摘要
波多黎各人的哮喘GWAS在17q21 ORMDL3/GSDMB位点中发现最强的相关性http://ow.ly/M23930ayVbG
哮喘是一种常见的气道疾病,是遗传和环境因素复杂相互作用的结果。在美国,因种族和民族而导致的哮喘差异是一个众所周知的问题[1]:波多黎各人(16.1%)的流行最高,其次是非西班牙裔(11.2%),非西班牙裔人(7.7%)和墨西哥人(5.4%)[2].这些差异扩大到哮喘发病率和死亡率,与美国其他种族/民族群体相比,波多黎各人和非裔美国人的哮喘发病率和死亡率最高[3.,4].以前的研究表明,哮喘风险和严重程度的种族差异与遗传血统的差异有关,这反映在种族/民族类别中[5];然而,与欧洲祖先的哮喘遗传学研究相比,分担最大哮喘负担的少数民族的遗传学研究滞后[6].
随着2000年代中期全基因组基因分型技术的出现,哮喘相关性研究采用了无偏全基因组相关性研究(GWAS)方法,迄今已有30多项此类研究发表[7].尽管一些最初的GWAS是基于相对较少的个体,并确定了没有广泛复制的关联,但大型多中心、多队列GWAS的结果提供了一致的结果[7].发表的最著名的哮喘GWAS包括:1)GABRIEL联合研究基于10365名经医生诊断的欧洲哮喘患者和16110名欧洲对照患者[8];2)基于3246例哮喘,3385个非哮喘对照,1702例哮喘案例 - 母儿三人和355名基于家庭的案件和468名基于家庭的控制,包括欧洲,非洲裔美国和非洲加勒比,和拉丁裔科目[9].这些研究和其他研究已经确定了基因座(如。17q21基因座,HLA-DQ,IL11,IL18RL1,IL33,TSLP,SLC22A5,SMAD3和RORA基因),在不同的独立队列中,这些数据在严格的统计阈值下始终与哮喘相关,这让人们几乎不怀疑结果的真正意义。一些被鉴定的位点是群体特异性的,例如pyhin1.单核苷酸多态性(SNP)关联,仅在非洲裔研究对象中观察到。
在这一期的欧洲呼吸杂志Y一个等.[10.]提出了第一份以波多黎各人为重点的哮喘GWAS报告,波多黎各人是美国哮喘患病率、发病率和死亡率最高的群体[2].这项对2144名波多黎各哮喘患者和2893名对照者的新研究发现,最重要的关联位于17q21位点,该位点包含最著名和高度重复的哮喘关联信号[11.].根据GWAS的p值阈值5×10,该区域有89个snp显著−8,其中rs907092与哮喘相关性最显著,p值为1.2×10−12.此外,根据条件分析,该区域的SNP关联是由于单一信号。之前的GWAS meta分析也发现SNP rs907092与哮喘显著相关;在加布里埃尔的研究中,欧洲人的p值为3.6×10−17[8],而EVE研究中北美人群的总体p值为3.2×10−12,p值为1.3×10−6,1.7×10−6欧洲裔美国人、拉丁裔美国人和非洲裔美国人分别为0.02 [9].然而,在之前的研究中,17q21位点的前位关联有所不同:GABRIEL报道的前位SNP为rs2305480 (p-value = 6.4×10)−23对儿童哮喘);EVE报告的最高SNP为rs11078927 (p-value = 1.2×10)−14;欧洲和美国的p值8.6×10−7,拉丁美洲人p值3.1×10−7,非洲裔美国P值1.2×10−3).虽然报道了不同的top 17q21 SNPs,但它们代表的是相同的信号,如rs2305480和rs11078927处于强连锁不平衡(r2根据使用CEU HapMap3或1000 Genome Project I期数据的SNP Annotation和Proxy Search,欧洲人=1)。此外,rs907092与顶级EVE和GABRIEL snp存在较强的连锁不平衡,与r20.84 - -0.85的值。总的来说,这些数据表明,在欧洲人、拉丁美洲人和波多黎各人之间存在一个单一的17q21关联信号,而在非洲裔美国人中观察得很弱。Y一个等.[10.]也重复了(p值<0.05)top的EVE关联IL1RL1和TSLPSNPS.,和顶级加布里埃尔协会IL18R1SNP。
除了观察单个snp的关联结果,Y一个等.[10.]采用以家庭为基础的部分队列设计,比较了17q21地区不同人群之间的连锁不平衡格局。他们发现,与墨西哥人或欧洲白人相比,波多黎各人在这个区域的snp之间的连锁不平衡是相似的,但在波多黎各人之间是不同的。这一发现提出了一个问题,即该地区由于遗传血统而导致的种族间差异是否会导致波多黎各人患哮喘的风险不同。目前的GWAS和基于家庭的分析结果表明,情况并非如此,因为在这些群体中观察到高连锁不平衡的单核苷酸多态性峰值。然而,在更大的多种族人群中对该区域连锁不平衡的更详细的研究,以及更详细的基因分型或测序数据,可能会更清楚地阐明这个问题。因为HapMap3的约鲁巴人(YRI)在该区域有着与欧洲人(CEU)明显不同的连锁不平衡模式,甚至在EVE和GABRIEL报告的前17q21单核苷酸多态性中,以及Y一个等.[10.] (如。r2rs2305480和rs11078927之间为0.79;r2rs907092和rs11078927之间是0.55;r2rs907092和rs2305480之间为0.50),在未来解剖该区域关联的研究中,将主要包括非洲血统的个体是很重要的。
虽然17q21位点与哮喘之间的关联的统计结果几乎没有疑问,它们对于儿童哮喘是真正重要的和特定的,但该位点的变异导致哮喘的生物学机制尚未被确定。四个基因,IKZF3、GSDMB ORMDL3和ZPBP2基于它们与关联信号的接近性和表达数量性状位点(expression quantitative trait loci, eQTL)的研究,包括Y一个等.[10.[报道,哮喘相关的SNP也与这些基因的mRNA表达水平以组织特异性方式相关联[12.- - - - - -14.].更详细的实验研究支持了这个理论ORMDL3和GSDMB这两种基因是否都与哮喘有关:其中一种基因的过度表达ORMDL3或者GSDMB在小鼠支气管上皮中导致气道重塑和反应性增加[15.- - - - - -17.].需要进一步的研究来确定其确切的机制通过该区域的哪种变体通过这些基因修改哮喘的风险[15.- - - - - -17.].
Y一个等.[10.)有一定的限制。在这个荟萃分析中使用的队列中,有两个(GALA I和GALA II)也是EVE的一部分,因此,这个荟萃分析的结果并不完全独立于EVE。然而,这项研究的新颖之处在于Y一个等.[10.]只关注波多黎各的参与者,而《EVE》认为墨西哥人和波多黎各人是拉丁美洲人的一个单一群体。由于波多黎各裔西班牙人亚组的哮喘患病率明显高于其他西班牙裔亚组(如墨西哥裔美国人),对合并西班牙裔人群进行分析的研究可能忽略了哮喘风险和严重程度的遗传关联。其次,Y研究的样本量一个等.[10.对于GWA相比,与目前的研究相比,往往看起来几千人或更多科目的研究相比。尽管有这种限制,他们的队列仍然令人印象深刻,因为收集了4900多个波多黎各人的详细信息,以便在时间,人员和资金上需要大量投资,以招募哮喘遗传研究的相当不足的人口。难以研究波多黎各的遗传学的一个原因是,他们是一个混合的人口,来自欧洲,美国原住民和非洲种群的异质基因祖先的个体,这些人在过去的500年里混合,导致复杂的遗传建筑[18.].传统的病例/对照GWAS设计理想地在祖先相似的个体中进行,以最大限度地增加所测量的关联与疾病有关而不是与遗传祖先的总体差异有关的机会[19.].因此,波多黎各人和其他最近混合的种族群体(如非洲裔美国人和其他西班牙裔亚群体)的病例/对照队列,包括美洲原住民、非洲人和欧洲人祖先的显著差异,导致在分析阶段难以解释的偏见。研究中使用的大多数队列是亲子三位一体,这是一种适当的设计,专门用来减少群体分层的影响,因为家庭内部的遗传多样性不像不相关个体之间的差异那么大。
尽管在相对于更加均匀的祖先背景的遗传资料收集和分析了混合人群的遗传数据,但我们努力了解疾病遗传的努力应该关注受影响最大的个体。虽然有些人呼吁遗传研究不再使用种族类别(因为许多种族术语不足,起源于自然界的政治,而不是生物学上的基础)[20.]但还涉及,如果种族/民族类别被忽略,那么目前的少数群体将不会被充分包含在研究和临床研究中[6].作为对混合群体进行基因关联研究的统计学方法继续改善[9,21.],而不同人群的变异范围扩大(通过诸如1000个基因组计划和非洲裔哮喘联盟(CAAPA)的努力[22.,23.]),将对受试者分为特定的种族/民族类别的基因研究将减少。这对波多黎各人和其他最近混合的少数民族群体以及越来越多的种族/民族背景,并且往往不包括在遗传学研究中,这是非常重要的。这些群体都代表了美国人口的不断增长的部分,预计将超过2060年的白人非西班牙裔人的规模[24.].
Y研究的另一个局限是一个等.[10.]是大多数GWAS所共有的:参与者之间可能存在环境差异,而这些差异没有得到适当的解释。很难将遗传的健康因素与社会经济和环境因素分开[25.].虽然遗传血统是导致哮喘差异的一个风险因素,但美国少数民族群体中社会、经济和环境不利因素的作用也不容忽视。哮喘研究如果能够在环境、压力相关和医疗保健获取因素的背景下考虑基因的作用,将最有效地有助于减少差异,这些因素不成比例地影响一些少数群体,并与低收入状况有关。正在进行的大规模全基因组测序项目,如美国国家心肺血液研究所(National Heart, Lung and Blood Institute Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed)项目,都经过非常仔细的设计,以包括不同的人群,包括那些受特定疾病影响最严重的人群。这样做,这些遗传学研究将促进精确医学方法的发展,以治疗哮喘和其他复杂的疾病,这将使所有受影响的人受益。
脚注
支持声明:本研究由美国卫生和公众服务部、国家卫生研究院、国家心肺和血液研究所(R00HL105663)资助。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
利益冲突:无声明。
- 已收到2017年2月15日。
- 接受2017年2月16日。
- 版权©2017人队