallinckrodt和结节病研究基金会的赠款和个人费用。R.P. Baughman获得了吉利德、拜耳、美国国立卫生研究院、基因泰克、Mallinckrodt和结节病研究基金会的资助,从基因泰克和Mallinckrodt获得的个人咨询费,以及在提交的工作之外从Mallinckrodt获得的演讲费。
- 收到了2018年1月9日。
- 接受2018年1月11日。
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