摘要
在英格兰,大约72%的结核病(TB)病例发生在非英国出生的个体中,主要是由于潜伏性结核感染(LTBI)的重新激活。计划性LTBI筛查是英国结核病战略的关键干预措施。本文回顾了英国长期以来的LTBI筛查计划的结果。
通过LTBI筛查数据和国家结核病病例通报之间的概率联系,建立了一个回顾性队列。被筛查的人被跟踪直到他们死亡,成为病例,移民或直到队列结束。计算结核病发病率和比率比(IRR)。
在1820名接受LTBI筛查的患者中,有97人报告患有活动性结核病。在QuantiFERON和结核菌素皮肤试验队列中,ltbi阳性、treatment-naïve个体的粗发病率分别为4.1和2.3 / 100人-年。在QuantiFERON队列中,泊松回归显示LTBI阳性(IRR 22.6, 95% CI 6.8-74.6)和没有药物预防增加了成为TB病例的概率(IRR 0.17, 95% CI 0.05-0.6)。
我们发现,在LTBI阳性的treatment-naïve个体中,结核病发病率很高,并且不接受治疗与成为结核病病例之间存在很强的相关性,这证明了LTBI筛查的可行性和有效性,并为英国及其他地区的LTBI筛查提供了重要的政策教训。
摘要
筛查随访显示,ltbi阳性人群、treatment-naïve个体和治疗保护的结核发病率较高http://ow.ly/IUaW30bggkH
简介
尽管全球结核病控制取得重大进展,病例数量显著减少,但结核病的全球负担仍相当沉重,2015年报告的新病例估计为1050万例,与结核病相关的死亡约为140万例[1].终结结核病战略[2],由世界卫生组织(世卫组织)制定,旨在大幅降低结核病发病率、死亡率和结核病造成的灾难性代价,并旨在在发病率低的国家消除结核病(每百万例<1例)。实现这些目标,特别是消除结核病的努力,需要优化我们现有的所有工具,并开发新的工具[3.- - - - - -5].
治疗潜伏性结核病感染(LTBI)在预防结核病复发方面非常有效[6,7], LTBI治疗在终结结核病战略中具有公认的作用[2].虽然有国家[8]及国际[9尽管在目标人群、筛查模式和治疗方案方面的指导,但在证据方面仍存在很大差距,包括更好地估计不同人群中LTBI的进展风险[9].
英格兰的结核病发病率相对较高(10.5% / 10万),约73%的通报病例发生在外国出生的个体中,大多数(85%)是在进入英国2年后[10].英格兰结核病合作战略认识到有必要系统地处理慢性阻塞性肺损伤,因此建议、支持和资助对来自高发国家的移民进行有计划的慢性阻塞性肺损伤检测和治疗[11].
自1989年以来,Darwen在布莱克本地方当局地区对移民进行了系统的LTBI检测。最初的方案(1989-2001年)使用单一结核菌素皮肤试验(TST),并对活跃病例进行随访,对TST阳性患者提供信息/建议,但没有按照以前的国家指南进行LTBI治疗[12].该队列的LTBI进展率非常高[13].随后(从2009年开始),实施了基于干扰素-γ释放试验(IGRA)的计划,并为LTBI阳性患者提供标准的LTBI治疗。将整个队列与英国加强结核病监测(ETS)系统相匹配,可以在2014年底之前对活动性结核病病例进展进行随访。
本研究的目的是回顾英国长期以来LTBI筛查计划的证据,以吸取教训,更好地量化进展及其风险因素,并制定和告知国内和国际上有关LTBI筛查的政策。
方法
研究设计和队列
基于系统收集的所有1989年至2001年间接受Blackburn TST-based LTBI筛查项目和2009年至2013年间接受IGRA-based LTBI筛查和治疗项目的患者的数据,开展了一项回顾性队列研究。这两项筛查规划都是针对来自结核病高发地区的最近移徙者,这些移徙者是通过初级保健机构的新登记或在排除活动性结核病后从抵达港转诊确定的。筛查仅限于年龄<35岁的人群。
该队列是通过将筛选数据库与英国ETS系统联系起来建立的。筛查数据库包含基本的人口统计信息,包括年龄、性别、种族、出生国家、筛查日期和结果,以及LTBI治疗和完成的详细信息。卡介苗接种状况仅可用于TST数据库。已通报的结核病病例有广泛的详细情况,包括人口统计信息、通报日期以及疾病类型和治疗的详细情况。死亡信息来自国家结核病登记册(ETS),该登记册通过国家统计局(ONS)的死亡数据定期进行验证。
我们的主要结局是活动性结核病,次要结局是偶发结核病。定义概述在表1.
数据链接
我们通过确定性匹配将TST和QuantiFERON测试(QFT)筛选数据库与ETS系统连接起来通过公共标识符(国民保健服务(NHS)号码),如果有的话。此外,为了克服两个数据库中NHS数字缺失的问题,我们通过基于人口统计患者信息之间一致或部分一致的经过验证的概率记录链接系统来匹配记录。这种方法最初是由Newcombe[14]已适用于传染病工作[15]和验证[16].
个体在LTBI测试日期进入队列,并在死亡或成为结核病病例通知、从英国移民或研究结束日期(2014年12月31日)时退出队列。使用下面列出的规则计算移民日期。此外,我们利用敏感性分析探讨了假设的影响,包括移民率,作为归算的基础。
多重imputation和敏感性分析
决定离境日期的逗留期限,是根据2005年至2013年间英国国家统计局按签证类型划分的逗留期限信息推算出来的[17].作为研究的一部分,签证信息不是常规收集的,而是根据特定国家签证类型分布的概率分配的。假定获得家庭定居/团聚签证的学生将停留到学习结束之日,而工作和学习签证则根据分配的持续时间类别随机分配停留时间,其下限和上限根据分配的持续时间类别而定,如果分配到持续时间≥4年的类别则上限为10年。此外,还采用了国家统计局按年龄划分的死亡率。死亡个案是透过医疗服务系统确定的;然而,其余队列的死亡几率非常小,死亡日期是随机分配给每个个体的,如果估计的日期早于研究期结束或估计的住院时间,则缩短了随访时间。
归责程序假设研究开始时的剩余停留时间是整个英国停留的时间,因为没有关于参与者在研究开始时的停留时间的信息。鉴于所使用的分布是无偏倚的,这可能在某种程度上导致对英国剩余停留时间的高估。
在QFT和TST队列中,出生国的完成率分别为99.2%(1341人中有1330人)和54.1%(479人中有259人)。如果没有出生国(13.5%的记录),则根据Onomap软件(PublicProfiler, Newcastle, UK)使用姓名和姓氏进行分配。少数病例无法使用Onomap进行分配,而是根据观察国家的总体分布随机分配出生国。
重复10次imputation过程,得到多重imputation数据集,根据Rubin”年代(18]规则;该过程对每个数据集进行单独的分析,并对结果取平均值,置信区间考虑了imputation内和imputation间的不确定性。
虽然多重imputation数据集反映了基于我们的数据估计队列时间的统计不确定性,但这基于以下假设:这些数据提供了本研究参与者住院时间分布的准确表示。由于无法证实这一点,我们使用每个个体估算队列时间的第25和第75百分位进行敏感性分析,并基于较低和较高的值集重复分析。此外,我们将事件个案的排除期调整为30天至90天。
分析
筛选数据被清洗和重复,并在适当的地方重新编码,以分析特定的暴露和结果。采用交叉制表法进行描述性分析,并酌情计算发病率、平均值和中位数。适当时采用卡方和Fisher精确检验进行显著性检验。采用泊松回归(适用于罕见结局)进行单变量和多变量分析,以估计发病率和发病率比(IRR)。
我们使用Stata 13 (StataCorp, College Station, TX, USA)进行了所有的描述性和多变量分析。使用Excel 2011绘制简单图形(Microsoft, Redmond, WA, USA)。
结果
描述性分析
TST筛查发生在1989年1月至2001年11月,QFT筛查发生在2009年1月至2013年12月。最晚随访日期为2014年12月31日。总队列时间为6372人年,QFT队列分为3064人年,TST队列为3308人年。QFT队列患者的中位随访时间为2.24年(四分位数范围(IQR) 1.8-2.7年),TST队列患者的中位随访时间为6.3年(IQR 5.9-6.9年)(表2).
共记录了1820人进行筛选;IGRA 1341例,TST 479例。366例(27.3%)IGRAs阳性,tst全部阳性。~ 66.4%(366名中243名)的igra阳性患者接受了LTBI治疗。不开始治疗的最常见原因是不参加治疗或失去随访(n= 106,86.2%), 8例(6.5%)为普遍活跃病例,4例(3.3%)搬离该地区。其余的原因不明(图1).从测试到开始治疗的中位时间(IQR)为49(28-101)天。10例(4.1%)患者未完成药物预防(<90%治疗天数);这些人都没有患上结核病。按照方案,在TST队列中没有发生任何治疗。
两个队列的大多数检测都在年轻成人人群中进行,筛查时的中位年龄为25.1岁(IQR为22.1-28.6岁,范围为9.6-44岁),两个队列中男性(n=1012, 55.6%)多于女性(n= 808, 44.4%)。
这两个队列的大多数测试都是在来自印度次大陆的人身上进行的,其中最大比例的测试来自巴基斯坦(55.1%)和印度(25.3%)。来自撒哈拉以南非洲、北非/中东和东亚/东南亚的人数较少(表2).卡介苗接种和家族中有结核病病例仅在TST队列中有系统记录。有16人在家族中有结核病病例,其中6人发展为结核病,125人(26.1%)有卡介苗疤痕。
活跃的情况下
与ETS系统相匹配的鉴定出83例结核病患者(其中包括23例以前未报道的病例[13]);其中大部分(n=12)在先前研究结束后被发现或在随访中丢失(n=8)。16例是在当地发现的,但没有在全国范围内报告,因为测试日期(1989-1998年)早于ETS报告。
我们从分析中删除了两个病例,因为它们发生在LTBI测试之前;因此,该队列中的活动性结核病病例总数为97例。其中21例来自QFT队列,76例来自TST队列。案例的特点在表3.在QFT队列中,17例ltbi阳性,4例ltbi阴性。TST队列中的所有患者均为检测阳性和LTBI治疗naïve, TST队列中活动性病例的总比例为15.9%(479例中76例)。
48例(50.1%)结核病病例为女性,在病例报告时均为年轻成年人(中位数23.6岁,范围16-34.5岁)。大多数病例为南亚族裔(印度裔28例,巴基斯坦裔45例,孟加拉国裔2例)(表3).患者在1989年至2012年间进入英国,约一半(51%)在2000年之前进入英国。从进入英国到检测日期的IQR中位数时间为106天(0-293天)。
在QFT队列中,肺外结核和肺外结核的分布相对均匀(肺外病例n= 9,47.4%),而在TST队列中,大多数病例为肺外结核(n= 39,65%)。
事件活动案例
由于我们分析了筛选和治疗对LTBI的影响,我们研究的另一个重要结果是意外病例,因为这些可能是由于LTBI再激活而发生的。QFT队列中的13例(61.9%)患者和TST队列中的所有患者均为偶发病例。QFT队列中123例未经治疗的ltbi阳性患者中有13例(10.6%)发展为结核病,而QFT队列中243例接受治疗的ltbi阳性患者中有4例(1.7%)发展为结核病(p=0.001)。在QFT队列的21例病例中,排除8例流行病例,剩下13例,其中4例为ltbi阴性,9例为ltbi阳性。在这些阳性病例中,116例未治疗患者中发生6例(5.2%)意外病例,而QFT队列中242例治疗患者中发生3例(1.2%)意外病例(p= 0.026)。
对于非英国出生的结核病患者,自进入英国以来的时间通常被用来代表自感染结核病以来的时间。QFT队列进入英国至报告日之间的中位时间(IQR)为1.3年(0.9-3.0年),TST队列为6.7年(2.7-11.6年)(图2a及b).在未经治疗的ltbi阳性患者中,QFT组早期发病率较高(发病率为236与2年后每10万人年139人);在TST队列中,大多数病例(n= 54,71%)发生在进入英国5年后。
多变量分析
采用泊松回归分析计算QFT队列的发病率和irr。在QFT队列中,粗结核率为0.6 / 100人/年,在测试呈阳性的人群中增加到4.1 / 100人/年,treatment-naïve。qft检测阳性(IRR 22.6, 95% CI 6.9-74.6)、LTBI未接受治疗(IRR 0.17, 95% CI 0.05-0.6)和男性(IRR 0.88, 95% CI 0.35-2.2)与成为TB病例相关(表4一).因此,在调整混杂因素后,LTBI治疗可将再激活风险降低约83%。
在我们对事件病例的分析中,粗发病率为0.4 / 100人-年,在测试阳性的treatment-naïve队列中增加到2.3 / 100人-年。多因素分析显示了与总体结核病例分析相同的暴露因素的显著性,尽管影响大小有所改变(阳性试验IRR为12.7,95% CI为3.5-46.8,化学预防IRR为0.2,95% CI为0.05-0.99)(表4).
最后,我们在多变量分析中比较了TST和QFT在联合测试阳性treatment-naïve队列中预测结核病病例的效果。在我们的队列中,QFT对个体成为TB病例的预测明显优于TST (IRR 2.3, 95% CI 1.9-4.3) (表5).
我们对我们的数据进行了一些敏感性分析,对队列时间和事件病例的定义进行了不同的假设。虽然敏感性分析导致了发病率和效应估计的变化,但它们没有改变主要发现或效应方向。
讨论
本文报告了在英国(也许是全球)运行时间最长的LTBI计划之一的结果。两个队列的累积再激活率都很高,尤其值得注意的是TST队列的晚期再激活率。QFT队列的随访时间较短,在观察期间,QFT阳性似乎比TST阳性与成为TB病例有更好的相关性。我们证实了LTBI治疗的保护作用。我们的研究没有探讨这种筛查计划的重要次要影响,例如提高认识或促进获得护理,但这些应该作为此类计划支持结核病控制的其他重要影响被提及。
我们对先前发表的TST队列研究结果进行了更新,确认了比之前认为的更大的再激活率[13].与之前的研究一致,我们在队列中证实QFT比TST具有更好的预测价值[19];这与国家健康和护理卓越研究所目前的建议相反[8].当在程序性LTBI筛查的背景下决定最佳测试策略时,这些测试的比较性能尤其重要。
LTBI再激活率一直是激烈辩论的主题,对进展的估计差异很大。例如,Rangakaet al。[20.在igra阳性患者中,估计进展率为4 - 48例/ 1000人-年,中位随访时间为4年。另一项荟萃分析估计IGRA和TST的进展率分别为2.7%和1.5%,如果仅限于高危人群,则分别上升至6.8%和2.4% [19].同一作者进行了另一项系统综述,对igra阳性个体进行了更高的再激活估计(8-15%),主要是在接触追踪环境中[21].相反,一项泛欧洲研究估计QFT和T-Spot IGRA检测的再激活率分别为每1000人-年9和12。[22].
其中一些变异可以用个人或环境风险因素来解释,例如最近与肺部病例的接触或免疫抑制。有共识认为有必要界定好筛选目标组别[9],更详细的进展危险因素描述已由Kruijshaar等.[23],尽管由于实际或社会原因,实施高度具体的筛查目标群体可能很困难。在这些限制范围内,确定最合适的目标群体的艺术必须仔细权衡重新激活的风险、成本和收益[24],正如在英格兰的国家移民LTBI检测和治疗方案中所做的那样。
我们的一些发现是意料之中的,在之前的文献中也有描述,例如IGRA在预测LTBI再激活方面的优势[19- - - - - -21],尽管这两项测试都是世界卫生组织推荐的[9],或化疗对预防结核病的保护作用[6,7].然而,TST队列中的高晚期结核病率是出乎意料的,病例数在数年内保持稳定和高水平,而不是最初的峰值。而再次感染的可能性(如。通过前往高发国家旅行[25)不能被忽视,数据和当地知识似乎都指向一个相对稳定的种群,因此可能是对后期重新激活的真实观察。虽然承认TST的局限性(如。使用Heaf测试)和比较队列的潜在差异,这些是有趣的发现。因此,需要进一步的工作来证实这些发现并引出潜在的原因。
我们的研究有很多优势和局限性。我们报告的观测数据来自一个记录良好、随访时间长、规模可观的队列,尽管观测数据有众所周知的局限性。随访时间的长短是相关的,因为由于观察到的再激活数据稀缺,大多数知识仅基于数学建模。此外,该研究得益于其与ETS的数据联系,在英国几乎完全确定了案例。所使用的概率匹配以前已经验证过,所有检测到的病例都经过了仔细检查,因此过度确定的概率非常低,尽管有很小的概率漏掉了病例和未查明的病例。
然而,一个关键的限制是,对大多数人来说,退出英国的日期是未知的。我们通过使用基于已知个人特征的多重imputation,并使用敏感性分析对英国停留时间的上限和下限进行建模,最大限度地减少了这一限制。除了停留时间的不确定性外,缺乏观察到的出境数据可能导致对英国以外发生的病例的不确定。虽然我们有信心将这些缺失数据的影响降至最低,但上述综合限制最可能造成的影响是低估了结核病的再激活率。另外,如果我们低估了临时签证类型的停留时间,这可能会导致对晚期病例的过度确定,这可能是结核病率没有如预期那样下降的另一种解释。另一个限制是缺乏合并症的信息,因此在我们的模型中没有进行调整。考虑到这是一个年轻的社区队列,考虑到没有一个结核病病例有免疫抑制的记录,这不太可能改变结果。最后,值得注意的是,阅读阈值影响TST队列的正性和效应量。遵循国家(英国)的建议来确定阳性,但不同的读数阈值可能导致不同的再激活率估计。
总之,我们的研究基于该队列的长期结果证明了LTBI筛查和治疗的可行性和有效性。显示了较高的结核再激活率,重申了基于QFT的筛查比TST更好的预测价值。基于这一长期倡议,在英国和其他地方的国家LTBI筛查规划中,可以考虑有效预防结核病复发的重要经验教训,特别是在低发病率国家在结核病消除目标的背景下利用LTBI筛查和治疗的情况下[3.,4].
披露的信息
补充材料
确认
作者要感谢伦敦帝国理工学院(伦敦,英国)国家卫生研究所呼吸道感染健康保护研究组的支持。
脚注
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支持声明:DZ隶属于伦敦帝国理工学院国家卫生研究所健康保护研究单位(NIHR HPRU),与英国公共卫生部(PHE)合作研究呼吸道感染。这项研究得到了伦敦帝国理工学院NIHR HPRU与公共卫生部门合作的呼吸道感染研究的资助。本文仅代表作者个人观点,并不代表英国国家卫生服务体系、国家卫生研究院、卫生部或公共卫生部门。
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年12月20日。
- 接受2017年4月20日。
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