摘要
在一年中,加拿大一个村庄169名新感染患者(20%)中有34人被微生物证实患有结核病。接触者调查显示,每个人都有多次接触。我们调查了暴露强度是否会导致这种异常的疾病风险。
我们使用公共卫生数据库进行了病例对照研究。在新感染的患者中,34人经培养确诊为结核病(病例),118人未发展为疾病(对照组)。排除了17例疑似疾病患者。使用接触调查数据将潜在来源的数量(总暴露量)制成表格。使用具有logit链接的广义估计方程来确定暴露与进展之间的关联,并调查其他潜在的危险因素。
病例总暴露数的中位数(四分位数范围)为15(3 - 23),对照组为3 (2-12)(p=0.001)。每增加一次接触,疾病的调整OR为1.11 (95% CI 1.06-1.16),与15的中位数相比,疾病的OR为3.4与总共3次曝光。当限制结核菌素皮试转化时,这种关联增加。
暴露暴露的增加可能是发展为结核病风险增加的一个标志。因此,这种风险可能无法在不同暴露强度的流行病学环境中转移。
摘要
增加接触不仅与感染风险有关,还与发展为结核病的风险有关http://ow.ly/aPCX302XC9j
简介
2011年11月至2012年3月,在加拿大一个仅有933人的村庄中,有23人被诊断患有结核病。为应对这一危机,公共卫生和当地临床工作人员对所有被诊断为活动性结核病患者进行了广泛的接触调查,以确定和治疗流行结核病患者,并确定有恶化风险的感染者。截至2012年11月,总共有50人被诊断为培养确诊结核病(占该村的5%),包括169名新感染接触者中的34人(20%)。这与之前报道的结核病感染后的2-5%的进展风险形成鲜明对比[1- - - - - -4].我们先前对该社区的房屋、营养及行为特征的研究[5,6该地区的艾滋病毒流行率较低,但没有发现可能导致这种异常发病率的潜在因素。
公共卫生数据表明,新感染者曾与多名活动性结核病患者有过接触。此外,分子流行病学分析显示,在该村一级看来是单一“疫情”的情况,实际上是同一社区内多个同时发生的传播网络的结果[7].鉴于进出人口有限,社区规模较小,我们可以推断,许多受感染的接触者曾多次接触。这些观察结果使我们假设,暴露强度可能解释活动性结核病风险升高。为了调查这种可能性,我们比较了新感染的进展为疾病的患者和没有发展为活动性结核病的患者。
材料与方法
研究设计
我们利用努纳维克地区卫生和社会服务委员会(NRBHSS)提供的公共卫生数据库进行了病例对照研究。该数据库包括2011年11月至2012年11月在该社区确诊的所有活动性结核病患者及其接触者。
活动性肺结核
≥1种培养阳性的个体结核分枝杆菌被定义为“确诊结核病”。评估培养结果是否存在潜在的交叉污染,详见[7].临床和x射线检查结果与结核病一致但未经培养确认的人被归类为“可能”结核病。
联系调查
经过培训的卫生保健提供者在诊断后对确诊结核病患者进行了访谈,以获得家庭和非家庭接触者名单。还询问了个人是否去过当地的"聚集场所",公共卫生怀疑可能在那里发生传播。这些是居民的家,也作为社交场所,因为这个社区没有餐馆或酒吧。
研究纳入标准
为了评估从感染发展为活动性结核病的近端风险,我们只纳入了新感染结核病的个体。
新感染
一个人如果结核菌素皮肤试验(TST)呈阳性,或者以前没有TST,或者以前记录的TST呈阴性(即TST转化),就被认为患有“新的”结核感染。
案例和控制
已确诊结核病的新感染个体被纳入病例。纳入在感染后一年内未发展为活动性结核病的新感染者的接触者作为对照。选择为期1年的进展随访是基于两个考虑:1)暴露后第一年发生结核病的比例最高[2,8];2)由于2014年该村再次出现结核病传播,我们试图避免将2011-2012年的风险因素与下一波传播的风险因素混淆。
暴露确定
为了评估暴露强度,我们检查了个体被列为潜在来源的接触者的次数(“总暴露”)。补充表S1提供了这50例潜在源病例的临床/人口学特征。活动性结核病患者每列出一次接触者,这就被计算为该接触者的一次暴露(即。这是以单向方式完成的)。这包括家庭接触和非家庭接触。总暴露量还包括在聚会场所共同出席或居住。精确的接触强度(即。持续时间和频率)不能包括在暴露建模中,因为在整个疫情期间未能以一致的方式获得这些数据。补充材料中提供了更多细节。
有一个人从未被列为联系人;这个人只被分配了一次暴露。
协变量
在暴发期间收集数据,作为常规接触者调查的一部分。从现有数据中选择协变量纳入先天的作为结核病的决定因素。这些因素包括感染时的年龄、性别、吸烟、与痰检阳性患者同住、每间房间的人数(作为住房占用情况的衡量标准)、Calmette-Guérin芽孢杆菌(卡介苗)疫苗接种和艾滋病毒/其他共病/免疫抑制疾病。补充材料中提供了每一项的精确定义和计算方法(如适用)。
分析
主要的分析方法及其各自的样本量概述在图1.在所有分析中,感兴趣的结果是进展为活动性结核病。我们的初步分析(分析1a)包括先前定义的病例和对照。我们的二次分析(分析2a)仅限制与涂片阳性疾病患者的接触,以评估潜在接触-结果关系是否因潜在来源的涂片状况而异。
然后我们进行了一些敏感性分析。首先,在2011-2012年之前,与未接受检测的新的TST阳性患者接触可能已经呈阳性。为了解决这个问题,我们将之前的分析限制在那些记录了TST转换的分析(分析1b和2b)。
其次,我们使用另一种暴露指标重复上述分析(1ab, 2ab):个体暴露于不同基因型的数量(“基因型暴露”)。这些暴露量根据接触者调查数据制成表格。每个确诊结核病患者的基因型以前在[7].值得注意的是,虽然有足够的遗传差异来分配多个传播链,但分离株来自一株结核分枝杆菌该病毒于2007年在该村首次发现,因此在随后的6年里不太可能出现重大毒力差异[7].有关如何确定这些暴露的进一步细节,请参阅补充材料。
最后,由于公共卫生响应在2012年5月1日有所扩大,有额外的临床工作人员前来协助接触者调查,我们还通过按时间分层分析1a评估了这一变化是否影响结果。
统计方法
进行描述性统计,并使用具有logit链接的广义估计方程来评估潜在危险因素与结核病进展之间的关联,并按家庭计算聚类。采用链式方程多重imputation估计缺失数据(补充表S2)。单因素分析中p<0.2的变量在多因素分析中进行评估。根据先前报告的结果[6],我们寻找与痰检阳性患者居住在一起与每间房间的人数之间的关联;为了保持层次,这两个变量都被包括在初步的多变量模型中,而不管它们在单变量分析中的重要性。采用准信息准则(QICu)选择最终模型[9].所有分析均在Stata中进行(v.13, StataCorp 2013)。
道德
该研究获得了麦吉尔大学医学院机构审查委员会和NRBHSS的伦理批准。不需要患者个人同意。所有的研究都是与村委会合作完成的。在NRBHSS的专业授权下,以名义形式链接和分析数据库。
结果
2011年11月至2012年11月,NRBHSS对933名村民中的695人(74%)进行了调查,其中包括活动性结核病患者。在169例确诊的新感染病例中,有17人被归类为“疑似结核病”。与确诊患者(补充表S3)和对照组(表1),因此它们被排除在分析之外。在其余152名新感染者中,34人确诊为活动性结核病——31人流行结核病,3人在确定感染后的一年内发病。后者中有两人同意异烟肼预防,但没有完成治疗。所有人都患有肺结核。其余118人作为对照组。
结核病确诊病例和新感染对照病例的概要特征见表1分析1a。所有附加的分析都使用了这些个体的子集。三个对照组的居住地址缺失,因此这些人被排除在外。总体而言,病例和对照组在年龄、性别、当前吸烟情况、卡介苗接种情况以及与痰涂阳性患者居住在一起方面相似(p>0.05)。病例和对照组均未发现相关合并症。与对照组相比,病例报告的总暴露数量更高(p=0.001),并且居住在占用率更高的住宅(按每间房间的人数衡量)(p=0.036)。与对照组相比,基因型暴露也更高(p=0.005)。
表23分别显示分析1和分析2的单变量和多变量结果。由于低/零细胞计数,未对HIV和其他合并症进行建模。除分析1a中的基因型暴露外(补充表S4),所有连续变量均与结局呈线性相关(p>0.05)。任何潜在来源的最大总暴露次数(分析1)为28次,而仅为痰涂阳性疾病来源的最大总暴露次数(分析2)为8次。单因素分析显示,无论接触类型(分析1和2)或新感染定义(分析1b和2b),总暴露数量与疾病之间存在显著相关性。在两项分析中,每个房间的人数也与疾病显著相关。
在所有多变量分析(分析1a、1b、2a和2b)中,总暴露数量与活动性结核病的进展相关,每增加一人接触,调整后的ORs在1.11至1.53之间(表2而且3.).每间房的人数也与病情进展显著相关;五室住宅中增加一人与调整后的ORs从1.18到1.40相关(分析1a, 2a和2b)。当仅限于TST转换时(分析1b),检测到每个房间的人员和与涂片阳性个体居住之间的相互作用;与没有这种人的房子相比,当一个涂片阳性的人住在同一所房子里时,病情恶化的几率会更高。然而,考虑到95%置信区间重叠,这是不确定的。
当使用不同基因型的数量作为暴露变量时,也得到了类似的结果(补充表S4和S5)。在考虑与任何潜在来源的接触时,最多有7种基因型暴露与当分析仅限于涂片阳性来源时,有6种基因型暴露。
为了评估2012年5月1日临床人员变化的潜在影响,我们进行了单独的分析,限制与在此日期之前或之后被诊断(因此被采访)的人接触。暴露的数量及其与活动性结核病进展的关系在各个时期是相似的(表4).
讨论
我们的分析显示,最近感染的个体暴露于活动性结核病的次数与疾病进展之间存在显著关联。根据住房占用率进行调整后,我们发现,每增加一次暴露,患病几率就会增加1.1倍,在比较该社区个人实际经历的中位数暴露时,对应的OR为3.4。这些结果在所有分析中都是一致的,包括当我们对感染施加更严格的定义,限制TST转换时,以及当我们将暴露测量限制为涂片阳性来源时。这些发现也不受疫情期间人员配置变化的影响。
对于观察到的关联,我们提出了两种可能的解释,它们不一定是相互排斥的。第一种可能是,接触次数是遇到高传播源的可能性增加的标志。据提出,80%的传播是由20%的传染病病例引起的[10],大多数病例要么根本不传播,要么传播程度极低。这种“超级传播”已在[11]并报道了严重急性呼吸系统综合征、中东呼吸系统综合征等病原体。坊间证据[12,13]以及在基因分型上观察到的聚类大小的高度异质性[14表明这种现象也发生在结核病中。我们的数据与这样的解释是一致的,因为在每个传播亚组中都有痰涂片阳性的高传染性空洞病病例(在[7])。
另一种可能的解释是,重复暴露直接影响进展。增加接触(通过接种体大小)已被证明在动物中导致更广泛的病理[15- - - - - -17];然而,剂量在疾病发展中所起的作用尚未完全阐明。目前还没有针对结核病的人体实验挑战,就我们所知,也没有针对其他呼吸道细菌病原体的实验挑战。在其他传染病中,已报告从感染到疾病的剂量反应沙门氏菌[18,19],但不是弯曲杆菌[20.]或隐孢子虫[21,22].为了从伦理上研究结核病,观测数据是必要的。以往的研究(回顾于[23]),依赖于接触程度的分类指标,如亲密程度与偶然接触[2,24,25),家庭与推进(26],或职业暴露的性质[27]也支持与疾病进展有关。
无论其机制如何,我们建议暴露次数可以作为近期感染患者进展风险的有用标记。与接触超级传播者不同的是,在进行公共卫生调查时,一个人被确定为接触者的次数会实时制成表格。从临床和公共卫生的角度来看,有必要对反复暴露的个人进行更密切的监测,因为他们发展为疾病的风险可能更高。
这项研究有很多优点。以前用于评估暴露的二分法可能导致大量残留混杂。在这项研究中,我们能够获得连续的暴露指标,以量化暴露增加与疾病风险之间是否存在关联。利用实时收集的接触者调查数据,并基于我们的分子流行病学分析[7],我们列出了暴露于不同潜在结核病源的总人数,以及基因型暴露的人数。就这两个指标而言,接触越多,从感染发展到疾病的几率就越大。另一个优势是来自该地区的外移有限,这有助于收集完整的接触者调查数据和100%的进展为活动性结核病的随访。最后,由于大多数人从出生起就住在村里,我们还可以获得完整的终生医疗记录,以评估合并症和结核病风险因素。
这项研究有几个局限性。样本量受到公共卫生危机程度的限制,在研究期间新感染的患者中,有34人被诊断为活动性结核病。这可能降低了我们检测其他协变量与疾病进展之间联系的能力。收集数据也是作为公共卫生应对疫情的一部分,而不是为了检验特定的研究假设。因此,我们只能评估在结核病控制调查期间例行收集的变量。然而,标准化的接触调查工具确保了关键的协变量,如年龄和性别得到了一致的记录,我们注意到,该村的后续研究同样报告了这些协变量与活动性结核病进展之间缺乏关联[5,6].与研究接触调查的大多数环境不同,本研究中的流行病学背景更加同质:>90%的个体是因纽特人[28],他们居住在同一个孤立的北方社区,许多社会特征是相似的,这可能会降低检测疾病关联的能力。例如,吸烟在这个社区很普遍;在没有暴露梯度的情况下,我们无法在这种情况下检测到关联,尽管在许多其他人群中吸烟与结核病有关。根据之前在该村的研究,我们发现住房占用率与进展相关,从而增强了我们结果的信心。最后,虽然社区规模小,迁移量有限,使得发现所有病例并随后进行大规模接触者调查成为可能,但在迁移量较大和随访损失较大的其他环境中,这可能不那么可行。
通过这一分析,我们已经表明,多次接触结核病不仅与感染增加有关,而且与疾病进展加快有关。因此,从公共卫生的角度来看,这种接触可以作为疾病发展风险增加的标志。鉴于这次疫情的独特性,这些发现需要在其他情况下得到验证。如果暴露强度是结核病进展的一个标志,那么低流行环境下的发病率可能低估了更有可能多次暴露的环境中的疾病风险反之亦然.
确认
作者感谢村委会和居民在这项研究中的合作和参与。作者还感谢当地社区服务中心的工作人员在疫情期间的辛勤工作,包括收集接触者调查数据,以及努纳维克地区卫生和社会服务委员会提供本研究中使用的临床和流行病学数据。作者还感谢David C. Alexander(萨斯喀彻温省疾病控制实验室,里贾纳,SK,加拿大),Brian Ward(宿主抗性研究中心,麦吉尔大学卫生中心,蒙特利尔,QC,加拿大)和Cedric Yansouni(麦吉尔大学医学院,蒙特利尔,QC,加拿大)分享历史论文。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:这项工作得到了加拿大卫生研究所(MOP编号125858,D. Menzies和M.A. Behr)的支持。该资助机构在研究设计、数据收集、数据分析和解释,或撰写手稿或决定提交出版方面没有任何作用。本文的资助信息已存入公开出资人注册处.
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年5月4日。
- 接受2016年8月2日。
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