摘要
参与临床研究应是罕见肺病患者常规护理的重要组成部分http://ow.ly/WfAm307Tqsg
P的研究著名et al。[1],发表在本期的欧洲呼吸杂志2017年罕见病日,介绍了首个吸入高渗盐水对原发性纤毛运动障碍(PCD)患者生活质量和其他结局的随机临床试验。尽管结果是否定的,但这项研究是朝着循证治疗PCD迈出的重要一步。
PCD:一种罕见的肺部疾病
PCD是一种罕见的由纤毛结构和/或功能异常引起的遗传性疾病[2,3.]。PCD是异质性的:超过30个基因的突变导致各种超微结构和功能缺陷[4],其临床表现差异很大[5]。PCD主要表现为上呼吸道和下呼吸道的症状,但也可累及许多其他有纤毛细胞的器官。在欧洲呼吸学会(ERS)最近的指南中,对其诊断工作进行了总结[188bet官网地址4],由于缺乏明确确认或排除PCD的诊断测试而受到阻碍。我们目前必须采用技术要求高的测试组合,包括鼻一氧化氮测量、高速视频显微镜、透射电子显微镜,以及在某些情况下纤毛蛋白的基因分型和免疫荧光。患病率估计约为万分之一[3.,6],但在近亲社区中更高[7]。
一个在26个国家的ERS工作队研究了儿科中心PCD的诊断和管理。它发现患病率差异很大:通常远低于万分之一[6]。护理是分散的,许多中心只照顾1-5名病人。各国之间和各国内部的治疗方法各不相同,可能涉及气道清除治疗、运动、使用急性和预防性抗生素、支气管扩张剂、吸入皮质类固醇和使用重组人脱氧核糖核酸酶。大多数研究的混合人群是PCD和其他呼吸系统患者,PCD通常没有最先进的诊断方法。工作组的共识声明得出结论,它不能推荐从囊性纤维化(CF)推断到PCD,因为这两种疾病的病理生理学不同,并且报告缺乏任何治疗有效性的良好证据。该工作组还呼吁进行大规模、设计良好的随机对照试验,以清楚地描述患者[2]。
这项研究做了什么
P的研究著名等。[1是儿科和成人肺科医生之间的合作。在他们的随机双盲交叉试验中,22名患者每天吸入两次高渗盐水(HS, 7%)或等渗盐水(IS, 0.9%),然后在4周后用另一种溶液重复吸入过程。主要结局是健康相关生活质量的改变(圣乔治呼吸问卷,SGRQ的总分)。次要结局是SGRQ评分、生活质量问卷-支气管扩张(QOL-B)、下呼吸道症状、恶化、肺活量测定、全身和痰炎标志物、依从性和不良事件。根据CONSORT标准报告的精心设计的研究有许多优势:
1)这是第一个只纳入确诊PCD患者的临床试验。
2)在整个研究过程中,治疗顺序随机化,分配对研究者、患者和治疗医生保密。
3)硫酸奎宁掩盖了HS溶液(两种溶液)的味道。
4)采用意向治疗和协议分析结果。
5)目标样本量(24例患者)基于主要结局的最小临床重要差异(MCID) (SGRQ总分降低4分),并考虑可能的停药。
研究发现了什么?
招募患者很困难。在受邀参加的86名患者中,3名不符合纳入标准,61名因个人原因、不便或不想改变目前的药物而拒绝参加。
结果大多是负面的。虽然吸入HS(- 2.6分)后的生活质量(SGRQ总分)比吸入IS(- 0.3分)后的改善更多,但差异既没有达到4分的MCID,也没有统计学意义。此外,除了QOL-B健康感知量表和胸痛的下呼吸道感染视觉模拟量表外,大多数次要终点的结果均为阴性。考虑到比较的数量(41),巧合可以解释这些发现。HS后的不良事件更为常见,但较轻(喉咙刺激、咳嗽、胸闷)。
我们如何解释这些消极的发现呢?高渗盐水可能对PCD患者没有帮助,至少在临床意义上没有帮助。但也有其他解释。
1)主动治疗和对照治疗可能没有足够的区别:等渗盐水也可以通过湿化气道表面液体使患者受益[8],而硫酸奎宁,一种在两组中用于掩盖味道的苦味化合物,据报道可刺激纤毛频率并具有支气管扩张作用[9,10]。
2) HS可能没有以最有效的方式进行管理。PCD患者的生活质素亦受耳鼻喉科(ENT)问题影响[11]。HS的管理通过用口罩代替口罩可能会更有效。结合强烈的物理治疗或运动计划,以促进液化痰的咳痰可能使吸入更有效。
3)研究中使用的结局指标敏感性不高。SGRQ是为哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者设计的;它不包括PCD的典型症状,如胸部充血。这也许可以解释为什么为支气管扩张患者设计的QOL-B显示出更好的结果。但即使是QOL-B也排除了耳鼻喉科症状。未来的试验将受益于新的pcd特异性仪器(QOL-PCD),希望它将更加敏感[12,13]。此外,肺活量测定法(用力肺活量、1 s内用力呼气量和25-75% FVC时用力呼气流量)用于测量肺功能,但肺活量测定法主要测量近端梗阻。PCD患者与CF患者一样,主要有周围气道阻塞,通过气体冲洗技术可以更好地发现[14- - - - - -16]。
4)虽然该研究接近达到目标样本量,但主要是因为观察到的结果变异性大于预期。观测到的变异的详细数据(联机表E5)著名等。[1])将有助于规划未来的研究。
改善其他罕见疾病的治疗:囊性纤维化和儿科癌症
本研究中遇到的问题阻碍了循证治疗,但却是罕见病研究的典型问题。一些罕见病的治疗取得了比其他疾病更大的进展。
在肺部疾病中,CF尤为突出。近几十年来,我们在CF的诊断和管理标准化方面取得了重大进展[17],通过新生儿筛查进行早期诊断和治疗[18],在有经验的诊所和多学科团队进行集中治疗[19],制定针对特定疾病的结果措施[20.]和随机对照试验[21]。总的来说,这些努力极大地提高了发达国家CF患者的长期生存率,中位年龄超过40岁[22]。但为什么是CF,而不是PCD呢?虽然CF很少见,但它比PCD更常见,每3000人中就有1人受到影响。CF的诊断方法简单可靠,并且从生命早期就有严重的病程,这使得人们的认识不断提高。在PCD中,严重的并发症,如支气管扩张,大多发生在成年期,当患者分散在许多成年专家中,每个人一生中只照顾一到两个PCD患者。最后,患者组织在推进CF研究方面发挥了重要作用,CF患者似乎更愿意参与临床研究(基于个人在哥本哈根一家大型诊所看到PCD和CF患者的经验)。
也许在罕见疾病的临床研究中最成功的先例是儿童癌症。虽然儿童癌症很罕见,但自20世纪70年代以来,受影响的儿童已被系统地纳入国际临床研究[23]。这些通常是第三阶段的试验,其中对照组接受最先进的治疗,通常包括几种化疗药物、放疗和手术的组合。一个或多个实验组在一个或多个方面存在差异,包括新药物或旧药物的不同应用模式,或将患者分为不同治疗水平的风险组。一项研究通常包括患有特定类型癌症的患者,儿科肿瘤学家努力将每个患者纳入研究。当这是不可能的,儿童按照当前研究的对照组进行治疗。然后,每项研究中最好的一组被用作下一代试验的对照组。这些试验的招募率很高,而且绝大多数家庭都同意[24]。自20世纪60年代以来的连续研究导致了治疗的不断改善;存活率由1960年代的10%上升至85%以上[23]。值得注意的是,几乎所有的改善都是通过以最有效的方式结合常用疗法获得的,而不是通过使用新药。虽然目前的研究仍旨在优化治疗,但他们越来越关注减少急性和长期治疗副作用。第一次儿科肿瘤学试验是在国家网络中进行的,但目前的研究通常是国际性的[23]。
如何继续前进
P的RCT著名等。[4并不是一种令人沮丧的经历。它为PCD患者提供了详细的临床资料,并有助于我们设计未来的研究。
1) PCD的病理生理是独特的。一种对CF或非CF支气管扩张有效的治疗方法[8,25对于PCD来说可能不是。我们必须只在诊断为最先进的PCD的病人中进行研究[4]。
2)我们必须更多地了解PCD患者结局指标的可变性。本研究的数据和在国际数据集中收集的进一步观察数据,如计划作为欧盟成本行动BEAT-PCD一部分的Provalf队列[26],国际PCD (iPCD)队列研究[27],以及国际PCD登记处[28将是重要的。
4)我们应该设计考虑PCD多系统方面的干预措施。有利于上、下气道或结合粘液液化和咳痰的治疗策略可能更有效。
5)为了改善招募,我们应该组织多国研究,并纳入儿童(他们占确诊患者的大多数);通过减少就诊次数、所需时间和侵入性测量来简化研究;常规护理的嵌入研究;并促进患者和医生之间的联盟,以推进知识和开发更好的PCD治疗方法。
作为欧盟FP7项目BESTCILIA的一部分,一项正在进行的多中心研究评估阿奇霉素作为PCD维持治疗的有效性和安全性,具有许多这些特性,尽管它确实存在招募困难[29]。
要真正完善PCD等罕见肺部疾病治疗的证据基础,我们需要进行重大反思。我们提出了一些要点(箱1)借鉴并改编自欧洲儿科肿瘤学会(SIOP)与患者和家长共同制定的护理标准[23,30.]。我们相信,采用这些要点可以显著改善对PCD等罕见肺部疾病患者的护理。
专栏1提出改善罕见肺病患者治疗的关键要素
国际和国家管理计划
每个国家都应制定国家指南,其中包含针对患有罕见肺病的儿童和成人的适龄治疗和护理的具体标准。这些应以国际循证指南为基础,但考虑到当地的不同因素。
疾病登记
每个国家都应支持对患有罕见肺病的儿童和成人进行前瞻性的国内和国际登记和随访。
接触专家
应该有明确的转诊途径,以便每个病人都能在专门的治疗中心获得创新的、适合年龄的治疗。应当建立从儿科护理中心到成人护理中心的过渡。
多学科团队
每个患有罕见肺病的儿童和成人都应该由一个多专业团队进行治疗,该团队治疗足够数量的患有相同疾病的患者,以保持必要的技能,并参与审核和认证计划。
标准化治疗
每一位被诊断患有罕见肺病且有观察性或介入性临床研究的患者,在诊断时都应进入相关研究。这将使病人从现有的最佳治疗中获益。如果不能正式参与某项研究,患者仍应尽可能按照该研究的方案进行治疗。
研究
需要制定一项国家战略,以确保支持研究者主导的临床和转化研究,同时认识到患者参与临床试验对于为罕见肺病患者提供最佳实践护理是不可或缺的。
家庭支持和病人组织的作用
父母和其他家庭的支持对罕见病患者的治疗结果至关重要。在制定和实施医疗保健政策时,患者组织也是必不可少的合作伙伴。
改编自SIOP欧洲提出的国家癌症战略的七个关键要素。
致谢
C.E. Kuehni是欧盟第7个框架计划(eu - ga No. 35404 BESTCILIA:改善原发性纤毛运动障碍的实验性筛查和治疗)的参与者。所有作者都参与COST Action BEAT-PCD网络:更好的实验方法来治疗PCD (bm1407);C.E. Kuehni和M. Goutaki是ERS PCD诊断工作组(ERS TF-2014-04)的成员。C.E. Kuehni获得瑞士国家科学基金会(32003B_162820)资助。本文中表达的观点不反映官方对这些合作的看法。我们感谢Christopher Ritter(瑞士伯尔尼大学社会和预防医学研究所)的校对和编辑贡献。
脚注
有关作者资助的信息已存入公开基金注册处。
利益冲突:没有声明。
- 收到了2016年12月21日。
- 接受2016年12月22日。
- 版权所有©ERS 2017