文摘
我们旨在描述之间的差异和相似之处慢性阻塞性呼吸道疾病患者分类的基础上,经典的诊断标签(哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD),或asthma-COPD重叠(治疗))或根据底层炎症模式(th2签名,Th-2-high或Th-2-low)。
我们≥40岁的患者进行了横断面研究,post-bronchodilator用力呼气量在1 s用力肺活量比值≤0.7,之前的诊断哮喘(不吸烟的哮喘患者(NSA)),慢性阻塞性肺病或治疗,后者包括吸烟的哮喘患者(SA)和慢性阻塞性肺病患者嗜酸性(COPD-e)。临床、功能和炎症参数(血液嗜酸性粒细胞计数,IgE和呼出一氧化氮分数(F伊诺))团体之间的比较。th2签名是由血液嗜酸性粒细胞计数·μL≥300细胞−1和/或痰嗜酸性粒细胞计数≥3%。
总体而言,292名患者被纳入研究:89年与慢性阻塞性肺病,94国家安全局和109治疗与COPD-e (44 SA和65)。没有症状或恶化率的差异被发现在三组之间。关于潜在的炎症性模式,94名患者(32.2%)的特征像Th-2-low Th-2-high和198年(67.8%)。th2签名被发现在49%的国家安全局,SA的COPD患者的3.3%,30%和49.3%的患者COPD-e。这在人口统计学分类产生了显著差异,功能和炎症特征。
我们得出结论,一个分类基于炎症概要,不论分类,提供了一个更明确的区分慢性阻塞性呼吸道疾病患者。
文摘
识别th2签名在慢性气流限制有效地区别患者治疗的特点http://ow.ly/kq1E309MMkt
介绍
哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是普通人群的两个常见疾病,偶尔可能有着类似的临床特征和physiopathological机制(1,2]。无论是否哮喘和慢性阻塞性肺病共享一个共同的起源,他们都是异构条件可以表现为广泛的临床重叠的图片,一般贴上表型。然而,这种方法没有考虑到越来越多的知识分子途径(即。endotypes),使得小说治疗策略目标特定的组件开发潜在的炎症过程。因此,一些专家提出搬到一个精密医学场景,考虑因果机械疾病通路为了计划治疗根据“治疗的特征”,具体为每个病人(3]。到目前为止,只有th2炎症标记(如。痰液或血液嗜酸性粒细胞计数,呼出一氧化氮,periostin IgE)纳入患者的诊断和治疗过程慢性阻塞性气道疾病(COAD)。目前的证据表明,嗜酸性粒细胞与慢性阻塞性肺病治疗反应和自然历史4,5]。此外,th2签名与慢性阻塞性肺病是吸烟者和戒烟增加血液嗜酸性粒细胞计数,支气管hyper-responsiveness和应对吸入激素(ICS)这不是预测的哮喘(以前的历史6]。哮喘病人的分类根据其炎症模式(即“Th-2-high”和“Th-2-low”)使得开发新的生物制剂(7]。
所谓asthma-COPD重叠综合征(治疗)最近引起了人们的关注,但到目前为止,还没有公认的定义的实体虽然已开展一些努力描述它(8- - - - - -11]。这种混乱的原因之一可能是,所有的临床研究进行了描述这些“可信赖医疗组织”包括选择群哮喘或慢性阻塞性肺病患者,而不是考虑COAD作为一个整体。这种方法显然是不足以解决一些重要的临床问题,例如,在多大程度上与嗜酸性粒细胞哮喘和慢性阻塞性肺病慢性气流限制吸烟者相同的实体。
本研究的目的是描述人口,临床和患者生理上的差异和相似之处COAD分类或者经典的基础上诊断标签(在不吸烟的哮喘患者(NSA)哮喘,慢性阻塞性肺病或治疗,后者包括吸烟的哮喘患者(SA)和慢性阻塞性肺病患者嗜酸性(COPD-e))或根据底层炎症模式(高th2低th2)。作为一个次要目标,我们旨在探讨新的提议的标准来定义这些“可信赖医疗组织”(9适应不同的类别。
材料和方法
研究设计
我们进行了横断面观察,多中心研究在西班牙23位于三级医院门诊由专家呼吸内科医生。连续调查人员被要求招募患者哮喘,包括吸烟和不吸烟的患者和慢性阻塞性肺病患者和没有血嗜酸性粒细胞计数嗜酸性粒细胞·μL≥200−1。
这项研究是研究伦理委员会批准的巴利阿里群岛(鳕鱼:IB2499/15)。此外,一个独立的伦理委员会为每个研究中心或机构审查委员会批准了最终协议。闪光灯标准(加强流行病学的观察性研究)的报告报告观测研究随访。
病人
我们包括男性和女性患者年龄≥40年的历史并被哮喘或慢性阻塞性肺病(如下定义)和慢性气流阻塞(post-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1)用力肺活量(FVC)比≤0.70)签署了一份通知,书面同意书。患者病情稳定,无发作至少3个月。排除标准包括主支气管扩张、活跃的肿瘤(转移性、进步或治疗在过去24个月),慢性炎性疾病和表现不佳状态。主动吸烟不是一个排除标准。
定义
禁止吸烟哮喘病患者(NSA):患者被诊断出的哮喘的历史根据国际准则(8),慢性气流阻塞,不吸烟者或≤10包年人有吸烟史的人。
吸烟哮喘病患者(SA):哮喘患者慢性气流阻塞和≥20包年吸烟史的人。
诊断慢性阻塞性肺病:根据国际建议(2由post-bronchodilator FEV的存在)1患者/ FVC≤0.70≥10包年吸烟史的人缺乏临床怀疑为哮喘。
慢性阻塞性肺病与嗜酸性粒细胞(COPD-e):慢性阻塞性肺病患者嗜酸性粒细胞·μL嗜酸性粒细胞计数≥200−1的血液。我们选择下面这个阈值,因为这截止患者不太可能有痰嗜伊红血球过多,根据公布的证据(12]。
治疗:我们认为这如果病人诊断,此前被诊断为哮喘、慢性气流限制和吸烟史≥20久,或如果诊断为慢性阻塞性肺病患者血液嗜酸性粒细胞计数嗜酸性粒细胞·μL≥200−1。我们在人口的有效性还测试了最新的专家共识的定义这些“可信赖医疗组织”(9),这是慢性气流的存在限制(post-bronchodilator FEV1/ FVC≤0.7)患者≥40年≥10包年吸烟史的人,记录历史的哮喘或一个大支气管扩张剂反应(定义为FEV的增加1≥400毫升和≥15%)存在以下特征之一:历史的特异反应性或过敏性鼻炎,血液嗜酸性粒细胞计数·μL≥300细胞−1FEV或支气管扩张剂反应(增加1≥200毫升和12%)在两个或两个以上的访问。
-COAD Th-2-high:患者post-bronchodilator FEV1/ FVC≤0.70和嗜酸性粒细胞·μL嗜酸性粒细胞计数≥300−1在血或痰≥3%。
-COAD Th-2-low:患者post-bronchodilator FEV1/ FVC≤0.70和嗜酸性粒细胞·μL嗜酸性粒细胞计数≤300−1在血液和唾液≤3%。
恶化:病人的病情持续恶化,足以保证用抗生素治疗或口服皮质类固醇疗法或进入医院。每集必须被记录在医学图表。
测量
的研究是在一个单一的访问进行的研究人员获得所有的临床数据和记录到电子临床研究数据库。血液样本得到确定的数量和百分比血液嗜酸性粒细胞和量化IgE水平。异位性皮肤针刺试验评估。遵守吸入器的程度估计使用的考验坚持吸入器(13]。
肺功能测试和测量的呼出一氧化氮分数(F伊诺)后进行美国胸科学会(ATS) /欧洲呼吸学会(ERS)指南(188bet官网地址14- - - - - -16]。
痰诱导了32例,在选定的中心,根据人的建议(17]。我们采用3%的痰液嗜酸性粒细胞计数阈值定义嗜酸性或non-eosinophilic气道炎症,其他地方描述(18]。
统计分析
总结数据作为分类变量的相对频率,意味着±sd为正态分布规模变量和频率和百分比的顺序或非正常范围变量。比较组间差异,一个方差分析或克鲁斯卡尔-沃利斯检验被用于参数连续或非参数连续变量,分别。比较分类变量,皮尔逊卡方测试或确切概率法(适用时)使用。Bonferroni调整是我用来控制型错误。建立了显著性水平双尾p值< 0.05。
结果
人口特征
总的来说,292 COAD患者被纳入研究(图1与慢性阻塞性肺病):94国家安全局,89和109年治疗与COPD-e (44 SA和65)。人口统计学、临床和功能在整个样本的特征表1。短暂,支气管阻塞的程度是相当温和的和症状控制慢性阻塞性肺病评估的评估测试(CAT)和哮喘控制测试(ACT)的问卷调查。发作的平均数量在之前的12个月为1.0±1.35。大多数病人(80%)接受ICS和几乎所有的他们收到了长效β2受体激动剂(腊八粥)。约71%被接受长效毒蕈碱的拮抗剂(喇嘛)(表1)。纠正事后假定值对两群比较S1补充表所示。
慢性阻塞性呼吸道疾病患者的特点根据当前分类
国家安全局患者中年(61.1±12.3年),主要是女性,频繁的鼻炎症状(53%)和最保护肺功能(意味着post-bronchodilator FEV1参考价值:69.5±18.9%)。他们表现出最高的值血嗜酸性粒细胞计数,F伊诺,IgE (表1)。几乎所有这些患者接受ICS腊八,> 50%的组合也接受喇嘛作为添加治疗。在omalizumab约17%,而只有6.4%的人接受口服糖皮质激素(表1)。在前一年,47%的人至少有一个恶化。前一年发作的平均数量为0.97±1.37。在这一组,没有一个病人符合共识的标准治疗。
慢性阻塞性肺病患者年龄(67.9±8.6年),以男性为主,最严重的(平均post-bronchodilator FEV气流限制1:55.1±18.5%;一氧化碳(肺的扩散能力DLCO):63.6±25.9)和最高的吸烟史。这组值最低血嗜酸性粒细胞计数,F伊诺和IgE三组(表1)。这些患者接受治疗的多数腊八和喇嘛,但66%的人也接收集成电路(表1)。在前一年,52%的人至少有一个恶化。前一年发作的平均数量为1.08±1.32。在这一组中,5.6%的患者符合共识的标准治疗。没有人有一个以前的哮喘史,但是都有一个高响应bronchodilation +特异反应性的历史。
慢性阻塞性呼吸道疾病患者的特征包括在哮喘慢性阻塞性肺病−重叠综合症的范畴
位于类别包括109例(44 SA和65 COPD-e)。当与美国国家安全局和慢性阻塞性肺病患者相比,我们没有发现任何差异或加重症状。治疗患者显示出类似的人口和炎症特征与哮喘和功能障碍和疾病概要文件与COPD组(表1)。大约75%的患者定期服用ICS,几乎所有人(93%)接受腊八,73%是对待一个喇嘛和8.6%是omalizumab治疗(表1)。在这个类别,38.5%的患者达到了共识的标准治疗(9]。治疗的患者符合共识的标准是年轻,有较低的吸烟史,鼻炎的更频繁的历史和肺功能比那些认为这些“可信赖医疗组织”(补充表S2)根据我们的定义。
患者之间存在着重要的差异包括类别的治疗取决于病人的诊断COPD-e SA)或(表2和图2)。患者分类COPD-e post-bronchodilator FEV明显降低1比SA病人(54.49±15.2与65.57±17.5%;p = 0.005),但高血嗜酸性粒细胞计数(374.9±156与262.1±189·μL细胞−1,p < 0.002)和非统计性显著高趋势F伊诺值(24.6±25.4与十亿分之19.6±11,p = 0.237)比SA组。
SA组显示出类似的人口和功能特征与美国国家安全局,鼻炎的症状频繁测试皮肤刺痛(51%)和阳性结果(45.5%)。然而,血液嗜酸性粒细胞计数F伊诺中值低于国家安全局(262.1±189组与395.5±505·μL细胞−1,p < 0.001和19.6±17与分别为36.0±27磅,p < 0.001)。治疗方法是类似的国家安全局和SA。在前一年,52%的患者至少有一个恶化。前一年发作的平均数量为1.00±1.36。在这个群,77.3%的患者达到了共识的标准治疗。那些不符合标准的病人有一个以前的诊断哮喘,但没有满足任何轻微的标准被认为是在这些“可信赖医疗组织”:没有特异反应性,没有鼻炎、支气管扩张剂反应和嗜酸性粒细胞计数·μL≥300细胞−1。
COPD-e患者显示出类似的吸烟习惯和人口和功能特征的慢性阻塞性肺病类别除了更多的可逆性气流阻塞(积极的支气管扩张剂测试30.2%与19.2%)。然而,尽管血嗜酸性粒细胞计数高于被发现在COPD组(374.9±156与118.2±63·μL细胞−1,p < 0.001),差异F伊诺值没有达到统计学意义(24.6±25.4与十亿分之17.3±9.6,p > 0.05)。治疗方案是类似于COPD组。在前一年,49%的患者至少有一个恶化。前一年发作的平均数量为0.95±1.37。在这个群,12.3%符合共识的标准治疗。没有人有一个以前的哮喘史,但是有一个支气管扩张剂反应+特异反应性高、鼻炎或血液嗜酸性粒细胞计数·µL≥300细胞−1。
慢性阻塞性呼吸道疾病患者的特点根据潜在的炎症
的292名患者包括在这项研究中,94名(32.2%)的特征像Th-2-low Th-2-high和198。th2签名被发现在49%的国家安全局,SA的COPD患者的3.3%,30%和49.3%的患者COPD-e (图3)。这些“可信赖医疗组织”的标准受到了22%的病人归类为Th-2-high归类为Th-2-low和18.7%的病人。
Th-2-high年轻患者显著(60.9±12.3与65.8±9.8年;p = 0.003)有较长历史的症状(发病的年龄:41.0±19.1与50.5±18.0年;p < 0.001)。组之间没有性别差异被认为。Th-2-high患者更频繁地积极针刺皮肤试验(46.8%与21.2%;p < 0.01)以及更频繁的鼻炎(55.5%与22.8%;p < 0.001)和息肉病(24.7%与4.9%;p < 0.001)。肺功能在Th-2-high患者(post-bronchodilator FEV更好1:1779±751与1593±697毫升,p = 0.01)。没有差异的总数发作(2.2±1.5与1.8±1.1;p = 0.18)或症状评估猫(14.3±8与13.3±7;p = 0.38)和行为(19.4±4与20.2±4;p = 0.28)的问卷调查。Th-2-high患者有更多corticosteroid-treated发作(0.97±1.46与0.57±0.97;p = 0.057)。th2生物标志物显著高于在Th-2-high病人,包括血液嗜酸性粒细胞计数(平均450与180个细胞·µL−1;p < 0.01), IgE(平均143与UI·64毫升−1;p < 0.001)F伊诺(中位数28与15磅;p < 0.001) (表3和图4)。
两组之间没有差异被发现在患者的百分比ICS,腊八,喇嘛,口服皮质类固醇和omalizumab (表3)。
讨论
我们已经表明,当前区分哮喘,慢性阻塞性肺病和重叠(治疗)可能是令人迷惑的,因为它包括多种临床疾病表达式无法分开,这一个视图COAD基于th2签名的存在是可行的和更有效的识别可以治疗的特点。
COPD患者和国家安全局慢性气道阻塞患者常见的症状,但是他们可以区分基于人口、过敏性和功能特性。然而,这些“可信赖医疗组织”表现是COPD和哮喘之间的某个地方,考虑到这些病人显示类似的人口和那些哮喘炎症特点,以及类似的功能损伤和并发症包括在COPD组。如果我们申请一个专家小组提出的标准(9)来确定治疗的病人,我们可以在这个类别分类11.7%的美国国家安全局的病人,慢性阻塞性肺病患者的5.6%,77.3%的SA患者和12.3%的COPD-e病人。因此,这些标准主要是确定治疗哮喘病人吸烟,出现了“固定支气管阻塞”,但也有诊断为COPD的患者数量可观的医生或哮喘。如果我们认为这些“可信赖医疗组织”是两个不同的疾病的巧合(哮喘和慢性阻塞性肺病)在同一个人,我们应该期待一个混合炎症模式与一些“Th-2-high”表达式,这种情况可能发生在SA和COPD-e病人。然而,我们发现这两个子组之间的显著差异:股价患者类似的人口和功能特征,国家安全局的病人,但只有30%的人表现出Th-2-high炎症模式(与国家安全局集团)的49%。COPD-e患者类似的人口和功能特性为“纯粹的慢性阻塞性肺病患者,但患者的比例Th-2-high炎症模式(49.3%)是观察国家安全局几乎相同。因此,“历史性分类”并不能反映COAD背后的炎症存在异质性。
先前试图集群哮喘和慢性气流阻塞和慢性阻塞性肺病患者发现严重和明显变量气流梗阻患者的功能过敏性哮喘、慢性支气管炎和肺气肿(19]。Ghebreet al。显示因子和聚类分析的患者痰液细胞因子概况COAD显示三个生物集群由th2细胞因子的表达(20.]。也有证据表明,过敏表型与呼吸道症状和慢性阻塞性肺病急性加重的风险增加21]。从临床的角度来看,识别这组病人是相关的,因为据报道,患者治疗状况有更频繁的发作,更可能有严重的恶化需要住院治疗,使用更多的呼吸系统药物,和有更多的呼吸道症状(22,23]。然而,有没完没了的讨论应该如何定义,这些“可信赖医疗组织”和其他作者发现,位于不同临床表型不是在基线,除了在特定条件用于定义(10),正如我们所观察到的这里。
我们已经表明,分类COAD根据th2炎症标志物的存在适当区分两组患者不同的临床表现,可以被认为是可治疗的特征来指导治疗,不管他们是否患有慢性阻塞性肺病的诊断哮喘。这表明,它是合理的放弃当前的方法治疗病人的诊断类别,并找到治疗的特征证明有效的干预措施。考虑到走向个人化药物(24),我们建议,th2炎症的标志应该被用来区分集中的人口份额慢性气流阻塞的病人,使一个新的类别的“重叠”患者无关紧要。使用th2 COAD确定患者的炎症治疗有明确的临床意义:1)它会识别患者应该接受ICS的长效单或双支气管扩张剂治疗,减少过度使用ICS的COPD患者,从而减少这些药物相关的副作用,如。肺炎、骨质疏松、白内障(值得注意的是,美国国家安全局组显示骨质疏松患病率较高,可能由于长期暴露于糖皮质激素);2)它将有助于识别患者更容易应对生物治疗;3)它将提供一个新的视角non-eosinophilic哮喘和慢性气流限制;4)它将结束持续讨论气道疾病的起源(荷兰和英国的假设)。
这th2 COAD分类主要依赖血液嗜酸性粒细胞计数的使用,这是被广泛用于不同的试验和生物疗法旨在阻止th2级联。因此,我们包含200个细胞·µL标准−1被用来测试的有效性benralizumab在慢性阻塞性肺病嗜酸性25]。按照这个,Negewoet al。发现,如果病人不太可能有痰嗜酸细胞增多症血液嗜酸性粒细胞计数·µL < 200细胞−1(12]。此外,年代chleichet al。发现·µL截止162细胞−1确定了痰嗜酸性粒细胞计数≥3% 155年人口慢性阻塞性肺病患者,215个细胞·µL−1在那些接受高剂量ICS (26]。鉴于这些发现,所选的分界点识别COPD-e·µL(≥200细胞−1)可以被认为是合理的,尽管我们意识到一个更高的分界点会有较高的阳性预测值。相比之下,W三氯化氮et al。(27)发现,哮喘病人,血液嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞计数精度最高预测痰的最佳分界点·µL≥270细胞−1;这就是为什么我们决定分类COAD Th-2-high当·µL嗜酸性粒细胞计数≥300细胞−1。
我们的工作也有一些局限性值得评论。首先,我们使用任意的截止点血嗜酸性粒细胞计数招募病人和定义他们的th2资料,但我们使用可用的发布信息,支持这一观点,像前面解释的那样。然而,我们在Th-2-high的定义更严格,使用·µL截止300细胞−1,这是被广泛接受的(7]。同时,大量的病人接受ICS,其中一些被接受口服皮质类固醇或omalizumab,这可能掩盖了不同组织和修改th2标记物的表达。此外,众所周知,主动吸烟会减少F伊诺在成人。最后,20包年的极限的人暴露于吸烟的哮喘患者可能具有误导性。然而,通过使用这个极限,我们保证这种表型重叠的特点与吸烟有关的炎症与基线哮喘炎症。
结论
我们已经表明,这些“可信赖医疗组织”是一个实体可能有不同的面孔,不同的治疗方法。我们提出一种易于应用的方法看COAD使用血液嗜酸性粒细胞计数,可以独立的两组患者的不同临床特点需要不同的治疗方法。这个建议需要进一步的研究验证,包括临床试验,证明此方法的有效性。
补充材料
披露的信息
补充材料
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m . Miravitlleserj - 02397 - 2016 - _miravitlles
J.J. Soler-Catalunyaerj - 02397 - 2016 - _soler_catalunya
确认
作者感谢所有的患者参与了这项研究。一些调查人员,列出了研究物流的补充材料。
作者的贡献:伞齿轮Cosio和l . Perez de大草原设计研究,招募病人,分析结果和写的手稿。七弦琴a·洛佩兹,a . Torrego J.L. Lopez-Campos J.B.索里亚诺,e·马丁内斯Moragon J.L. Izquierdo Bobolea, j . Callejas诉广场,m . Miravitlles和J.J. Soler-Catalunya招募病人和回顾了手稿。其余的查科研究小组招募了病人。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:该项目支持的COPD和哮喘呼吸的西班牙社会医学研究委员会(SEPAR)。项目部分由洋底de Investigaciones疗养地,Instituto de Salud卡洛斯三世Ministerio de隐藏y Competitividad 15/01263 (FIS)一种无限制的补助金从基耶西Pharmaceutici SpA。基耶西没有参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释,写报告的,或在决定提交出版的文章。相应的作者有完全访问所有的数据在这项研究中,并最终负责决定提交出版。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
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- 收到了2016年12月6日。
- 接受2017年3月2日。
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