文摘
英夫利昔单抗,单克隆抗体针对肿瘤坏死因子(TNF) -α,用于耐火结节病的治疗。然而,临床反应变量和工具选择事先反应是非常可取的。在这项研究中,我们评估闪烁扫描法与锝99 m (99米Tc)贴上英夫利昔单抗的成像在肺结节病的患者的疾病活动。
10位病人进行了研究使用单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描(CT)静脉注射后6 h和20 h 370兆贝可管理99米Tc-infliximab。组织积累之间的相关性分析99米Tc-infliximab和实验室参数(包括可溶性白介素2受体和血管紧张素转换酶),肺功能参数(包括用力呼气量在1 s和肺一氧化碳)的扩散能力18F-fluorodeoxyglucose (FDG)正电子发射断层扫描(PET) / CT。
分析显示,选择性和变量的积累99米Tc-infliximab在目标组织。积极与所有四个实验室积累相关参数和消极的所有四个肺功能参数,收益率比血清TNF-α水平或更好的相关性18F-FDG PET / CT。
99米Tc-infliximab积累反映了原位TNF-α表达个体病人,因此提供了有价值的信息的存在生物anti-TNF-α治疗的目标。
文摘
99米Tc-TNF-α抗体积累反映生物的目标anti-TNF结节病的治疗http://ow.ly/V92cz
介绍
结节病是一个系统性、肉芽肿疾病的原因不明。它经常表现为双侧肺门淋巴结病,肺浸润,但一些其他器官也可能涉及(1]。虽然大部分的病人会表现出自发缓解,严重的器官参与需要使用糖皮质激素的免疫抑制治疗首选药物(2]。在对类固醇的进步恶化或偏执的情况下,可以使用二线药物,如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤(3]。
肿瘤坏死因子(TNF) -α是一个至关重要的促炎细胞因子在肉质的肉芽肿的形成,主要从肺泡巨噬细胞释放4,5]。增加但高度可变TNF-α水平观察支气管肺泡灌洗(BAL)流体和淋巴结结节病的病人5- - - - - -7]。
嵌合单克隆抗体针对TNF-α英夫利昔单抗,已经证明是一个有效的疗法在几个TNF-α介导的条件,如类风湿性关节炎、炎症性肠病(IBD)和强直性脊柱炎(8- - - - - -10]。此外,几项研究表明,英夫利昔单抗可能有用的治疗严重的肺和肺外的结节病(11- - - - - -14]。然而,临床反应变量,报道反应率在38%和88%之间,根据定义,治疗持续时间和器官参与(13,15,16]。临床特征识别子集的更好的反应包括疾病严重程度、患者c反应蛋白,血清TNF-α和TNF-αg - 308 a多态性,但迄今为止这些参数使预测和后续的选择反应起始治疗前(11,17- - - - - -19]。考虑到大量的成本,潜在的副作用和风险在nonresponse英夫利昔单抗疾病进展,一个工具事先选择反应是非常可取的。
英夫利昔单抗与锝99 m标签(99米Tc)和用于在活的有机体内成像在几个TNF-α介导的疾病,如风湿性关节炎、spondyloarthropathy、炎症性肠病、结节病(20.- - - - - -22]。在类风湿性关节炎和spondylarthropathy病人的积累99米Tc-infliximab关节内的前英夫利昔单抗治疗允许的识别反应者,局部反应和nonresponders [20.]。在结节病、低肺的积累99米Tc-infliximab据报道,中度相关性与外周血淋巴细胞CD4 / CD8比值(22]。然而,TNF-αscintigraphic量化的结节病病人可能会提供一个额外的测量来评估疾病活动和潜在的使anti-TNF-α预测治疗反应。
在目前的研究中,我们评估的作用99米Tc-infliximab闪烁扫描法成像的患者的疾病活动的肺结节病。
材料和方法
研究对象
10个新诊断患者肺结节病在圣安东尼医院招募(Nieuwegein、荷兰)在2012年11月和2014年2月之间。病人被诊断为结节病依照世界协会的指导方针的结节病和其他肉芽肿性疾病1]。在表明系统性治疗的情况下,这是启动后研究的参与。
所有患者的实验室分析包括可溶性白介素2受体(sIL-2R)和血管紧张素转换酶(ACE),包括z得分高手插入——/ deletion-corrected王牌活动23]。
胸部x线摄影进行从前面和侧面图和依照竹荚鱼得分标准。18F-Fluorodeoxyglucose (FDG)正电子发射断层扫描(PET) /计算机断层扫描(CT)进行例行检查,按照欧洲核医学协会的指导方针。进行肺功能测试,包括肺活量(VC)和肺一氧化碳(的扩散能力DLCO)。所有诊断都证实了在活检组织学证明或证实的CD4 / CD8比值(> 3.5)落下帷幕。
这项研究是在根据《赫尔辛基宣言》及其修正案。批准的协议是区域性医学伦理委员会(EudraCT号码2011-003630-13),和书面知情同意参与获得所有的病人。
闪烁法
英夫利昔单抗(Remicade;詹森生物制剂帐面价值,leiden, the Netherlands) was radiolabelled with99米Tc的radiopharmacy圣托尼斯医院使用2-mercaptoethanol还原方法报道其他地方(21]。前部和后部的胸腔和腹部是静脉注射后6 h和20 h 370兆贝可管理99米Tc-infliximab(∼150μg抗体)根据以往的经验,以及单光子发射计算机断层扫描(SPECT) / CT胸腔。平面图像和SPECT / CT获得通过使用双头γ-camera(西门子医疗、布雷达、荷兰)收购时间6小时图像和100年代的514年代的20 h图像使用256×256矩阵。对SPECT, 128×128矩阵是使用32每角角度和60年代。
图像分析
积极吸收99米Tc-infliximab在目标组织被定义为活动的肺实质,种脐或纵隔6 h或20 h超过活动背景。的半定量的分析SPECT图像是由图纸卷(VoI)感兴趣的目标,基于CT,并除以一个匹配VoI肱骨或血液室(主动脉舌在船底座级别),从而获得目标/背景(T / B)值。VoI测量四个标准化的地方进行正确的肺实质在船底座层面,淋巴结在左和右种脐和隆突下淋巴结。这个分析是基于以前的经验与类风湿性关节炎,外加主动脉降主动脉由于高血液灌注相关目标的组织在结节病。评估可能的选择性积累99米Tc-infliximab在目标水平的比率在6 h和20 h T / B值计算。额外VoI测量99米Tc-infliximab SPECT在肺实质进行相应的最高的活动18F-FDG PET / CT以及extrathoracic活动18F-FDG PET / CT。
统计分析
使用统计软件进行统计分析(社会科学统计软件包22.0;、IBM、美国纽约Armonk)。
T / B值的比率是1.00相比,使用单样本T检验。斯皮尔曼的测试是用于关联分析。之间的相关性计算T / B值的比值在正确的肺实质在船底座层面,淋巴结在左和右的种脐,平均和隆突下淋巴结和以下参数:血清ACE, ACE z分数,sIL-2R, BAL CD4 / CD8比值、VC、用力呼气量在1 s (FEV1),Tiffeneau指数(FEV1/ FVC)和×100%DLCO。额外Bonferroni调整统计显著性水平的,基于共有13个假设。
在一个单独的分析之间的相关性计算T / B值的比值18F-FDG最大标准化吸收(SUV马克斯)值在左右种脐的淋巴结和隆突下淋巴结。此外,之间的相关性计算T / B值的比值18F-FDG越野车马克斯值最高的肺实质区活动18F-FDG PET / CT。参考血清TNF-α值之间的相关性计算和所有实验室和临床参数之间18F-FDG越野车马克斯价值观和所有实验室和临床参数。
结果
病人在归纳了基线特征表1。
图片在6 h和20 h的特点是高血管活动。相关性与肱骨背景显示积极吸收所有四个目标地点在6 h和20 h T / B值最高的左右肺门淋巴结(分别为5.3和5.1,6 h和4.7和4.5,分别在20 h)。T / B值和主动脉降主动脉背景是< 1为所有四个目标的位置。图1显示了CT, SPECT和融合图像的病人1和2。
T / B值(背景:主动脉降主动脉)增加6 h和20 h之间的所有四个位置。增加更明显(T / B值的比率在6 h和20 h)观察表明患者全身治疗:+ 51%(左肺门淋巴结,p = 0.038);+ 46%(右门的淋巴结,p = 0.025);+ 43%(隆突下淋巴结,p = 0.056);肺实质和+ 26%(右在船底座层面,p = 0.030)。不需要全身治疗的病人,没有达到统计学意义:+ 30%(左肺门淋巴结,p = 0.12);+ 40%(右门的淋巴结,p = 0.15);+ 19%(隆突下淋巴结,p = 0.36);肺实质和+ 9%(右在船底座层面,p = 0.70)。总体而言,最大的增长是观察到左右肺门淋巴结(意味着增加+ 40% (p = 0.006)和43% (p = 0.007),分别)。 The ratio of T/B values differed between subjects. For the left and right hilar lymph nodes the ratios were in the range 1.04–2.01 and 1.03–2.27, respectively.
之间的正相关性被发现T / B值的比值(背景:主动脉降主动脉)和所有四个实验室参数(sIL-2R浓度、血清ACE, ACE z分数和球CD4 / CD8比值)。sIL-2R浓度之间的相关分析和T / B值的比例在四个地点中描述图2和一个完整的总结提供了相关分析表2。相关分析在四分之三的达到统计学意义(左肺门淋巴结),4的4(右门的淋巴结和平均两肺门淋巴结),四分之一(隆突下淋巴结)和4(肺实质)的分析。Bonferroni调整后只有sIL-2R浓度之间的相关性和左肺门淋巴结,肺门淋巴结和肺门淋巴结的平均达到统计学意义。
之间的负相关性被发现T / B值的比值(背景:主动脉降主动脉)和所有四个临床肺功能参数(VC, FEV1,Tiffeneau指数和DLCO)。FEV之间的相关分析1和T / B值的比例在四个地点被描述图3和一个完整的总结提供了相关分析表2。相关分析达到统计学意义的四个分析(左肺门淋巴结,平均的淋巴结,隆突下淋巴结和肺实质),四(右门的淋巴结)。
之间的正相关关系被发现血清TNF-αsIL-2R浓度水平,血清ACE浓度和ACE z分数。之间没有相关性被发现血清TNF-α水平和球CD4 / CD8比率或任何的临床参数。
基于观察到的T / B值的比值之间的相关性和sIL-2R,血清ACE和ACE z分数,进一步sIL-2R之间进行了相关分析,血清ACE, ACE z分数和临床参数。负面或没有风投之间的相关性被发现和sIL-2R (r =−0.19, p = 0.61),血清ACE (r =−0.006, p = 0.99)和ACE z分数(r =−0.31, p = 0.46)。FEV之间的负相关性被发现1和sIL-2R (r =−0.40, p = 0.25),血清ACE (r =−0.16, p = 0.69)和ACE z分数(r =−0.45, p = 0.26)。之间的负相关性被发现Tiffeneau指数和sIL-2R (r =−0.65, p = 0.043),血清ACE (r =−0.58, p = 0.11)和ACE z分数(r =−0.76, p = 0.030)。之间的负相关性被发现DLCO和sIL-2R (r =−0.50, p = 0.14),血清ACE (r =−0.40, p = 0.28)和ACE z分数(r =−0.61, p = 0.11)。
的结果18归纳了F-FDG PET / CT表3。之间的相关分析18F-FDG PET / CT SUV马克斯和所有实验室和临床参数值产生了一个在两个32的分析统计显著相关。没有观察到显著的相关性18F-FDG PET / CT SUV马克斯价值观和T / B值的比值。Extrathoracic活动18F-FDG PET / CT证实使用99米Tc-infliximab闪烁扫描法仅在一个病人(病人2:低活动中观察到肝门),因此不需要进行相关分析。中提供了所有相关的总结分析表4。
讨论
在这项研究中我们观察到选择性积累99米Tc-infliximab靶组织的肺结节病的病人。积累是最高和最健壮的肺门淋巴结。而有些病人显示重要的积累,别人没有,这表明不同程度的TNF-α表达主题之间。最明显的积累是观察患者全身治疗的指示。的积累99米Tc-infliximab以T / B值的比值(增加6 h和20 h)之间积极与所有四个实验室相关参数(sIL-2R浓度、血清ACE, ACE z分数和球CD4 / CD8比值),同时积累相关的负面(VC, FEV所有四个临床参数1,Tiffeneau指数和DLCO)。
发现TNF-α表达式结节病病人之间的不同与以前的研究一致。一个佐野等。(7)测量TNF-α淋巴结结节病病人的样本和观察到的最高水平淋巴结在活跃的阶段而不是和愈合的早期阶段。Fehrenbach等。(5]表明,生物活性水平TNF-α自发释放的孤立BAL患者免疫细胞之间的不同。最高水平观察肺泡巨噬细胞的聚集,这代表前辈肉芽肿。发达的肉芽肿有关TNF-α水平较低的版本,确认TNF-α肉芽肿形成的初始阶段(期间是很重要的5]。
以一个变量TNF-α表达式99米Tc-infliximab闪烁扫描法也观察到G阿莱等。(22在一群相似的新诊断肺结节病的病人。他们观察到肺的积累99米Tc-infliximab很低,变量和与肺部无相关性18F-FDG PET / CT SUV马克斯值。温和的相关性观察与外周血淋巴细胞CD4 / CD8比率,但不是CD4 / CD8比值或多孔性的落下帷幕,可能是因为小样本的大小。作者还解释了差异18F-FDG和99米Tc-infliximab不同的两个放射性药物的吸收机制,由个人可变性生产TNF-α。
在目前的研究中我们扩大了范围和几个临床和实验室参数。结果证实了有限的相关性99米Tc-infliximab积累在肺实质和所有实验室和临床参数,最高的放射性药物的积累中观察到淋巴结。一个解释可能是肺组织TNF-α浓度较低,可能引起的冲刷的可溶性TNF-α由于高灌注。降低总体吸收额外的解释可以正常肺实质或仅轻度肺功能改变在我们的人口。这是确认18F-FDG PET / CT,展示有限或没有代谢活动6分(10分满分)患者的肺实质。轻度肺参与显示有限的实质TNF-α表达式和随后的低99米Tc-infliximab积累。
我们观察到的积累之间没有相关性99米Tc-infliximab和18F-FDG PET / CT SUV马克斯值。
我们的研究结果的99米Tc-infliximab积累相关临床参数符合文献类风湿性关节炎。在一项研究中使用99米另一个TNF-α抑制剂Tc-adalimumab Barrera等。(24)发现,联合吸收99米Tc-adalimumab五类风湿性关节炎患者在治疗后下降系统性皮质类固醇,表明降低风湿性关节炎疾病活动得分。在类似的研究中,Roimicher等。(25)发现良好的相关性99米Tc-adalimumab吸收和磁共振成像的手和手腕的八类风湿性关节炎患者。99米Tc-adalimumab显像显示灵敏度高于临床检查。的价值99米Tc-infliximab闪烁扫描法预测的反应腔内英夫利昔单抗在12类风湿性关节炎和spondylarthropathy患者C所示onti等。(20.]。影响关节显示示踪剂摄取高于nonaffected关节和示踪剂治疗之前积累的程度可以区分反应者,局部反应和nonresponders。相比之下,维”一个lessandria等。(21)发现,99米Tc-infliximab闪烁扫描法无法预测在10克罗恩病的患者临床结果。可能的解释讨论作者要么是低TNF-α生产在肠道克罗恩病的患者中,低99米Tc-infliximab溢出200μg或放射性药物剂量的预处理与口服强的松(1毫克公斤−1的差别),可能会导致对这些肠TNF-α表达式。
血清血清TNF-α水平在我们的患者在-111 - 13.9 pg·毫升范围−1,这是符合报告值(26]。虽然统计上显著的相关性被发现sIL-2R和血清ACE浓度,与ACE z分数没有发现显著相关,BAL CD4 / CD8比率或任何的临床参数。这一发现表明,测量循环(溶)TNF-α不是相当于当地TNF-α表达组织的测量,包括跨膜TNF-α,扮演着一个重要的角色在肉芽肿结节病等疾病(27]。
积累之间的相关性99米Tc-infliximab和血清sIL-2R和ACE浓度从现有知识的角度来看是合理的。Keicho等。(28),我na等。(29日)患者血清中观察到更高水平的sIL-2R活跃结节病与不活跃的疾病相比,发现与血清ACE水平显著相关。肺泡巨噬细胞是sIL-2R, ACE和TNF-α4,5,28,29日]。因此,肉芽肿形成的初始阶段与更高水平的sIL-2R有关,ACE TNF-α,并根据后者,更高的积累99米Tc-infliximab。尽管这些关联,sIL-2R ACE和TNF-α不能互换。在肺泡巨噬细胞的主要来源TNF-α结节病、淋巴细胞和单核细胞也释放sIL-2R, epitheloid细胞和单核细胞导致的生产ACE (5,29日]。在我们的学习小组中,积累99米比sIL-2R Tc-infliximab显示更好的相关临床参数,血清ACE / ACE z分数和血清TNF-α。
相关分析与18F-FDG PET / CT SUV马克斯价值观在我们的人口与实验室有限的相关性参数,或临床参数99米Tc-infliximab积累。这些发现支持18F-FDG PET / CT99米Tc-infliximab闪烁扫描法并不等价,证实了高活动的概念18F-FDG PET / CT并不一定表明高TNF-α表达式。
我们研究小组的大小的限制(10例)和后续的统计能力有限。因为它涉及到一个试点研究我们选择新诊断患者未经免疫抑制治疗,以避免TNF-α表达的抑制的风险。未来的研究应该关注人口表明anti-TNF-α治疗评估之间的关系99米积累Tc-infliximab治疗前和治疗反应。
相比于越野车马克斯值用18F-FDG PET / CT T / B值的比率SPECT / CT图像中获得的99米Tc-infliximab不太明显。这方面的主要贡献是高血池的活动,这是由于生物半衰期长英夫利昔单抗(9天)。物理半衰期短99米Tc (6 h) 24小时内需要扫描。一个有趣的可能解决这个问题的方法是使用放射性同位素与物理半衰期更长,如。锆- 89(物理半衰期78 h),已成功地用于radiolabelling和其他临床应用单克隆抗体(30.]。最后,一个工具来量化总活动在一个器官(如。肺),而不是测量使用焦点活动在我们的研究中,可能会有很大的临床价值31日]。如果这些工具可用,经过适当的验证,他们应该用于未来的研究。
我们的人口由肺结节病的病人。Wijnen等。(19]最近讨论,英夫利昔单抗越高反应率观察结节病病人患有葡萄膜炎之间可能是由短时间anti-TNF-α治疗相比small-fibre神经病变的诊断和起始和呼吸功能障碍。至少部分的解释可能是,TNF-α表达式在肉芽肿形成早期阶段高。作为我们的研究结果表明,血清TNF-α水平相关临床参数,这将是重要的量化TNF-α表达组织,包括跨膜TNF-α,如。通过scintigraphic测量。早期干预与英夫利昔单抗作为积极的治疗的一部分已经追究早期类风湿性关节炎和已被证明是有益的,虽然有时候增加的影响是有限的(32,33]。积极anti-TNF-α临床干预战略威胁结节病TNF-α表达最高,患者即使第二或一线治疗,有可能增加的功效,预防疾病进展和更高的成本效益。
总之,我们的结果显示一个变量,选择性的积累99米Tc-infliximab发生在新诊断结节病的病人,主要在肺门淋巴结。因此,99米Tc-infliximab积累反映了每个病人TNF-α表达式,因此提供了有价值的信息的存在生物anti-TNF-α治疗的目标。进一步的研究是必要的评估的作用99米Tc-infliximab闪烁扫描法在预测anti-TNF-α结节病的患者治疗反应。
确认
作者要感谢Mirjam漏斗(圣托尼斯医院,Nieuwegein、荷兰)为她帮助病人的筛查和Imarda de熊先生Kees de Bruijn(圣托尼斯医院)的制备和质量控制的援助99米Tc-infliximab。
脚注
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2015年8月14日。
- 接受2015年11月20日。
- 版权©2016人队