摘要
本研究的目的是研究在评估肺动脉高压的系统性硬化(SSc)患者右心导管(RHC)期间运动血流动力学测量的预后价值。
SSc患者在休息和最大仰卧增量周期运动时进行RHC分组为静息性毛细血管前肺动脉高压(PH休息)(平均肺动脉压(mPAP)≥25mmhg,肺动脉楔压< 15mmhg),运动性肺动脉高压(PH前女友) (mPAP≥30 mmHg, mPAP/心输出>3 mmHg·L−1·敏−1在最大运动时),且无肺动脉高压(PH没有一个).比较两组患者特点、血流动力学及随访资料。
72例SSc患者随访中位(四分位数范围)33(15-55)个月。Kaplan-Meyer分析估计的无移植平均生存率(95% CI)为4.4(0.8-2.9)年休息(n=17), PH值5.2(4.4-6.1)年前女友(n=28)和9.5(8.4-10.6)年的PH没有一个(n = 27个;p < 0.05与其他人)。在Cox回归模型中,运动诱发的mPAP增加(风险比(HR) 1.097, 95% CI 1.002-1.200)和肺血管扩张系数(HR 0.100, 95% CI 0.012-0.871)控制了年龄,但不考虑静息血流动力学预测无移植生存期。
在静止状态下mPAP正常的SSc患者中,运动时mPAP过度增加和血管扩张受损可能提示肺血管病变的早期,与静止状态下肺动脉高压患者相似,其生存率降低。
摘要
运动肺血流动力学可以为系统性硬化症患者的治疗增加重要信息http://ow.ly/Jqkw3034lqp
介绍
肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension, PAH)是结缔组织疾病患者常见且严重的并发症[1,2].特别是,肺动脉高压在系统性硬化(SSc)中最常见,估计患病率为7.5-12% [3.- - - - - -5],它是SSc的主要死亡原因,几乎占SSc相关死亡的三分之一[6- - - - - -9].
SSc患者肺动脉高压诊断的金标准是右心导管(RHC),肺动脉高压定义为平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg,静息时肺动脉楔压(PAWP)≤15 mmHg的毛细血管前肺动脉高压[10].运动性肺动脉高压的定义为运动时的mPAP >30 mmHg,由于对运动性肺动脉高压的临界值缺乏共识,已不再作为肺动脉高压的诊断标准,文献中支持数据不足,缺乏对该标准的具体锻炼水平、类型和姿势的说明[11].虽然在健康个体中发现静止时的mPAP与年龄无关,但在运动过程中高心输出量(CO)时,mPAP似乎经常超过30 mmHg,特别是在年龄≥50岁的个体中[12].然而,对于高危患者,如SSc患者,运动诱发的mPAP升高很可能是静息性肺动脉高压的前兆。因此,需要更多的研究来确定运动性肺动脉高压患者在这一患者群体中的临床相关性和结局[13- - - - - -15].最近,H观察等.[16]发现运动时最大mPAP >30 mmHg和总肺血管阻力> 3wu与肺血管疾病相关,与年龄、性别、体重指数和诊断无关。
由于与SSc相关的肺动脉高压是一种普遍的、可能致命的疾病,治疗是可行的,因此识别那些早期肺血管疾病高风险的SSc患者是很重要的,目的是延迟甚至防止病情恶化。因此,本研究的目的是回顾我们中心在SSc患者中进行的运动RHC,并研究运动肺血流动力学在无移植生存方面的预后价值,并将其与已确定的疾病严重程度标志物进行比较。
方法
研究设计与患者
在我们的肺动脉高压转诊中心,由于临床怀疑肺动脉高压(劳力性呼吸困难和/或不明确的一氧化碳肺弥散能力降低)而患有诊断性RHC的SSc患者的数据(DLCO)或强迫肺活量DLCO综述了> 1.6)。自2005年9月以来,我们的临床实践是对所有患有毛细血管前肺动脉高压的患者在RHC期间进行仰卧增量循环测功,除非他们不稳定或有肌肉骨骼问题妨碍循环。2015年11月对SSc患者进行了审查。排除了毛细血管后肺动脉高压患者(定义为休息时PAWP >15 mmHg或运动时>20 mmHg),以及其他肺动脉高压分类(FVC <60%预测肺动脉高压或与SSc相比其他病因肺动脉高压)的患者[17].
复查现有的胸部ct,并对纤维化肺体积百分比进行评分:0:无,1:<20%;2: > 20%。统计资料、SSc的临床分类为局限性皮肤SSc (lcSSc)、弥漫性皮肤SSc (dcSSc)或未分类SSc、WHO功能等级(WHO - fc)、6分钟步行距离(6MWD)、肺功能、超声心动图和静脉和动脉血液检测结果均被记录[18].随访数据包括WHO-FC、6MWD、超声心动图血流动力学和N对RHC后每3-6个月至2年定期随访的-末端脑利钠肽(NT-proBNP)进行分析,直到发生事件(定义为死亡或肺移植)或直到2015年11月审查的患者。在>3个月的随访期间,注意到多环氧化酶特异性药物包括内皮素受体拮抗剂(ERA)或磷酸二酯酶-5抑制剂(pde -5抑制剂)。所有患者都提交了书面知情同意书以注册他们的数据,该研究得到了当地伦理审查委员会的批准(KEK 2012-0125)。
锻炼RHC
介绍了一种球囊式三腔充液7.5 Fr Swan Ganz导管(Baxter/Edwards, Deerfield, IL, USA)通过颈内静脉[19].传感器设置在腋窝中线,并归零到大气压[20.,21].通过连续热稀释法(Baxter/Edwards)评估心输出量,心输出量/体表面积计算心脏指数(CI)。计算肺血管阻力(PVR)和全身血管阻力(SVR): PVR=(mPAP−PAWP)/心输出量;SVR=(mPAP−RAP)/心输出量,经肺梯度(TPG)=mPAP−PAWP。休息15分钟后的平均基线测量值被记录为休息值。仰卧循环运动是根据症状限制的、逐步递增的方案进行的,从10瓦开始,然后每3分钟增加10瓦(TheraVital, Medica GmbH, Ravensburg),循环速率为60转·分钟−1.在每一步的最后30秒进行测量。肺动脉扩张指数α按前文计算[19,22].
1)静息期毛细血管前肺动脉高压(mPAP≥25 mmHg, PAWP≤15 mmHg) (PH休息);2)运动前毛细血管高压(最大运动时mPAP >30 mmHg, mPAP/心输出量>3 mmHg·min·L−1, PAWP <20 mmHg) (PH前女友) [16];3)无肺动脉高压(PH)的患者没有一个).
统计分析
连续值的数据由中位数(四分位数范围)汇总,以说明二元变量和类别变量的一些非正态分布值和频率(%)。各组基线变量比较采用Mann-Whitney u检验或Fisher精确检验。随访比较采用Wilcoxon检验。通过Kaplan-Meier分析计算无移植生存期,通过log-rank检验比较到事件发生的时间。Cox回归用于预测无移植生存。双侧p值<0.05被认为是显著的。使用SPSS 22 (SPSS, Chicago, IL, USA)。
结果
基线特征
在84例SSc患者进行的运动- rhc中,12例患者在休息或运动时发生了毛细血管后肺动脉高压(图1).在72例符合条件的患者中,17例(24%)有PH休息, 28(39%)有PH值前女友, 27(38%)有PH值没有一个.按血液动力学分组的人口学和临床数据见表1.大多数为女性,患有lcSSc,有雷诺病史DLCO和反着丝粒抗体阳性,无论亚群是什么。基线时,患者的PH值休息WHO-FC明显高于PH前女友和PH值没有一个(表1).PH患者的6MWD明显缩短休息(394 (324-478) m)前女友(489 (357-565) m) (p=0.030)和PH没有一个(492 (365-558) m) (p=0.040)。预测的FVC % /无差异DLCO%在组中预测的比率,尽管PH休息往往会有更高的比例。11个中有5个PH值休息有肺纤维化(4 / 5 <20%),4 / 19有PH前女友有纤维化(4人中3人<20%),17人中3人有PH没有一个有纤维化(三分之二<20%)。血清分析显示PH值NT-proBNP水平较高休息相比之下,PH值前女友和PH值没有一个.对所有PH患者进行了肺动脉高压的靶向治疗休息16例(57%)PH患者的治疗医师判断为非适应症前女友由ERA和/或pde -5抑制剂组成。
血液动力学
根据定义,PH值患者休息和PH值前女友休息和运动时mPAP、TPG和PVR均高于PH没有一个(在所有比较中p<0.001;表2).在PH值休息,中位mPAP在休息时为30 (26-43)mmHg,最大负荷时为50 (45-62)mmHg前女友静息时mPAP显著降低(20 (17-21))mmHg,升高至33 (31-36)mmHg (p=0.000)。PH患者休息达到的最大工作量低于PH患者没有一个, PH值的差异前女友不显著。运动时mPAP增加的PH值更大休息与17(11-23)毫米汞柱和PH前女友PH值为14 (13-16)mmHg没有一个7 (4.5;9) mmHg (p=0.000)。压流比(mPAP/心输出量)在PH值最低没有一个(3.7 (1.7-7.9)), PH中中间体前女友(8.2 (6.1-30)), PH值最高休息(24(12.6-82.2))(均p<0.05)。动脉血氧饱和度(年代aO2)的PH显著降低休息相比之下,PH值前女友(p = 0.009)和PH值没有一个.
随访期间的功能评估
所有接受PAH靶向治疗的患者均于3、12和24个月后随访(表3).观察期间,WHO-FC III型或IV型患者PH值下降休息从基线时的12(71%)到24个月后的2(40%)和治疗PH值前女友从6个(38%)变成1个(17%)。在PH值下,6MWD测量的物理性能有所改善休息PH值从394 (324-478)m到476 (370-593)m前女友在506(357-570)米至520(386-560)米范围内进行多环芳烃靶向治疗(无显著性)。
生存
10例患者在33(13-55)个月的中位随访期间死亡,3例(18%)伴有PH休息, PH值为5 (18%)前女友二(7%)PH值没有一个.7例患者死亡与进行性右心衰有关(3例PH休息PH值为4前女友), 1例患者呼吸道感染(PH没有一个)、多器官疾病合并肾脏微血管病(PH没有一个)和一个病人的精神疾病(PH前女友).四分之三的PH值前女友确诊后2.8-2.6年死于右心衰的患者,可在RHC后12-22个月通过超声心动图证实进展为静息性肺动脉高压。1例进行性PH前女友一种是PH值休息接受了肺移植。1年、3年和5年无事件生存率分别为88%、82%和77%休息PH值分别为100%、93%和82%前女友PH值分别为100%,93%和93%没有一个,分别。Kaplan-Meyer无移植平均(95% CI)生存率为4.4(0.8-2.9)年休息(n=17), PH值5.2(4.4-6.1)年前女友(n=28)和9.5(8.4-10.6)年的PH没有一个PH值明显更好没有一个与PH值休息(p = 0.019)或PH值前女友(p = 0.043) (图2).PH值对游离存活率没有影响休息与PH值前女友或PH值患者前女友治疗与未经处理的。单因素cox回归显示WHO-FC、NT-proBNP血药浓度、FVC/DLCO肺动脉血管扩张指数α,静息混合静脉血氧饱和度(年代签证官2)和氧合血红蛋白作为ssc患者群体无移植生存的预测因子(表4).静息血流动力学没有显著预测生存率。控制年龄的多变量分析显示,运动期间mPAP增加(风险比1.097,95% CI 1.002-1.200)、每瓦特mPAP增加(风险比8.131,95% CI 2.209-29.928)和扩张指数α(风险比0.100,95% CI 0.012-0.871)仍然是移植自由生存的预测因素。
讨论
在这项研究中,我们首次发现SSc患者伴有PH前女友与无肺动脉高压的SSc相比,无移植生存期更差。PH降低SSc的无移植生存前女友与SSc伴PH休息(mPAP≥25mmhg, PAWP≤15mmhg)。移植存活可以通过最大mPAP和运动时mPAP的增加来预测,但不能通过静息血流动力学来预测。
运动过程中肺血流动力学的诊断和预后价值争论已久[12,14,23].最近,H观察等.[16]提示,结合这两个标准,即最大运动时mPAP >30 mmHg和运动时TPVR >3 WU,根据随后的临床和/或组织学评估,确定了因慢性血栓栓塞或其他病因导致的肺血管疾病的患者。该方法包括与运动相关的血流依赖标准,其诊断肺血管疾病的敏感性保持在0.93,但与运动时的最大mPAP或tpr相比,特异性提高到1.0。在这些观察的基础上,我们最近发现,对运动的肺血流动力学反应可以预测诊断为肺动脉高压或不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的预后[19].很少有研究调查SSc患者RHC的运动血流动力学[1,12,24,25],据我们所知,目前的研究是第一次调查PH的预后相关性前女友在结合压力和流量相关标准诊断的SSc患者中。
在这个队列中,有PH的SSc患者前女友与无肺动脉高压的患者相比,不符合肺动脉高压标准的患者在休息时的mPAP和PVR略高,因此他们的静息血流动力学曲线介于PH休息和PH值没有一个(表2).这是伴有PH的SSc患者的中间血流动力学概况前女友在运动中坚持(表2).这些发现支持了之前提出的观点[12,26PH值)前女友可能是介于正常血流动力学和静止状态下肺动脉高压肺血管病变之间的病理生理阶段。根据这些假设,Condliffe等.[1发现19%的PH值患者前女友发展到PH值休息平均时间是2年108天。我们观察了PH前女友WHO-FC较高,NT-proBNP较高,年代阿宝2与无肺动脉高压的SSc患者相比,均符合更先进的临床状态。因此,将运动血流动力学纳入SSc患者的评估中,可能有助于识别那些有肺血管疾病、有发展PH风险的患者休息以及那些可能从早期治疗中获益的人。在目前的研究中,PH休息与发表的队列相比,患者的PVR相对较低,可能与早期肺动脉高压诊断有关,这是由于对SSc患者的年度筛查计划,评估其呼吸困难增加和运动能力下降DLCO[27].在我们的队列中,毛细血管后肺动脉高压的比例相对较低,这是由于我们对临床明确的静息性毛细血管后肺动脉高压患者不进行运动RHC。在我们的SSc队列中,在运动RHC中达到的最大工作量相对较低,特别是在没有肺动脉高压的患者中,这可能是由于在这个慢性SSc人群中,仰卧运动与3分钟步长的组合和/或缺乏训练。一些没有肺动脉高压的患者显示出相对较高的mPAP/心输出量斜率,这主要是由于尽管最大mPAP远低于30 mmHg,但心输出量增加不足。在这些患者超过0.5-6.5年的随访期间,没有人发展为肺动脉高压,但五分之三的患者发展为左心疾病。PH值休息患者静息时PAWP和PH值较高休息和PH值前女友与无肺动脉高压的患者相比,最大运动时患者的PAWP较高。虽然没有PH值前女友患者在最大运动时的PAWP > 20 mmHg,我们不能排除一些老年SSc患者并发潜在左心疾病和舒张功能障碍。
有研究报道,在PAH合并SSc患者中,DLCO受损,有时在多环芳烃发病前很多年[3.,25,28,29].也增加了FVC/DLCO被发现与PAH风险增加有关[29],并作为两步检测多环芳烃与SSc相关的变量[30.].在我们的群体中,DLCO和FVC /DLCO两组之间的比率相似,这很可能与以下事实有关:这些参数是我们在SSc患者中执行RHC的选择标准的一部分,因此,我们的PH没有一个组可能有一个相对较低DLCO因为选择偏差。另一项有希望区分有肺血管病变的SSc患者与未受影响者的研究可能是心肺运动试验[31,不幸的是,这在我们的队列中是不存在的。
生存
PH的诊断前女友与PH值相似,SSc患者的无移植生存率较差休息.这一发现表明PH前女友是已知有发展为肺动脉高压危险的SSc患者早期(尽管与预后相关)肺血管疾病的标志。由于这不是一项前瞻性研究,我们没有对所有PH患者进行定期的血流动力学随访前女友因此不知道后来发展为肺动脉高压的患者的百分比。暗示PH的进步性质前女友我们的研究发现五分之四的酸碱度患者前女友死于进行性右心衰。SSc患者肺血管疾病的早期发现和早期治疗是否会增加无移植生存率尚不清楚。在过去的几年里,使用各种方法对SSc肺血管疾病的早期检测进行了前瞻性队列研究[9,25,30.].然而,对于最佳的筛查方案仍然没有共识,这表明需要进一步的研究。
已经证明,尽管在RHC和类似治疗中有更有利的血流动力学,SSc合并PAH的患者比特发性PAH患者更有可能死亡[8,32- - - - - -34].虽然自2002年口服多环芳烃特异性治疗药物问世以来,特发性多环芳烃的生存率在现代治疗时代得到了改善,但ssc相关性多环芳烃的生存率是否同样得到了改善仍存在争议[1,33,35].与特发性PAH相比,SSc对靶向治疗的不良反应可能表明特发性和SSc相关PAH有不同的病理生理机制和/或SSc中增加的共病导致不利的治疗反应[36,37].然而在特发性肺动脉高压中,同质性丛状动脉病变是常见的,SSc-PAH的表现似乎更加异质性,肺静脉和小静脉纤维化的比例显著,类似于静脉闭塞性疾病。这可能解释了为什么SSc合并肺动脉高压的患者与特发性肺动脉高压相比对治疗反应较差,且预后较差[36].在本队列中,我们没有发现PH值对移植存活率的影响前女友谁接受了多环芳烃靶向治疗与那些没有的人。由于这不是一项前瞻性随机试验,因此不可能得出该亚组PAH治疗疗效的结论。
在我们的队列中,除了WHO-FC基线和休息外,最大运动时的mPAP和运动时mPAP增加预测生存年代aO2和年代签证官2.另一方面,静息血流动力学没有预测生存,强调运动与静息血流动力学和其他确定的PAH疾病严重程度临床标志物相比具有额外的预后价值。
接受肺动脉高压靶向治疗的SSc患者随访数据
所有患者的PH值休息16例(57%)PH前女友接受多环芳烃靶向治疗。治疗后3、12、24个月随访,6MWD、血清NT-proBNP及超声心动图血流动力学无变化。然而,与特发性PAH相比[10,38],这些标志物在预测SSc疾病严重程度和结局方面的作用尚不清楚,因为它们可能受到共病的影响[7,32,39,40].由于在目前的研究中治疗不是随机的,因此没有确切的疗效结论是可能的。此外,我们没有对PH的功能分级和6MWD进行比较的标准化随访评估前女友未接受肺动脉高压靶向治疗的患者。因此,随机对照试验应该阐明肺动脉高压靶向治疗早期表现为PH的肺血管疾病SSc患者的有效性前女友.
结论
本研究表明PH前女友有肺动脉高压危险的SSc患者是一种早期肺血管疾病。患有酸碱度的SSc患者的生存率降低前女友相比之下,PH值没有一个支持评估肺血流动力学的价值,不仅在休息,而且在这些患者的运动。SSc伴PH的预后受损前女友和常见的疾病进展到PH休息不仅强调在SSc中发展早期肺动脉高压检测策略的必要性,而且还建议研究应致力于回答以下问题:是否启动早期pah靶向药物治疗将改善这种毁灭性疾病的结果。
确认
作者贡献:所有作者对提交的作品贡献显著。A. Stamm, K.E. Bloch和S. Ulrich对研究的概念和设计、数据的收集、分析和解释以及手稿的撰写都有贡献。乌尔里希是该报纸的担保人。O. Distler和S. Jordan对数据收集做出了贡献,并对手稿进行了严格的修改。S. Saxer, E.D. Hasler, M. Lichtblau, L.C. Huber, O. Distler和K.E. Bloch对手稿进行了严格的修改。所有作者都给出了最终的认可。
脚注
编辑评论:欧元和J2016;48: 1549 - 1552。
支持声明:这项工作得到了瑞士国家科学基金会和苏黎世肺联盟的资助。本文的资金信息已存入资助者打开注册表.
利益冲突:可以在本文旁边找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年5月18日。
- 接受2016年8月3日。
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