摘要
巴氯芬与睡眠呼吸暂停综合征有关,尤其是为酒精成瘾开出的高剂量口服http://ow.ly/J5H730h4znW
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巴氯芬是一种中央作用的伽马氨基丁酸(GABA)-B激动剂,广泛用于神经系统疾病的慢性痉挛,可用于口服和鞘内配方。根据痉挛的严重程度和耐受性,标准治疗包括每日口服40-80毫克[1]。巴氯芬报告的主要负面影响是镇静,嗜睡,乏力,头晕和心理障碍[2]。根据GABA对中枢神经系统的抑制作用,巴氯芬还可能通过抑制中枢通气驱动和/或增加上呼吸道阻塞而诱发或加重睡眠呼吸障碍。单次口服低剂量巴氯芬对中度阻塞性睡眠呼吸暂停患者的呼吸暂停-低呼吸指数(AHI)无明显损害[3,但鞘内一次性给药会增加严重痉挛患者的中枢性睡眠呼吸暂停(CSA) [4]。
在过去十年中,巴氯芬已被证明在临床治疗酒精成瘾方面是有效的。建议在减少每日酒精摄入量方面有剂量依赖效应[五]。尽管随机对照试验产生了相互矛盾的结果[6], in March 2014 the French health safety agency allowed the prescription of oral baclofen up to 300 mg·day-1对于酒精依赖的下一个“临时建议使用”许可治疗[7]。
在这种情况下,巴氯芬200毫克·天-1已显示为开始严重CSA, AHI为81.6·h-1[8]。此外,O-livier等。[9]中描述归因于口服巴氯芬治疗的病例系列CSA的。
为了探讨在大型药物警戒数据库巴氯芬有关的睡眠呼吸暂停综合征(SAS)的安全信号,我们通过在47年的时间窗内VigiBase进行不对等的分析相比,SAS的巴氯芬的用户与其他吸毒者之间的汇报和在不同的国家。
VigiBase,世卫组织全球个案安全报告(ICSRs)数据库,已经被乌普萨拉监测中心(UMC)开发和维护1978年以来,世卫组织合作中心药物警戒。在2017年7月它包括了来自127个国家收集到超过1500万个ICSRs。大多数报告都来自欧洲和北美来了,卫生专业人员,制药公司或病人被宣布。它们通常包含的信息记者,患者特征(年龄,性别和病史),药物不良反应的临床描述(ADR),其严重性和演变,药物暴露的日期,剂量和适应症。药物根据解剖学治疗化学分类系统进行分类。ADR编码是通过使用两种不同的词汇:世界卫生组织不良反应术语(WHO-ART)和医学词典对监管活动(的MedDRA)10]。
我们从VigiBase提取用的MedDRA(20.0版)巴氯芬,从1970年12月9日记录相关首选术语“睡眠呼吸暂停综合征”的代码都ICSRs,至7月30日,使用2017年消除重复的数据集。
巴氯芬的使用与不良反应的发生之间的关系(即,SAS)是通过计算相比于其它药物的情况下,研究noncase其95%置信区间(CI)相关联的报告优势比(ROR)评估。ROR使用下述式[计算11]: ROR = (一种/C)/(b/d),一种巴氯芬的SAS病例数,bADR的比SAS巴氯芬等的数量,C与所有其他药物在VigiBase和dVigiBase除SAS外其他药物的不良反应数当病例数≥5时,认为ROR值>2显著[12]。我们的二级分析研究了采用相同方法的不同年份和不同国家报告率的差异。
1970年12月至2017年7月,向VigiBase报告的15 083 681例ICSRs中,7459例(0.05%)为SAS病例。在接触巴氯芬的不良反应中,SAS 50例,其他不良反应23 507例。暴露于巴氯芬的SAS病例主要来自美国和欧洲(分别为29例和20例),并在2013年以后报告(86%)。总而言之,44%与baclofen相关的SAS患者暴露于其他可诱发或加重睡眠呼吸障碍的药物,如阿片类药物或苯二氮卓类药物[13]。
在报告至少5例病例的国家中,性别比例和年龄在美国(n=29)和法国(n=16)之间没有统计学差异。相反,适应症、给药途径和给药剂量有很大差异。酒精依赖(n=12)和暴食症(n=3)仅在法国报道,平均每日口服剂量为125 mg,而鞘内途径主要在美国报道(n=23),平均每日剂量为1.1 mg用于慢性痉挛。
2017年7月,与其他药物相比,巴氯芬的使用与全球SAS报告增加有关(ROR 4.32, n=50, 95%可信区间3.27-5.71)。ROR的范围从美国的1.90 (n=29, 95% CI 1.32-2.74)到法国的110.97 (n=16, 95% CI 62.40-197.33)。与巴氯芬相关的SAS累积ROR的逐年分析见图1。2014年,药物警戒信号变得非常重要。如果ROR值>2被认为是显著的,那么在美国药物警戒信号是可疑的。自2014年报告第一例法国病例以来,法国的信号要高50倍。
我们使用的情况下,noncase设计,用于评估使用巴氯芬和SAS的世界卫生组织药物不良事件数据库报告之间的关联。SAS的报告作为ADR似乎是罕见的,可能被低估[14]。尽管在药物警戒中漏报是众所周知的问题,但还是发现了明显的歧化信号。年复一年的分析和地理分析证实了法国的一个主要安全信号,即自2014年以来口服大剂量巴氯芬主要用于治疗酒精依赖,表明存在剂量依赖效应。法国和美国的ROR差异可能与巴氯芬的适应症、给药途径和剂量的不同有关。因此,我们不能排除巴氯芬损害了先前未知的情况,因为酒精本身就会增加睡眠呼吸暂停的风险[15]。
我们的结果被认为是一个药物警戒信号,证实了之前关于巴氯芬治疗酒精中毒的观察结果[8,9]。有趣的是,这一信号出现在2014年,比第一例病例报告早了一年,避免了恶名偏见。然而,值得注意的是,关于年龄、性别、巴氯芬适应症或剂量、多导睡眠检查和结果的信息并不能系统地在药物警戒数据库中获得。一个重要的限制是大量的案例表明巴氯芬与其他已知的可诱发睡眠呼吸障碍的药物有关[13]。缺乏金标准是使用信号检测方法在任何评估的另一个问题。没有一种方法被认为是均匀的比别人更好,目前不成比例统计的范围是相似的[12]。
尽管法国在酒精依赖的管理及其授权的使用,有关于芬的使用日益谨慎。在高剂量,可能与住院和死亡与其他治疗酒精依赖相比的风险增加,根据最近由法国健康安全局进行的一项研究结果有关,[16]。Finally, the 2014 “temporary recommendation for use” was modified in July 2017, to a maximum oral daily dose of 80 mg. There is currently a heated debate between the health authorities, patient groups and physicians regarding this indication. We think our results are of interest in this context.
确认
作者要感谢UMC提供并允许使用本研究中分析的数据。结果和结论是作者的,不一定是国家中心,UMC或世界卫生组织的。我们感谢Alison Foote(法国格勒诺布尔阿尔卑斯大学医院)对手稿的批判性编辑。
脚注
支持声明:该作品由法国国家研究署在“INVESTISSEMENTS德前途报”程序(ANR-15-IDEX-02)的框架支持。本文资金的信息已交存Crossref资助者注册表。
利益冲突:无申报。
- 收到了2017年9月14日。
- 公认二零一七年十月二十日。
- 版权©2018人队