摘要
胰岛素抵抗增强了肥胖和儿童哮喘之间的联系,但这种关系在相对小规模的成人研究中似乎不一致。我们使用2003-2012年全国健康与营养检查调查(National Health and Nutrition Examination Survey 2003-2012),这是一个具有全国代表性的大型数据库,对成人的效应修正进行了调查。
从12 421名年龄18-85岁的成年人中获得胰岛素抵抗和医生诊断的当前哮喘史。我们使用逻辑回归来确定肥胖与当前哮喘之间的关系,并对年龄、性别、种族/民族、贫困收入比和吸烟状况进行了调整。一个相互作用术语评估了胰岛素抵抗对肥胖-哮喘相关性的影响。
正如预期的那样,肥胖与目前的哮喘正相关。胰岛素抵抗改变了这种联系,通过体重指数、腰围或腰高比来测量肥胖。随着胰岛素抵抗系数的增加,肥胖与当前哮喘之间的关系更强(OR 2.05, 95% CI 2.76-3.00;交互作用p值为0.03)。这种关联对代谢综合征的其他组成部分(高甘油三酯血症、高血压、高血糖和全身炎症)的调整是稳健的。这些因素本身都不是肥胖-哮喘相关性的影响因素。
在这个具有全国代表性的大样本中,胰岛素抵抗改变了成年人肥胖和当前哮喘之间的关系。针对胰岛素抵抗可能是肥胖哮喘患者的一种新的治疗策略。
摘要
胰岛素抵抗增强了肥胖-哮喘的相关性,可能是肥胖哮喘患者的治疗靶点http://ow.ly/Zu9bb
简介
肥胖及哮喘是对公众健康有重要影响的常见慢性疾病[1- - - - - -3.].哮喘患者的聚类分析显示,“肥胖哮喘”是一种相对独特的亚型,其特征为严重程度加重、对常规治疗有耐药性、发病较晚和女性为主[4- - - - - -11].虽然肥胖性哮喘的发病机制尚不完全清楚,但全身性炎症、脂肪因子改变和机械应激均可能在其病理生物学和对常规治疗反应迟钝中发挥作用[12- - - - - -15].肥胖作为一种临床实体具有异质性[16]并可能与代谢综合征有关,其特征为血脂异常、高血压、高血糖和胰岛素抵抗、中枢性肥胖和全身炎症状态[17].
与代谢综合征一样,哮喘也以炎症失调为特征。这引发了人们的兴趣,即代谢综合征是否构成了大多数与哮喘有关的肥胖的一种亚型。几项研究表明,代谢综合征的每一个组成部分确实与哮喘有关,而与肥胖无关。18- - - - - -20.].然而,代谢综合征的每个组成部分对更严重的哮喘表型的相对贡献尚未确定,正如B亲缘关系et al。[21].代谢综合征的组成部分是否也是肥胖和哮喘之间关系的影响调节器尚不清楚。效应修正不同于混杂,表明肥胖和哮喘之间的关联程度因第三个变量(效应修正量)的水平而异。也就是说,效果修饰剂加强了肥胖和哮喘之间的联系。据我们所知,胰岛素抵抗是代谢综合征中唯一被报道可以改变肥胖对哮喘影响的成分,而且这种关系仅在儿童和青少年中显示出来[20.],而非成人[22,23].
由于样本量小,而且很少有研究队列包括胰岛素抵抗的数据,可能没有在成人中证明效果修饰。我们假设胰岛素抵抗是成年人肥胖和哮喘之间关系的一个效应修正因子:胰岛素抵抗水平最高的肥胖成年人比胰岛素抵抗水平最低的肥胖成年人患哮喘的几率更大。使用一个大型的,具有全国代表性的数据集,我们表明肥胖的成年人有更大的几率患有当前的哮喘,胰岛素抵抗水平增加,而不是代谢综合征的其他成分水平增加。
方法
研究设计和人群
数据来自2003-2012年国家健康和营养调查(NHANES),该调查旨在对非机构化的美国人口进行抽样调查。调查的参与是自愿的,所有参与者都获得了知情同意。NHANES已获美国疾病控制和预防中心国家卫生统计中心机构审查委员会批准[24].
通过问卷调查的方式获得社会人口学因素、呼吸道疾病、医疗状况和家庭烟雾暴露的数据。在随后访问NHANES流动临床站时获得了身体测量、肺活量和血液样本。所有受试者的身高、体重和腰围均由训练有素的卫生技术人员使用NHANES拟人程序手册中描述的程序获得[25].身体质量指数(BMI)定义为体重(公斤)除以身高(米)的平方,并分为传统类别:<25(瘦),≥25和<30(超重),≥30 kg·m−2(肥胖)。肥胖的衡量标准还包括腰围和腰高比。
在禁食9小时后的早晨,对血液样本进行处理,以测定血清胰岛素、空腹总甘油三酯、血红蛋白A1C (HbA1C)和c反应蛋白(CRP)水平。肺活量测定仅适用于2007-2012年的调查年份。如果受试者报告当前胸痛或有用力呼气的身体问题,则被排除在检查的肺活量部分;补充氧气;近期的眼部、胸部或腹部手术;最近心脏病发作或中风;结核病接触;或者最近在咳血。有视网膜脱落或肺萎陷病史的成年人以及患有痛苦的耳部感染的儿童也被排除在外。根据美国胸科学会指南,使用俄亥俄822/827干滚动肺活量计(俄亥俄医学,Gurnee, IL, USA)进行肺活量测定。 Forced expiratory volume 1 s (FEV1) %预测值采用NHANES III方程确定[26,27].
如果一名参与者对“医生或其他健康专业人士告诉过你你有哮喘吗?”这个问题做出肯定的回答,他或她就被认为患有“目前的哮喘”。,以及“在过去的12个月里,你是否有过胸部喘息或吹口哨的症状?”种族/民族是自我报告的,并分为“白种人”和“非白种人”。贫困收入比(PIR),即家庭收入与贫困线的比率,被用作衡量社会经济地位的指标。根据先前的研究,胰岛素抵抗是使用胰岛素抵抗的稳态模型评估(HOMA-IR)来定义的:胰岛素(单位为毫单位/升)乘以空腹血糖(单位为毫单位/升)除以22.5 [20.,28].
统计分析
采用STATA 12.0软件(StataCorp, College Station, TX, USA)进行统计分析。在分析中使用了NHANES数据集中提供的主要抽样单位和地层变量,以解释调查设计的复杂性。每个NHANES调查年度对应的抽样权重被用来产生代表美国非机构人口的估计值。
使用卡方检验来确定哮喘和非哮喘成年人之间的人口统计学特征是否不同,这些成年人有胰岛素抵抗和协变量的数据。该测试还用于比较有和没有胰岛素抵抗数据的人群的人口统计学特征。使用逻辑回归来确定预测因子“BMI类别”和“胰岛素抵抗系数”与结果“当前哮喘”之间的相关性。所有分析均根据年龄、性别、种族/民族、PIR和吸烟状况进行了调整。开发相互作用术语,以测试胰岛素抵抗(tertiles)对当前哮喘和肥胖(BMI、腰围和腰高比)之间关系的影响。胰岛素抵抗在肥胖和当前哮喘之间的关系中所起的作用是通过胰岛素抵抗因子分层来量化的。另外,通过代谢综合征的其他组成部分(甘油三酯水平、高血压、糖化血红蛋白和CRP)进行调整,构建了其他模型。此外,还开发了相互作用术语来测试代谢综合征和肥胖的这些成分对当前哮喘结局的影响。采用线性回归比较肺功能参数(FEV1%预测),并根据年龄、性别、种族/民族、PIR、当前哮喘状况和身高进行调整。再次,引入“BMI ×胰岛素抵抗”的相互作用术语来测试最高肥胖者之间是否存在显著的肺功能差异与最低水平的胰岛素抵抗。
结果
NHANES 2003-2012年的12 421名参与者目前的哮喘和胰岛素抵抗数据(表1).其中6%的人报告目前有哮喘症状。与没有哮喘的成年人相比,患有哮喘的成年人年龄略小,女性比例更高,白人比例更低;他们的pir略低,而且更有可能是目前的吸烟者。患有哮喘的成年人更容易肥胖(51与33%, p<0.001),胰岛素抵抗水平最高(42%)与32%, p < 0.001)。
正如预期的那样,BMI与当前哮喘呈正相关(表2).在调整了年龄、性别、种族/民族、PIR、吸烟状况和胰岛素抵抗水平后,与瘦人相比,肥胖参与者目前患哮喘的几率是前者的2.25倍(95% CI 1.63-3.10)。胰岛素抵抗与当前哮喘无统计学意义上的显著相关性(p=0.28),但胰岛素抵抗最高等级比最低等级哮喘的点估计值高7% (95% CI - 5-21%)。
在我们的模型中证实了BMI和哮喘之间的关联之后,我们通过引入一个相互作用项来研究我们的假设,即胰岛素抵抗是否是这种关联的影响修正因子。我们发现胰岛素抵抗确实是肥胖和哮喘之间关系的影响修正因子(相互作用的p值为0.03)(表2).由于肥胖可以用BMI以外的方法来定义,例如腰围和腰高比,我们提出了BMI和胰岛素抵抗之间相互作用项的重要性是由于“BMI”定义中固有的假设的可能性。因此,我们分别使用胰岛素抵抗与“腰围”和“腰高比”之间的相互作用项进行了类似的分析。定义为腰围或腰高比的肥胖的相互作用项的影响估计的幅度和意义与定义为BMI的肥胖相似(表2).
在确定胰岛素抵抗是一个具有统计学意义的影响修正因子后,我们通过构建当前哮喘和BMI的逻辑回归模型来量化这种相互作用的程度,并使用相同的先前调整按胰岛素抵抗的级别进行分层。在本分析中,肥胖人群相对于瘦人的当前哮喘的优势比随着胰岛素抵抗的增加而增加(OR为2.05,2.76和3.00)(图1).这表明胰岛素抵抗水平最高的肥胖成年人目前患哮喘的几率比胰岛素抵抗水平最低的肥胖成年人更高。
胰岛素抵抗是代谢综合征的其他特征之一。因此,我们认为上述发现的重要性可能是由于代谢综合征的一个或多个其他组成部分的混淆。为了验证这种可能性,我们首先将代谢综合征的其他组成部分(血清甘油三酯水平、高血压、糖化血红蛋白和CRP)分别添加到原始调整模型的另外四个模型中。这些调整均未显著改变BMI和胰岛素抵抗相互作用项的点估计值,仅在经高血压调整后,相互作用项才失去统计学意义(相互作用p值为0.06)(表3).其次,我们创建了BMI与代谢综合征的每个其他组成部分(甘油三酯水平、高血压、糖化血红蛋白和CRP)之间的相互作用项,以确定当前哮喘的结局。我们发现这些相互作用均无统计学意义(表4).这表明代谢综合征的其他组成部分既不是胰岛素抵抗对BMI和当前哮喘之间关系的调节作用的混杂因素,也不是这种关系的影响调节因素本身。
然后,我们继续调查胰岛素抵抗是否会改变肥胖对哮喘气流阻塞特征的客观指标(肺活量测定)的影响。正如预期的那样,相对于瘦人,肥胖的人被发现有更低的预测FEV %1(降低1.18% (95% CI 0.1-2.27%), p=0.03)调整了与先前相同的协变量和当前哮喘状况。当我们将胰岛素抵抗添加到模型中时,我们发现胰岛素抵抗水平最高的个体预测FEV的百分比较低1低4.71% (95% CI 3.27 ~ 6.15%), p<0.001)。发现肥胖和胰岛素抵抗与预测FEV %之间的关联1,然后我们测试了胰岛素抵抗是否会改变肥胖对肺活量的影响。肥胖与胰岛素抵抗的相互作用项具有统计学意义(相互作用p值为0.01)。与胰岛素抵抗水平最低的肥胖哮喘成人相比,胰岛素抵抗水平最高的肥胖哮喘成人预测FEV的百分比在统计学上显著降低1(低1.15%(95%置信区间0.35-1.95%)。这些分析表明,尽管胰岛素抵抗改变了肥胖对当前哮喘症状流行率的影响,但其对气道阻塞的影响程度很小。
在种族/民族、PIR和吸烟状况方面,胰岛素抵抗水平最高的肥胖哮喘成人在临床上与胰岛素抵抗水平较低的肥胖哮喘成人相似(在线补充表S1)。尽管这两组患者中女性的比例更高,但胰岛素抵抗水平最高的肥胖哮喘患者女性的比例低于胰岛素抵抗水平较低的肥胖哮喘患者(57%)与78%, p < 0.001)。他们也稍微年长一些(平均年龄50岁与47岁,p=0.03)。
讨论
通过一项具有全国代表性的大型队列研究,我们发现肥胖与成人哮喘有关,胰岛素抵抗增强了这种联系。胰岛素抵抗水平最高的肥胖者目前患哮喘的几率比胰岛素抵抗水平最低的肥胖者更高。此外,我们还发现效应修饰只针对胰岛素抵抗,而不针对代谢综合征的其他组成部分(高甘油三酯血症、高血压、高血糖和全身炎症)。
我们的结果与F或不et al。[20.),他记录了胰岛素抵抗是儿童肥胖-哮喘的一个影响因素。我们的发现从两个方面扩展了他们的发现:1)通过分析成人人群,2)通过了解胰岛素抵抗在代谢综合征其他组成部分的背景下的效应改变。作为一个临床实体,我们预计代谢综合征的其他组成部分和胰岛素抵抗之间存在广泛的共线性,这应该使结果偏向零。相反,我们关于胰岛素抵抗的调节作用的结果对高甘油三酯、高血压、高血糖和CRP水平升高的调节是稳健的。我们没有发现肥胖-哮喘与代谢综合征的任何其他组成部分之间的关系。这表明,胰岛素抵抗,而不是其他成分,是代谢综合征的特征,与肥胖相互作用,促进哮喘表型。
虽然胰岛素抵抗增强肥胖促哮喘作用的机制尚不清楚,但我们怀疑肺中的代偿性高胰岛素血症是胰岛素抵抗的有害作用的原因。胰岛素抵抗以不同的信号通路和细胞类型特异性方式发生[29- - - - - -31].胰岛素受体在某些组织(主要是肝脏、脂肪细胞和骨骼肌)中可能比在肺中更能抵抗胰岛素激动作用,这可能使肺细胞容易受到代偿性高胰岛素血症的影响[32].高胰岛素血症可通过几种途径损害肺功能,如引起气道平滑肌细胞的高收缩性[29,30.],降低内源性支气管扩张剂一氧化氮的生物利用度[31],促进肥大细胞存活[33]或成纤维细胞增殖[34].
我们的研究结果表明,胰岛素抵抗作为肥胖与肺功能之间关系的影响调节因子具有统计学意义,但影响较小(预测FEV的百分比1胰岛素抵抗水平最高的肥胖哮喘成人仅比胰岛素抵抗水平最低的肥胖哮喘成人低1.15%)。这可能意味着气道平滑肌高收缩机制可能占主导地位:胰岛素抵抗可能因此使哮喘患者更容易出现支气管收缩刺激的症状,但没有更严重的气流限制。事实上,胰岛素治疗已被发现可增加糖尿病患者的气道高反应性[35].胰岛素抵抗和高胰岛素血症增强肥胖对肺部影响的机制有待进一步研究在体外而且在活的有机体内模型。
这项研究有几个局限性。首先,NHANES 2003-2012年的一部分参与者有胰岛素抵抗的数据。缺失的数据可能导致患者特征的过度反映,并使我们的结果产生偏差。然而,在性别、年龄、PIR、哮喘史、过去一年喘息史和吸烟状况方面,可获得胰岛素抵抗数据的亚组与不可获得胰岛素抵抗数据的亚组无显著差异(表S2)。在可获得胰岛素数据的子集中,白人参与者略多(70%)与66%),但如前所述,胰岛素抵抗水平最高的肥胖哮喘成人与胰岛素抵抗水平最低的肥胖哮喘成人在种族/民族构成上相似(表S1)。这表明,缺失的数据可能对我们的结果没有贡献。其次,肺功能测定数据仅适用于患者的一个子集,但对于这个较小的子集,假设缺失是随机的,可以预期在功率上有限制并倾向于null。尽管存在这一局限性,但我们确实观察到胰岛素抵抗对肥胖对肺功能影响的调节有统计学意义(尽管很小)。第三,我们发现胰岛素抵抗,而不是代谢综合征的其他组成部分,是肥胖-哮喘关联的影响因素。其他代谢综合征成分的阴性结果可能是由于能量有限。然而,代谢综合征所有其他组成部分的数据的参与者数量基本上与我们有胰岛素抵抗数据的参与者数量相同。虽然较大的样本量可能会克服这一限制,但效应量也可能很小,临床意义也值得怀疑。
总之,我们在一项具有全国代表性的横断面研究中发现,胰岛素抵抗与代谢综合征的其他组成部分不同,因为它是唯一增强肥胖-哮喘关联的组成部分。这项研究表明,胰岛素抵抗区分了肥胖哮喘成年人的不同群体。针对胰岛素抵抗来改善哮喘控制的疗法可能对患有胰岛素抵抗的肥胖哮喘成年人有益。传统的胰岛素增敏剂[36],如双胍类药物(如二甲双胍)和噻唑烷二酮类药物(如吡格列酮),或新兴药物(如游离脂肪酸受体1激动剂[37]或BGP-15 [38),可优先用于肥胖、胰岛素抵抗、哮喘的成年人,从而实现精准医疗方法。此外,其中一些药物,例如二甲双胍,目前用于非糖尿病合并肥胖患者的减肥,可能对无糖尿病的肥胖哮喘患者有一定的疗效。需要基础和前瞻性的临床研究来阐明器官特异性代偿性高胰岛素血症是否是胰岛素抵抗增强肥胖和哮喘之间联系的病理生理机制,以及靶向胰岛素抵抗的药物是否可以降低肥胖患者的哮喘发病率。
确认
作者感谢哈佛大学公共卫生学院(波士顿,马萨诸塞州,美国)的E. John Orav和Ellen P. McCarthy以及BWH哮喘研究中心(波士顿,马萨诸塞州,美国)的Carrie Nettles提供的所有见解、帮助和支持。
脚注
编辑评论:呼吸呼吸J2016;48: 294 - 296。
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:这项工作得到了美国国立过敏和传染病研究所的资助,美国国立卫生研究院的多样性补充(3U19AI095219-04S1),以及来自J.C. Cardet的中心赠款U19AI095219-01的资助。本文的资助信息已存入FundRef.
利益冲突:没有声明。
- 收到了2016年2月1日。
- 接受2016年3月10日。
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