摘要
Ⅰ,Ⅱ期非小细胞肺癌的发病率可能会增加与人口老龄化和引进筛选高危人群的。优化管理需要多学科协作。局部治疗包括手术,放疗,这些正与(新)在特定的情况下,辅助化疗,以改善长期结果相结合。靶向疗法和免疫疗法也可能成为这类患者的重要治疗方法。对于患者的心肺低风险可切除病,手术完全切除肺叶切除与保留的黄金标准。微创技术,保守和sublobar切除术适用于患者的一个子集。数据正在出现的放射治疗,尤其是立体定向放射治疗,是受损的患者谁是外科手术高风险的候选人的有效替代。这是否也是良好的手术候选人真正留在随机试验进行评估。在具体的亚组的辅助化疗已经显示出延长生存期;然而,病人的选择仍然是重要的。 Neoadjuvant chemotherapy may yield similar results as adjuvant chemotherapy. The role of targeted therapies and immunotherapy in early stage nonsmall cell lung cancer has not yet been determined and results of randomised trials are awaited.
摘要
早期肺癌治疗需要内科医生、肿瘤学家和外科医生的多学科合作http://ow.ly/EKxe304XhMR
介绍
I期和II期非小细胞肺癌(NSCLC)的多模式治疗需要手术、放疗和化疗之间微妙的相互作用。最近,免疫疗法和靶向药物已经成为潜在的重要治疗方式。为了确定对每个患者的治疗,需要对自然史、个体患者的风险评估、可用的诊断和分期检查的评估、对个性化治疗计划的多学科投入,重要的是,与患者讨论治疗方案的风险和益处。为此,每个疑似或确诊的肺癌患者都应该在一个专门的多学科团队(MDT)中进行讨论,以确保最佳的个体化治疗方案。
在这篇文章中,作为“胸腔肿瘤的多学科问题”系列文章的一部分,我们将深入讨论目前可供这些患者使用的不同治疗模式。对局部模式,手术和放射治疗,以及它们与全身治疗的结合进行了回顾。每个合著者都在他们的特定学科中搜索过去10年的文献。主要使用的数据库有PubMed、Cochrane数据库和Web of Science。还筛选了被选论文的参考文献和主要会议的摘要,以获取新的相关数据。由于涉及的领域广泛,本手稿不能被认为是一个系统的综述篇美国但在I期和II期非小细胞肺癌的治疗方面有明确的更新。如适用,可提及证据水平(表1).目前存在一些灰色地带,突出表明需要进一步的临床研究,为未来的建议提供高水平的证据。
诊断,患者选择和分期
计算断层扫描筛选
由于计算机断层扫描的广泛应用和高危人群筛查的引入,早期非小细胞肺癌的发生率有望增加[1].这将增加手术工作量。患有多种并存疾病的患者的手术发病率和死亡率的较高风险,加上人口老龄化,提示早期非小细胞肺癌的非手术治疗可能也会增加[2].
世界卫生组织病理分类变化的含义
2015年发布的世界卫生组织(WHO)新的肺肿瘤分类将免疫组化纳入切除的肺癌分类[3.].一个完整的肿瘤组织学评价是必要的诊断和预后价值。本版收录了2011年发表的美国胸腔学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)/国际肺癌研究协会(IASLC)的188bet官网地址腺癌分类,无变化[4.].新的亚类别包括腺癌原位以及微创腺癌。应进行完整的组织学检查以寻找浸润灶并测量浸润程度。细支气管肺泡癌这一术语引起了很大的混淆,现在已不再使用了。浸润性腺癌的亚型应列示其相对百分比。这种分类也具有深远的外科意义,我们将在外科部分进行讨论[5.].
第八版肿瘤-淋巴结-转移分类变化的含义
2017年,肺癌的第8个肿瘤-淋巴结-转移(TNM)分类将被引入[6.那7.].基于更大的肿瘤与更差的预后相关,T描述符发生了重要的变化。T1与T2间为3 cm直径的切点;T1分为T1a(≤1cm)、T1b (1.1-2 cm)和T1c (2.1-3 cm)。T2又分为T2a (3.1-4 cm)和T2b (4.1-5 cm)。大于5cm和7cm的肿瘤分别为T3和T4。使用第8次TNM分类的整个数据库,5年生存率得到了改善(C级证据)。第7和第8个TNM分型的临床和病理分期的总生存率列于表中表2和3.,以作比较[6.-8.].
心肺风险评估
所有患者应在MDT中进行讨论,以决定哪种治疗方案是最适合个人的。虽然高危患者并没有明确的定义,但应该记住,对患者的经验选择可能会否定最佳的肿瘤管理[9.].即使使用现代计算机断层摄影和正电子发射断层摄影(PET)分期,病理上分期仍可在高达30%的患者中看到[10.那11.].在选择适合手术的患者方面存在多种指南[12.-14.].第二个欧洲医学肿瘤学会(ESMO)肺癌共识会议推荐了对心脏和肺功能的详细评估,以估计手术发病率(等级C证据)。使用重新脉冲胸部修正的心脏风险指数进行了心功能,由缺血性心脏病和脑血管疾病,血清肌酐和预期程序是否是肺切除术的测试。肺功能由1 s中预测强制呼气量的百分比确定(FEV1)及肺扩散能力(D.LCO).当两者的百分比均小于80%时,建议进行运动测试(最大耗氧量和肺功能分裂)(C级证据)[15.].此外,对于接受放射疗法和化疗的患者,应评估心肺功能。这对低矮的患者尤为重要D.LCO与业绩不佳状态,以决定他们是否容忍预期的治疗方案或不。
治疗方法
手术
介绍
手术干预仍是约30%可切除的I期和II期非小细胞肺癌患者的金标准[18.]以及谁在功能上可操作(C级证据)[5.那15.那19.].切除程度和精确的手术方法是讨论的主题。此外,随着较新的繁殖技术的进展,目前患有早期疾病的作用目前争论,特别是在医学损害患者中。在本节中,讨论了通过视频辅助胸部外科(VATS)和机器人辅助胸外科(大鼠)的Sublobar切除术(SLR),套管切除和麻省理工学院的适应症。
保守干预:单反和支气管塑化程序
自我前瞻性随机肺癌研究组试验以来,Lobectomy仍然是切除早期NSCLC的护理标准,与SLR(解剖分段切除术或楔形切除)进行阶段I NSCLC,该研究组试验在1995年发表[20.].有限的切除组在局部复发的发病率下降三倍(P = 0.008),总死亡率增加了30%(P = 0.08),与癌症相关死亡的增加50%(P = 0.09)增加患者接受肺切除术(B级证据)。值得注意的是,有限的切除臂包括解剖分段切除术以及非解剖楔切除,肿瘤均有3厘米的态度。
自这项研究以来,还没有其他关于这个主题的前瞻性研究发表。一些单中心的回顾性研究发表了相互矛盾的结论[21.那22.].L.andreneauet al。[23.]对解剖节段切除术进行了倾向匹配比较与临床I期非小细胞肺癌的肺叶切除术。该研究报告在局部复发(p=1.00)和5年无病生存(DFS) (p=0.47)方面没有显著差异。y另et al。[24.]发表了关于有限切除(段切除或楔形切除),用于CT1 N0 M0 NSCLC一个多机构回顾性研究(N = 1737)。计算断层摄影成像用于基于将固结(C)与最大肿瘤直径(T)(C / T比率)的比例确定肿瘤的侵入潜力。如果C / T比率> 0.25,如果C /T≤0.25,则肿瘤被分类为“侵袭性”,如果C /T≤0.25,则“非侵入性”。在5年后,有限切除后的总存活和DFS分别为94.0%和91.1%。C /T≤0.25预测良好的结果,尤其是CT1A N0 M0疾病。在C的META分析中aoet al。[25.我们回顾了有意的slr数据与早期非小细胞肺癌的肺叶切除术。小的、周围型NSCLC患者在经过有意选择后,而不是不适合进行更大的切除术后,接受SLR治疗,获得了与接受叶切除术患者相似的长期生存结果(C级证据)。然而,纳入本荟萃分析的患者是一个高度选择的队列,这些结果应谨慎解释。目前正在进行两项比较节段切除术的大型前瞻性试验(CALGB 140503和JCOG0802/WJOG4607L)与NSCLC的肺叶切除术,结果正在等待(表4)[26.那27.].
在满足以下标准的肺癌患者中,SLR是肺叶切除术的有效替代方案:IA期疾病、直径达2cm的肿瘤、周围肿瘤位置和计算机断层成像中主要为毛玻璃(非固体)外观(C级证据)[19.].解剖节段切除术优于楔形切除术,因为后者在IA期NSCLC中与较高的局部复发率相关[28.那29.].虽然,如果是主要的磨玻璃影临床IA期腺癌,对于T1a肿瘤可以行楔形切除术,对于T1b肿瘤由于恶性程度低且预后良好(C级证据),可以行节段切除术[30.].对于实型IA期非小细胞肺癌,建议进行肺叶切除术[31].
第二次ESMO肺癌共识会议结束了,SLR可用于纯地玻璃不透露率和腺癌原位以最小的入侵[15.].肺叶切除术仍然是首选治疗的肿瘤≤2cm,实体外观的计算机断层扫描(C级证据)。根据胸外科医生的经验,可以采用开胸或VATS。
除了上述的远端肺实质保留手术外,近端支气管成形术如袖状切除术可能是早期非小细胞肺癌近端支气管受累者或肺叶支气管周围N1阳性结节的治疗选择[32那33].这样就避免了全肺切除术。保守性切除术更常用于类癌或肺储备功能受损的患者[34].
微创手术
与VATS或RATS一样,MIT已被广泛应用于早期非小细胞肺癌的标准治疗。两种方法的结果相同(C级证据)[35].美国国家癌症数据库(National Cancer Database, USA)回顾性分析了接受开放或MIT: VATS和RATS的临床T1-2、N0 - M0 NSCLC患者的围手术期预后和生存率[36].这是一个由美国外科医生学会和美国癌症协会建立的肿瘤数据库,数据来自1500多个癌症委员会认可的机构收集的医院登记数据。平均停留时间较短与4天;P <0.001), 2年生存率提高(87%)与86%;p=0.04)。两组间淋巴结升级率和30天死亡率无显著差异。比较两组MITs, VATS和RATS在淋巴结升级、30天死亡率和2年生存率方面没有显著差异。
重要的是要考虑淋巴结清扫的作用,因为已经建立了精确的标准,以准确地分期癌症的病理扩散范围[37].medberyet al。[38]对同一个国家癌症数据库进行了回顾性分析,报告的节点升起在胸廓切开术治疗的患者比VATS(12.8%)与10.3%;p <0.001)。在学术研究设施中治疗的患者群体中,这种差异是非显着的[38].
一项前瞻性研究评估了开放式与VATS解剖切除后生活质量指标的差异,发现两组患者的生活质量指标相似(C级证据)[39].此外,两组患者术后头12个月的开胸和VATS后的身体成分总结和疼痛评分也相似[39].
放射疗法
介绍
近年来,除了手术方面的进步外,NSCLC患者的放射治疗也取得了显著进展。放疗被确立为早期疾病患者的替代治疗选择,特别是对于那些因合并疾病而在医学上被认为不能手术的患者。在本节中,我们比较了I期NSCLC的局部消融治疗,并讨论了放疗在多学科背景下作为I期和II期NSCLC的辅助和最终治疗的作用。
局部消融治疗Ⅰ期非小细胞肺癌的比较
当有手术禁忌症时,放射治疗可能是一个有效的选择。迄今为止,还没有完成有效的前瞻性随机对照试验(RCT),比较手术和SBRT在医学上可手术的早期NSCLC患者中的疗效;因此,SBRT是否能产生与完全手术切除相似的结果的问题仍未得到回答(C级证据)[40].最近,一项来自国家癌症数据库(National Cancer Database)的对超过117000例I期NSCLC患者进行的手术和SBRT倾向匹配比较显示,尽管95%的患者接受了手术,但手术组的中位总生存期更有利(62.3)与33.1个月;p < 0.001) (40].这种分析的主要局限性是很难将改善的结果归因于患者选择或更好的癌症控制,特别是在死亡原因未知的情况下。不幸的是,在医学上可手术的早期非小细胞肺癌患者中比较手术和SBRT的前瞻性随机对照试验,都因累积不良而过早终止(表5).
最近对荷兰ROSEL试验和美国STARS试验中随机分组的患者进行的一项联合分析显示,SBRT与肺叶切除术相比有显著的3年总生存优势(95%)与79%;P =0.037)。41].两组DFS相似;然而,SBRT组中严重的3级或更多毒性较低(10%)与44%)。尽管数据不多,但表明“两种治疗方式至少在临床上是平衡的”(B级证据)。然而,正如在给编辑的几封信中所讨论的,应该注意的是,手术臂的死亡率高得令人无法接受,并不是每个病例都获得组织学结果,也不可能直接比较手术和放疗之间的局部区域控制[43-49].进一步的研究兴趣在于比较SBRT与手术切除(肺叶切除术或SLR)在被认为是“高风险”手术患者中的作用。有正在进行的研究,评估这种情况下的随机化,目前的招募(表6).
在早期NSCLC中,射频消融(RFA)的使用可能与SBRT或SLR相匹敌。一项研究比较了SBRT(放射治疗肿瘤组(RTOG)试验0236)、SLR(美国外科医生学会肿瘤组(ACOSOG)试验Z4032)和RFA (ACOSOG试验Z4033)三个前瞻性临床试验的选择标准和短期结果[50].SBRT、手术和RFA的90天总死亡率分别为0%、2.4%和2.0% (p=0.5) (C级证据)。RFA试验包括肺功能受损更严重的老年患者。另一项研究评估了116例组织学证实的I期非小细胞肺癌患者的SLR、RFA和放疗的结果,该研究来自一个前瞻性数据库[51].调整年龄,肿瘤大小为原发性肿瘤复发的危险比为2.73(95%CI 0.72-10.27),用于SLR与放射治疗7.57 (95% CI 1.94-29.47)与RFA。与RFA或放射疗法相比,SLR与较高的原发性肿瘤控制率相关,但在整体存活或DFS(C级证据)中没有观察到差异。这些研究的数据解释是有限的,因为基线患者特征没有可比性,并且没有随机分配治疗。特别是在第二次研究中,放射治疗组包括患者,患者治疗SBRT(57%)和常规分级放疗(43%)。与其他两组相比,放射治疗组中位数肿瘤大小明显较大。需要大的预期RCT,以评估RFA与SBRT和手术的益处。
早期NSCLC切除后的辅助放疗
一项对9项I-III期NSCLC切除术后辅助放疗的随机试验数据的荟萃分析显示,添加放疗后2年死亡率显著增加7% (A级证据)[52].亚组分析表明,对I期和II期疾病患者的不良影响最大,因此对于完全切除的早期疾病不推荐辅助放疗[15.那53].
I期NSCLC的明确放疗
SBRT利用先进的放射疗法规划和递送技术,以允许每馏分的高剂量辐射精确地给予小共形性和快速剂量在周围正常组织内掉落的小离散靶标。大多数公布的肺部SBRT研究是单中心回顾性系列(C级证据)。在包括报告的辐射剂量是在规划算法软件的类型中规划到100%或覆盖目标的覆盖目标的体内覆盖目标的文献中存在技术变化。另外,患者选择有变化,包括是否存在治疗病变,分段的病理确认,包括亚氨intinum是否侵入性地和计算的断层摄影扫描后续间隔,以评估局部疾病控制。患上这些局限性,观察到有前景的结果;例如,对外周定位阶段的SBRT的公布研究的系统审查I NSCLC报告2年局部疾病控制率为91%和2年的总生存率为70%(C级别证据)[54].
重要的是,剂量在正常组织内急剧下降的位置决定了潜在的毒性。而肺SBRT的毒性一般较低,3级或更高的发生率通常<4% [55-57]但例外是集中放置的病变,如单一中心II期研究所突出显示。患有中心位于中央肿瘤的患者在三个级分的时间表(三分之三分之三,在异质性校正中的三分之下)进行治疗,后续4年后,发育3-5级毒性的风险11倍。与外周位于肿瘤的患者相比[58].这导致了RTOG 0236试验中使用的“禁飞区”(近端支气管树周围所有方向2cm的体积)的最初定义[57]和随后的SBRT研究(C级证据)。
文献中报道了不同的剂量分级计划,从1到10级不等,较高的分级主要用于更集中的病灶;然而,最佳剂量仍是未知的,而且由于文献中使用的剂量处方方法的变化,使得结果的比较具有挑战性(C级证据)。生物当量剂量(BED)为100戈瑞10.或更多与当地高疾病控制率有关[59那60,一项荟萃分析表明,最高的生物等效时间表(>146戈瑞10.(106-146 Gy)可能与低存活率有关10.(C级证据)[61].
为了解决周围肿瘤的剂量问题,随机II期RTOG 0915试验将48 Gy分成四部分进行比较(BED 105 Gy10.)至单个34戈瑞分数(BED 150戈瑞10.)[62].在毒性和局部肿瘤控制率相似的情况下,单组分组的一年总生存率为85%,四组分组为91% (B级证据)。进一步随访以确定是否在III期治疗外周病变时,将单部分治疗方案与RTOG 0236治疗方案(54 Gy)进行三部分比较。对于中心病灶,RTOG 0813研究的初步结果以摘要形式显示,使用五个部分调查中心病灶的最大耐受剂量,在五个部分中调查的最高剂量水平60gy与7.2%的严重剂量限制性毒性相关[63].在决定在III期研究中应考虑的剂量之前,需要等待研究II期各剂量水平的疗效数据[63].欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)LUNGTECH试验(NCT01795521.)正在积极地研究60戈瑞在8个部分对中央病灶的安全性。当比较研究与中心病灶的治疗时,同样重要的是要注意,在文献中有不止一个“中心”病灶的定义[64].
对于无法手术的患者,与标准分割放疗相比,斯堪的纳维亚II期SPACE RCT将SBRT 7周内70 Gy的3D适形放疗与I期周围病变的不可手术患者的三段66 Gy的3D适形放疗进行了比较。摘要形式的初步结果,中位随访37个月,显示DFS或总生存率无显著差异(B级证据)[65].然而,SBRT组的患者明显减少了任何级别的肺炎(19%)与食道炎(8%)与30%),改善呼吸困难、咳嗽和胸痛的生活质量指标。第三期RTOG 0902 CHISEL试验(NCT01014130.)完成招聘,结果等待。目前已在不能手术的早期非小细胞肺癌的阶段SBRT和RFA之间没有直接的比较;然而,由于在文献中,以支持作为SBRT彻底治疗非小细胞肺癌的证据越大体,SBRT被认为是不能手术的患者的I期NSCLC(C级证据)的最适当的治疗。
尽管SBRT的耐受性良好,但患者选择仍然很重要。大多数已发表的SBRT试验包括直径达5厘米的病变。更大的病变包括在多个回顾性系列中,如果能够满足周围正常组织的剂量限制,可以考虑进行SBRT。也可以考虑其他更长期的计划,例如60 Gy 15份[66或70戈瑞17分[67].对于医学上不能手术的肺功能差、多种并发疾病和高龄患者,SBRT需要与不治疗的风险进行权衡。常规检测临床I期和II期疾病患者的中位生存期约为10个月[68]和早期NSCLC的老年患者的基于人口的研究表明,随着时间的推移,观察到的整体存活的改善仅限于用放射治疗,包括SBRT,而不是自由地治疗的患者(级别C证据)[69].因此,高龄患者不应单独排除SBRT。伴发SBRT无绝对禁忌症,一般ECOG功能状态为0-2或肺功能较差的患者[70那71应考虑进行治疗。然而,SBRT的一个重要相对禁忌症是活动性间质性肺疾病,在回顾性研究中报告的严重或致命肺炎病例高于预期[72那73].
高达20%的接受SBRT治疗的患者在治疗后会复发,伴有远处转移[74那75].SBRT后辅助化疗的辅助化疗没有经过验证的作用,特别是在患有较大病变(≥4厘米)的患者中,将考虑在切除后进行佐剂治疗。这种患者人口的研究将是有趣的。然而,鉴于这些患者的大多数被认为是医学上不可操作的,许多可能不是基于铂的全身疗法的合适候选者。
总之,SBRT是患有早期外周NSCLC的医学患者的护理标准[15.那16.].在可手术患者中,与手术相比,SBRT仍然是一种选择,至少提供了与手术的临床平衡,特别是在有进一步证据比较两种方式之前,对于那些被认为“高风险”的手术患者。前瞻性试验数据有待确定最佳剂量计划,特别是中央病灶[15.那76].
II期NSCLC的明确(化疗)放疗
对于医学上无法手术的不适合SBRT的II期非小细胞肺癌患者,通常是由于同侧肺门淋巴结受累者,标准的护理是使用传统的分割和铂为主的方案进行化疗-放疗(CRT)治疗[77-79].同期化疗与序贯化疗在该患者组中的作用尚不清楚。在对超过1200名I-III期疾病患者进行的里程碑式荟萃分析中,与顺序疗法相比,伴随CRT在5年总生存率方面有4.5%的受益,但急性食管毒性从4%显著增加到18% [80].然而,纳入分析的患者中I-II期患者不到3%,绝大多数为III期患者(B级证据)。在II期疾病(C级证据)中,序批加速放疗的额外益处也不太清楚。大型meta分析评估了超过2000例NSCLC患者的加速低分割或超分割放疗方案与常规分割治疗方案的比较[81研究表明,5年总生存率提高2.5%与加速计划有关。然而,同样只有一小部分纳入的患者,<20%,有I-II期疾病(C级证据)。由于缺乏明确的CRT数据,特别是不能手术的II期疾病患者,最近在该患者组进行了一项基于人群的结局研究(>550例患者)[82].纳入伴发或序贯CRT治疗的II期非小细胞肺癌患者,中位总生存期为20.5个月。这一数字接近历史III期试验(C级证据)中III期疾病的生存数据。对于这些II期疾病患者,可能存在逆向选择偏倚,因为他们被认为是医学上不能手术的。
综上所述,不能手术的II期疾病患者应接受明确的放疗治疗,并应考虑在耐受治疗的基础上同时或依次加入化疗。还需要进一步的研究来评估CRT在这一人群中的益处。此外,同毒性放疗方案的治疗剂量强化作用[83]、癌基因靶向全身治疗、DNA损伤修复和免疫检查点抑制剂等有待探索。
系统治疗
介绍
与前一节(局部治疗)不同,本节回顾了全身治疗。本文讨论了以铂为基础的化疗、靶向药物、免疫治疗和抗血管生成药物作为切除早期NSCLC辅助治疗的方法。
辅助以铂为基础的化疗
基于顺铂的辅助化疗的随机对照试验与对I-III期NSCLC患者的观察显示,增加全身治疗有统计学显著的益处(A级证据)[85-89].这些试验的概述见表7.一个荟萃分析of pooled data (n=4584) revealed a 5.3% (overall survival) and 5.2% (DFS) improvement at 5 years with the addition of cisplatin-based chemotherapy [90]. However, a statistically significant interaction between disease stage and chemotherapy effect was observed. In stage IA, a potential detrimental effect was found with the addition of chemotherapy. In stage IB, a trend was seen favouring the addition of systemic therapy (level B evidence). A subsequent study of adjuvant carboplatin/paclitaxel in patients with resected stage IB NSCLC demonstrated no overall survival benefit; however, an unplanned retrospective subgroup analysis revealed a benefit for patients with tumours ≥4 cm [91].因此,ESMO指南指出,对于后者可以考虑辅助化疗[15.].如前所述,在即将到来的第八次TNM版本中,提出重新分类肿瘤≥4厘米作为T2B [6.],随后这些阶段被归类为IIA阶段而不是IB阶段[7.].
最近,一项Cochrane关于已切除的NSCLC中辅助化疗(无放疗)的meta分析:确定了35项试验,一项基于8447名参与者的分析显示辅助化疗明显受益(HR 0.86, 95% CI 0.81-0.92;p<0.0001), 5年绝对生存获益4% (a级证据)[92].研究最多的辅助药物组合是顺铂/长春瑞滨,尽管Cochrane meta分析显示不同方案之间的效果差异不大(A级证据)。此外,E1505的探索性分析试验(辅助化疗±贝伐单抗早期切除NSCLC)发表于美国临床肿瘤学会(ASCO) 2016年度会议显示,DFS或总体存活率没有区别四种不同cisplatin-based化疗方案(顺铂与调查员的选择:长春瑞滨、多西他赛、吉西他滨或培美曲塞)[93].
Neoadjuvant和佐剂治疗之间没有证明生存差异(级别B证据)[94那95].由于辅助试验的结果,大多数新辅助试验提前结束[95].新辅助化疗的一个潜在优势是依从性可能更好。由于患者的临床情况,更多的患者可能完成4个周期的新辅助化疗,而大多数辅助研究显示完成4个周期的患者为50-70% [95那97].
与普通人群患者相比,入选临床试验的患者是经过高度筛选的,通常更年轻,具有良好的工作状态和更少的共病。安大略省癌症登记处的回顾性分析显示,辅助化疗对伴有严重共病的患者有不利影响(Charlson评分3+)[98].A.subgroup analysis of the JBR 10 study demonstrated that elderly (>65 years) had the same amount of benefit with adjuvant chemotherapy than younger patients, without additional toxicity [99].在肺佐剂顺铂评价(蕾丝)中,荟萃分析同样适用于17岁的患者[100.].有趣的是,在这两项研究中,老年人平均接受更少的化疗周期和更少的顺铂剂量。在一项监测、流行病学和终末结果(SEER) -医疗保险分析(n=3289)中发现,尽管辅助化疗与严重不良事件数量的增加相关,但I期(肿瘤≥4cm)老年人(年龄>65岁)的总生存改善[101.].然而,>75岁患者的数据缺乏,因为这一组在临床试验中缺乏代表性(B级证据)。在临床试验中,辅助化疗在手术后6-8周内开始。在日常实践中,35%的患者在术后10周开始辅助化疗>;然而,这似乎对生存没有负面影响[98].
荟萃分析显示,辅助化疗能明显的整体生存益处,它是在目前所有的指南建议[100.].然而,有必要使用工具来优化选择从化疗中获益的患者,特别是由于国际辅助肺癌试验(IALT)更新的生存分析显示,在5年随访后,生存获益并未持续。主要是由于接受辅助化疗的患者非肺癌死亡率增加(B级证据)[102.].组织学上的非小细胞肺癌亚型尚未被证明是辅助化疗获益的预测因素,迄今为止,还没有完全验证的生物标志物来识别可能获得特殊益处的患者亚组[92].IALT生物标志物组研究了包括切除修复交叉互补组1 (excision repair cross- complementary group 1, ERCC1)和P53在内的几个生物标志物的预测价值。ERCC1表达似乎是铂基化疗反应的预测标记,只有ERCC1阴性肿瘤从辅助化疗中受益[103.].尽管早期NSCLC随机辅助定制术后治疗(TASTE)试验表明,生物驱动的随机辅助试验是可行的,但计划中的III期试验由于ERCC免疫组化染色分类的不准确性而终止[104.].到目前为止,在RCT中没有验证潜在的预测性生物标志物,没有可用于选择受益于辅助化疗的患者。肿瘤(血管,淋巴或静脉内侵袭)的侵袭性组分也在早期NSCLC中的预后意义。虽然在RCT中没有评估,但患有不良预后因素的切除早期患者可能会从佐剂治疗中受益于佐剂。我n a meta-analysis (22 studies, a total of 25 280 patients with resected stage I NSCLC), visceral pleural invasion was associated with death (HR 1.427, 95% CI 1.221–1.669; p<0.001) and recurrence (HR 1.600, 95% CI 1.284–1.995; p<0.001) [105.].所有亚组包括肿瘤< 2cm的患者都存在这种风险增加。
在另一项包括13个队列研究(27171例患者)的分析中发现了类似结果(C级证据)[106.].淋巴管浸润(LVI)也用在最近的一项荟萃分析,包括切除的I期患者的预后更差有关(20项研究,8032例患者)107.].LVI患者的死亡风险显著更高(HR 1.81, 95% CI 1.53-2.14) (C级证据)。关于神经周围侵犯的预后意义存在相互矛盾的研究[108.那109.].评估预后的新方法是使用免疫摩托。例如,已经显示了基质CD8+一项包括797例I-IIIA期NSCLC患者的多因素分析显示,肿瘤浸润淋巴细胞密度对所有阶段的预后均有影响[110.].CD8组的5年总生存率分别为61%、50%和41%+高,中,低的分数,分别为(P <0.001)(C级证据)。
辅助靶向制剂
BR19研究检测了辅助表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的作用[111.].完全切除的IB-IIIA期非小细胞肺癌患者随机在吉非替尼或安慰剂之间进行2年。本研究过早结束;然而,佐剂吉非替尼没有显示出益处(B级证据)[111.].此外,在亚组中没有显示任何有益,具有激活EGFR突变(n = 15)。随着EGFR-TKIS在突变阳性晚期疾病中的验证疗效,佐剂欧尔替尼的作用与安慰剂已经在完全切除egfr表达(免疫组化)或egfr扩增(荧光)的患者中进行了探索原位b级至IIIA级疾病[112.].佐剂厄洛替尼2年并没有延长EGFR突变阳性NSCLC的DFS。尽管在egfr激活突变阳性亚组中,吉非替尼有改善DFS的趋势(n=161, HR 0.61 95% CI 0.38-0.98;p=0.039),由于分层检验(B级证据),这在统计学上不显著。讨论要点是治疗的剂量和疗程。这可能是因为,与乳腺癌的结果一致,治疗周期太短。目前,TKIs在辅助治疗中没有作用,但对EGFR突变阳性患者的进一步研究是有必要的,试验正在进行(表8).
辅助免疫治疗
另一种正在研究的有前途的辅助全身治疗是免疫治疗。其中一种方法是针对MAGE-A3。MAGE-A3在35%的NSCLC患者中表达。II期RCT显示,在IB-II期切除的表达MAGE-A3的NSCLC患者中,DFS的HR倾向于重组MAGE-A3蛋白联合免疫刺激剂治疗;然而,这没有统计学意义(HR 0.75, 95% CI 0.46-1.23;(p = 0.248)113.].在III阶段Magrit RCT中,在ESMO 2014上提出的13 824患者被筛选为MAGE-A3和2270在佐剂MAGE-A3免疫疗法或安慰剂之间进行随机化。不幸的是,MAGE-A3免疫疗法没有改善结果(B级证据)[114.].论文全文尚未发表。
目前在几阶段III RCT探索的其他有趣的免疫疗法策略是使用检查点抑制剂。由于这些研究开始于2015年开始注册,因此预计结果将在几年内。提供了这些研究的概述表9.
辅助抗血管生成药物
由于血管生成是癌症的标志之一,并且对于肿瘤的生长和转移性潜力重要的是,在III期RCT(E1505,N = 1501)中测试贝伐单抗至铂化疗,并在世界肺癌会议上呈现2015 [93].切除IB (>4 cm)至IIIA NSCLC的患者接受了4个周期的顺铂治疗,其中包括长春瑞滨、培美曲塞、多西他赛或吉西他滨,并随机选择添加贝伐单抗1年或单独化疗。在中期分析时(所有患者均为随机分组),主要终点总生存期无差异(HR 0.99 (95% CI 0.81-1.21;p=0.93) (B级证据)和次要终点DFS (HR 0.98 (95% CI 0.84-1.14;p = 0.75)。由于低分子肝素也可能改善预后,NVALT-8试验(n=202)中检测了nadroparin在辅助化疗(顺铂联合培美曲塞(非鳞状)或吉西他滨(鳞状)中添加nadroparin是否改善了I-IIIA期NSCLC患者的DFS。结果在ASCO 2016年会议上公布:DFS未发现明显差异,与摘要结果不同[115.].
综上所述,国际指南推荐对完全切除的II期疾病患者使用含铂辅助化疗,并考虑对原发肿瘤≥4cm切除的IB期疾病患者使用含铂辅助化疗。根据拟议的第八版TNM,这些都属于第二阶段[15.那53].年龄不是一个选择标准本身,但严重共病并存可导致不利结果。目前还没有可用于临床获益的预测性生物标志物,新的治疗策略,如EGFR-TKIs、血管生成抑制剂和免疫调节尚未导致改善的结果,但更多的试验正在进行中。
结论:多学科集成
在早期非小细胞肺癌患者中整合不同的治疗模式对临床肿瘤学家来说仍然是一个挑战。因此,需要在MDT中进行彻底的讨论,以确定每个患者的最佳诊断和治疗计划。虽然在日常实践中不容易定义,但心肺风险评估对于决定具体的治疗或治疗方式的组合是很重要的。表现状态、年龄、合并症和患者偏好也需要考虑在内。病情恶化的患者将不得不接受较不积极的治疗。
本综述总结了早期非小细胞肺癌患者多学科决策背后的关键证据,并提供了选项的总结表10..这篇多学科论文还强调了一些需要进一步研究的灰色区域,并讨论了正在进行的临床试验。毫无疑问,MIT和SBRT的进一步发展,新引入的化疗和靶向药物结合免疫治疗的进一步进展,将提供一个广泛的治疗模式。为了更好地确定最佳治疗方案并改善未来患者的预后,重要的是在向患者提供选择和在可能的情况下让患者参加临床试验时保持临床平衡。
披露的信息
补充材料
anne - marie c Dingemans表示erj - 00764 - 2016 - _dingemans
C. Faivre芬兰人erj - 00764 - 2016 _faivre -芬恩
脚注
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本系列以前的文章。1号:Malhotra J, Malvezzi M, Negri E,et al。肺癌的危险因素。欧元和J2016;48: 889 - 902。
- 收到2016年4月15日。
- 接受2016年10月4日。
- 版权©2017人队