文摘
小气道功能的肺功能障碍是一个潜在的标记α1-antitrypsin缺乏症http://ow.ly/qZ5x309idJz
协会的α1抗胰蛋白酶缺乏症与肺气肿和慢性阻塞性肺疾病(COPD)在1964年首次描述(1]。然而,直到1976年,常见编码基因的变体编码α1抗胰蛋白酶(SERPINA1)被确定为事业,特别是变异氨基酸位置288 (Glu288年Val或者蛋白酶抑制剂(PI)类型)和366 (Glu366年赖氨酸或π型Z) [2,3]。在过去的40年里,所扮演的角色SERPINA1遗传变异和α1抗胰蛋白酶缺乏症作为肺气肿和慢性阻塞性肺病的风险因素已成为个人历史的良好接触烟草烟雾是谁该两份这些变体(πZZ和SS)与π类型和复合杂合的Z, S(πZ)或其他致病π类型(4- - - - - -6]。然而,目前尚不清楚α1抗胰蛋白酶缺乏症决定肺功能障碍的风险没有一个关键基因的人在与烟草烟雾暴露的环境交互。
早期研究显示的子群πZZ纯合子不吸烟者,体验FEV1下降超过预期的普通人群。虽然这个高危群的潜在危险因素尚不清楚,纵向队列的数据显示,至少有一个πZ型等位基因可能足以导致加速肺功能下降在一个适当的子群6]。例如,肺部健康研究和哥本哈根心脏研究πMZ受试者FEV1下降的速率增加而更常见的MM基因型;然而,这种关联并没有观察到一般人群从图森,亚利桑那州(7- - - - - -9]。最近,瑞士一般人群的纵向研究表明,子群的πMZ杂合子,肥胖或增加系统性炎症的标志显示加速下降的最大mid-expiratory流量(MMEF),一个假定的标记的小气道疾病(SAD) (10]。日积月累,这些数据表明,一群πMZ个人开发小气道功能受损,这是一个假设的前兆肺气肿,从而提供一种新的预测的基本原理的标志在πZZ该肺功能障碍和肺气肿。
在这个问题上发表的一篇文章欧洲呼吸杂志,年代tockleyet al。(11)分层196πZZ纯合子不吸烟者的适应群体基于悲伤的存在(最大mid-expiratory流(MMEF) < 80%的预测)和基于黄金标准基线气流阻塞对慢性阻塞性肺病(用力呼气量在1 s (FEV1)/用力肺活量(FVC)之比< 0.7)。没有主题的基线气流阻塞或计算机断层扫描(CT) scan-based肺气肿没有悲伤的证据。没有基线气流阻塞(FEV在所有科目1FEV / FVC > 0.7)1和FEV1/ FVC略低子群的子群与悲伤不悲伤,前组和健康质量明显恶化。最重要的是,FEV的年增长率的下降1加快子组与悲伤,无论基线的存在气流阻塞。在109年的一个子集(绝大多数MMEF <πZZ该预测的80%),主题与公开的CT肺气肿MMEF措施明显下降的证据,只有不到20%的预测,而那些没有肺气肿显示,MMEF inter-individual高变异性的措施。
这些结果表明,功能障碍的早期小气道存在α的历史1抗胰蛋白酶缺乏症,甚至终身不吸烟者,从而提供更敏感测试的基本原理(相比传统的肺活量的措施)来检测一个高危ZZ纯合子子群与基线气流阻塞或肺气肿。小型航空公司(直径小于2.0毫米)在健康受试者提供气流阻力可以忽略不计(<降低气道阻力总数的20%),但他们的阻力可能增加4-40时间在慢性阻塞性肺病12,13]。因为开放的小型航空公司都严重依赖于自己的内在结构和周围肺泡壁施加径向牵引,径向牵引的损失由于原始肺泡隔的破坏可能会导致小航空公司的崩溃,诱导小气道病变(14]。同时,小航空公司的原始功能障碍可能会导致机械解偶联之间的小型航空公司和周围的肺泡,紧随其后的是混乱的肺泡结构(15]。米cDonough和他的同事们发现了一个明显下降的终端细支气管切除标本前吸烟者的肺小叶或小叶性肺气肿。在这些标本,终端的体积密度细支气管肺地区降低肺泡维度是正常,这表明小气道损伤之前肺气肿的发展(16]。
在吸烟的个人历史,早期小气道功能障碍是预期,因为小吸入颗粒优先沉积小航空公司由于速度的地方减少二次总截面的增加(17]。这导致反复性化学损伤,免疫细胞越来越多地招募了航空公司网站的沉积,导致慢性炎症和气道重塑18]。此外,慢性机械损伤会加剧小气道损伤、改造,表面活性剂失活和失去弹性反冲可能提高折叠的小航空公司,和周期性气道关闭并重新打开就会随之而来。这种循环过程诱导上皮坏死脱落,破裂的bronchiolar-alveolar附件,以及加重炎症动物模型(15]。
小气道功能障碍可能先于公开肺气肿没有炎症刺激如烟草烟雾的外围气管支气管的树?在缺乏病理研究πZZ比如终身没有接触烟草烟雾,我们只能推测,削弱外围弹性纤维的航空公司可以颠覆原始事件触发建筑表现在小叶性肺气肿。另外,早期bronchiolar-parenchymal解偶联不被定量CT有可能导致航空公司弥漫性肺泡损伤变得明显之前失真和不稳定。广泛bronchiolar-alveolar解偶联,显著缩短末端前细支气管暗示纵向弹性纤维的破坏被描述与αmicroCT气性肺的捐助者1抗胰蛋白酶缺乏症,但大量吸烟历史复杂化这个解释,因为它可以防止这些发现的直接翻译当前终身不吸烟者的研究(19- - - - - -21]。
MMEF作为标记的应用在呼吸道疾病和悲伤小组评估在当前的研究中都没有超出审查,明确提出了在先前发表的一篇社论欧洲呼吸杂志(20.]。MMEF不明确与小气道阻力和折叠,并且有广泛的健康人群的正常范围。作为正常的下限MMEF为50 - 60岁的受试者(< 60%)远低于预测80%预测使用的任意选择截止在这项研究中,受试者没有悲伤可能被错误归类,解释MMEF预测FEV的有限能力1下降。幸运的是,FVC不是不同的三个实验小组中,不包括FVC的混杂效应变化对MMEF解释(21]。这些研究结果的含义也仅限于一个非常罕见的πZZ比如(π型Z该等位基因型频率为0.1% (TT, rs28929474)“白人”来自美国国立卫生研究院国家心肺和血液外显子组变异服务器(EVS)),从而限制了其适用性更广泛的人群(22]。然而,这些效应的影响SERPINA1变化会更重要,如果,确实,πZ杂合子(EVS CT基因型频率3.2%)没有吸烟的历史也可以气流限制或肺气肿的风险,可以检测到悲伤的证据(10,22]。
早期的研究已经认识到只有子群的πZZ个人经验加速肺功能下降,在当前的研究中,只有一个小组小气道疾病或基线气流阻塞。尽管这些inter-individual的比例差异可能与年龄相关,额外的风险因素应该考虑在军团最小接触烟草烟雾。首先,至关重要的环境因素,如最小接触烟草烟雾或环境污染可能与加速FEV有关1下降,在救援人员与α世界贸易中心倒塌1抗胰蛋白酶缺乏症(23]。第二,呼吸道疾病如哮喘在α很常见1抗胰蛋白酶缺乏症,可能会影响在哮喘患者肺功能,提供一个理由美国胸腔协会和欧洲呼吸学会的推荐为α测试188bet官网地址1抗胰蛋白酶缺乏症在哮喘患者与不可逆气流阻塞(24- - - - - -26]。第三,多种基因的全基因组关联研究(GWAS)大一般人群财团(HHIP,FAM13A,进阶和蒸机)与肺功能基线和累积,不利影响与越来越多的个人风险变异27- - - - - -29日]。此外,在α-mannosidase通路中的基因变异,调节α1抗胰蛋白酶降解与CT-based肺气肿有关在一个多民族,导致基因基因的相互作用,可能会影响肺功能(30.]。最后,在πMZ个人从一般人群,加速小气道功能下降只是观察与系统性炎症或肥胖,增加子群的子群权证进一步研究[10]。
这项研究表明,小气道功能损伤识别的一小群πZZ个人,加速肺功能下降和上升气流阻塞,尽管没有吸烟史。进一步研究的生理、环境和遗传风险因子在另外,特征明显的同伴包括πMZ杂合的,需要针对精密医学方法在所有个人与α1抗胰蛋白酶缺乏预防和早期肺气肿和慢性阻塞性肺病的管理。
脚注
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2017年1月17日。
- 接受2017年2月7日。
- 版权©2017人队