摘要
在东南亚(新加坡)样本中,约30%的耐多药肺结核患者符合世卫组织短期方案http://ow.ly/KF3330dMSVs
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耐多药结核病(耐多药结核病)是一项重大公共卫生挑战,全球每年估计有48万新病例[1].使用20个月的世界卫生组织(世卫组织)常规方案的治疗成功率一直很低,2013年约为52% [1].在孟加拉国和几个非洲国家进行的观察性研究表明,使用较短疗程的成功率为84% [2- - - - - -4].基于这些研究,2016年5月,世卫组织有条件地推荐了一种针对耐多药肺结核(PTB)的标准化、较短的9 - 12个月方案,包括4 - 6个月的密集期,联合使用卡那霉素、莫西沙星、原硫酰胺、氯法齐明、吡嗪酰胺、高剂量异烟肼和乙胺丁醇,随后是5个月的持续期,使用莫西沙星、氯法齐明、乙胺丁醇和吡嗪酰胺[5].在本方案中,确认耐药(异烟肼除外)或怀疑对某种药物无效是排除标准之一[5].
一些研究人员强调了资格标准的模糊性,并对该方案的广泛适用性表示怀疑[6].欧洲出版物报道的合格率从6.2%至14%不等[7- - - - - -10].巴基斯坦和巴西的数据显示,更乐观的合格率为50%或更高[11,12].一项基于多国人群的调查显示,尽管吡嗪酰胺耐药与利福平耐药显著相关,但该药对19-63%的利福平耐药结核病患者仍可能有效。巴基斯坦氧氟沙星耐药水平之高令人担忧(可能反映了广泛的、在亚洲部分地区氟喹诺酮类药物的使用不受管制),由于所有调查地点记录的对第四代氟喹诺酮类药物的耐药性水平可忽略不计而有所缓和[13].据我们所知,迄今为止没有关于该方案在东南亚、印度和中国耐多药- ptb患者中的适用性的出版物。
新加坡是东南亚结核病发病率中等的国家,接待来自该地区结核病高发国家的移徙工人和医疗游客。自2008年以来,外国出生的结核病病例占该国结核病负担的40%略多。在外国出生的PTB病例中有3%报告耐多药结核,在新加坡或马来西亚出生的PTB病例中有0.3%报告耐多药结核[14].
在发展中国家,MDR/利福平耐药PTB的诊断通常仅基于Xpert MTB/Rif检测(Cepheid, Sunnyvale, USA),其中许多国家缺乏质量保证的实验室能力来进行完整的表型药物敏感性检测(DST)。世卫组织收集的关于氟喹诺酮类药物和二线注射剂DST报告的信息表明,在2015年向主管部门通报的耐多药/利福平结核病患者中,仅报告36%的患者对这些药物类别进行了DST,覆盖率最低的是世卫组织西太平洋区域和东南亚区域[1].在耐多药结核病负担最重的发展中国家,世卫组织短期方案中其他药物的DST可用性(即。,吡嗪酰胺,乙硫酰胺/原硫酰胺和氯法齐明)尚不清楚。虽然世卫组织认可的基因型MTBDRsl版本1和版本2 (Hain LifeScience, Nehren, Germany)检测对氟喹诺酮类药物和二线注射剂的基因型耐药性,目前没有商业检测对吡嗪酰胺、乙硫酰胺或氯法齐明的基因型耐药性的检测方法。
新加坡有两个分枝杆菌培养实验室,即新加坡总医院的中央结核病实验室和国立大学医院的微生物实验室。两家实验室常规对所有阳性患者进行一线DST治疗,包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素结核分枝杆菌复合物(MTC)分离物。对利福平和/或异烟肼耐药的分离株常规进行卡那霉素、氧氟沙星和乙硫胺的DST。DST到吡嗪酰胺,帕拉-氨基水杨酸(PAS),氯法齐明和卷曲霉素按要求进行。每种药物的临界浓度如下:利福平1.0 μg·mL−1,异烟肼0.1 μg·mL−1,乙胺丁醇5.0 μg·mL−1,卡那霉素2.5 μg·mL−1,氧氟沙星2.0 μg·mL−1,乙硫胺5.0 μg·mL−1氯法齐明0.5 μg·mL−1.所有MTC培养和DST阳性结果都记录在国家结核病登记处通过与两个分枝杆菌实验室的电子连接,因为结核病在新加坡是一种必须报告的疾病。患者人口统计数据、原产国和病例类型(新治疗/以前治疗过)均在国家结核病登记处中获得。
使用来自注册中心的数据,我们分析了2002年至2016年在新加坡诊断的所有MDR-PTB病例的WHO较短方案的组成药物(异烟肼除外)的表型DST结果,以确定其适用该方案的资格。不需要伦理批准,因为这是以汇总形式分析的注册表数据。
在研究期间,有270例耐多药- ptb患者(202例新病例和68例既往治疗病例),其中49例出生在新加坡,5例出生在马来西亚,216例(80%)出生在新加坡/马来西亚以外。后一组患者来自印度尼西亚(n=76)、缅甸(n=56)、中国(n=37)、菲律宾(n=18)、越南(n=15)、印度(n=7)和孟加拉国(n=4),沙特阿拉伯、汤加和俄罗斯各1名患者。广泛耐药(XDR) 9例(3.3%),前XDR 29例(10.7%)。
来自沙特阿拉伯、汤加和俄罗斯的患者(没有人患有XDR)被排除在我们的分析之外。对于其余267例患者,所有患者均可获得乙胺丁醇的表型DST结果;对卡那霉素和乙硫胺266例(99.6%),氧氟沙星261例(97.8%),吡嗪酰胺165例(61.8%),氯法齐明105例(39.3%)(表1).对卡那霉素耐药的占4.1%(11/266),对乙硫胺耐药的占28.2%(75/266),氧氟沙星耐药的占13.4%(35/261),对乙胺丁醇耐药的占43.4%(116/267),对吡嗪酰胺耐药的占43.6%(72/165),对氯法齐明耐药的占3.8%(4/105)。在267例病例中,190例(71.2%)(137/200例(68.5%)新病例和53/67例(79.1%)既往治疗病例)对世卫组织短期方案的6种组成药物中的至少一种耐药。不包括乙胺丁醇(鉴于该药物的DST可靠性较低[15]), 142例(53.2%)对其他5种药物中的至少一种耐药。仅有22例(8.2%)对所有6种药物均显示易感。
印度尼西亚和缅甸的耐多药-耐结核患者占新加坡外国出生耐多药结核病例的60%,其中分别有75%和71.4%对世卫组织短期方案中的六种药物中的至少一种耐药。来自菲律宾和新加坡/马来西亚的耐多药结核病患者对乙胺丁醇(分别为11.1%和27.8%)和吡嗪酰胺(分别为30%和6.8%)的耐药率明显较低,但与其他国家的患者相比,对乙胺的耐药率较高(分别为44.4%和48.1%)。
氧氟沙星耐药在先前治疗的患者中明显更高(11.2%)与25%, p = 0.007)。卡那霉素耐药率差异无统计学意义(3.0%与7.6%, p=0.10),乙酰胺(28.5%)与27.3%, p=0.85),乙胺丁醇(42.0%与47.8%, p=0.41),吡嗪酰胺(41.6%)与50.0%, p=0.35)和氯法齐明(2.4%与10.0%, p=0.11)。
我们的研究有几个局限性。只有62%和39%的病例分别对吡嗪酰胺和氯法齐明进行了DST。我们队列中的少量病例可能不能代表各自原籍国的耐多药结核病患者。有关新的或以前治疗过的结核病和原产国的信息取决于通知医生向登记处提交的信息的准确性。
我们的研究表明,在这个来自东南亚的样本中诊断出的耐多药结核病患者中,只有约30%有资格接受世卫组织较短的耐多药结核病治疗方案。忽略乙胺丁醇耐药,这些病例中约50%符合条件。然而,在缺乏个体全DST结果的情况下,我们建议在本研究中来自东南亚国家的患者中谨慎使用该方案。
脚注
利益冲突:没有声明。
- 收到了2017年4月11日。
- 接受2017年5月6日。
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