摘要
要了解与年龄相关的疾病,我们必须探索老化福斯特条件如何从这些疾病的萌芽http://ow.ly/UbLYu
老龄问题峰会于2015年2月10日至12日在伦敦举行。目的是讨论在理解衰老方面的进展,以及衰老与大脑、心脏和肺伴随疾病的有趣联系。这次首脑会议包括四个研究专题会议:细胞生物学、抗衰老过程、遗传调节和与年龄有关的疾病。基于老龄化的九个特征,本报告提供了老龄化进程多学科会议的概要,并强调了与慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)相关的最相关结果。由于衰老可能在机制上与慢性阻塞性肺病及其合并症联系在一起,这一综述引起了临床医生和研究人员的兴趣。
基因组不稳定性
老化过程的第一个标志是基因组不稳定性[1].由于DNA修复过程的效率似乎随着年龄的增长而下降,越来越多的研究正在进行,以了解由此产生的基因组不稳定性如何影响包括肺部疾病在内的年龄相关疾病的基因表达和蛋白质功能[2].在需要增加DNA修复通路激活的疾病中,如特发性肺纤维化(IPF),随着年龄的增长DNA修复的渐进性下降更为明显[3.].重要的是,肺纤维化已经与数个早衰综合征[链接4].肺气肿是不早衰综合症的共同特征(表1).然而,动脉粥样硬化不仅是以基因组不稳定性为特征的进展性疾病的一个重要方面,而且在与年龄相关的疾病如COPD中也是如此[5].
Anton J.m. Roks(Erasmus Medical Centre,鹿特丹,荷兰)研究了基因组不稳定性在小鼠年龄相关的血管疾病中的作用[6].增加的舒张压和颈动脉内膜介质厚度似乎与血管平滑肌细胞和基因组不稳定性的衰老引起的磷酸二酯酶(PDE)1水平相关。PDE1C水平在肺和主动脉中升高,肺部的PDE活性较高,人类衰老小鼠模型(ercc1.d/−与在基因组不稳定性导致的血管老化过程中,饮食限制改善了小鼠主动脉的血管舒缩功能。
端粒磨损
大多数细胞的细胞分裂数量有限,由染色体末端dna保护端粒的长度决定。端粒酶是一种包括端粒酶逆转录酶(TERT)在内的酶复合体,它可以抵消每次细胞分裂时端粒的缩短。在年龄相关疾病,包括心血管疾病、糖尿病、肺纤维化和慢性阻塞性肺病中,端粒缩短加速[4,7].此外,Gabriele Saretzki(英国纽卡斯尔老化与健康研究所)研究了TERT在大脑老化和神经退化中的保护作用[8].实验性TERT过度表达在体外抑制氧化应激,线粒体DNA损伤和细胞凋亡[9].体内,缺乏缺乏小鼠在脑中增加了氧化应激并在老化时降低了记忆,这可以通过通过饮食限制或用雷帕霉素治疗来逆转。Tert在神经元中表达并激活啮齿动物和人脑的小胶质细胞,但在星形胶质细胞中不存在。
多名研究人员对血管老化,慢性炎症,氧化应激和端粒缩短之间的关系提出的工作。加入到该讨论中端粒缩短可以逐步影响基因表达,在端粒之前的长时间伍德林E.莱特(UT西南医学中心,达拉斯,TX,USA)变得足够短的,以产生DNA损伤的信号。需要更多的研究来了解如何端粒位置或构象相互作用与位于10兆碱基对进一步进入亚端粒区的基因的表达。
后天的改变
DNA甲基化、染色质重塑和非编码RNA沉默是影响基因表达的表观遗传变化[1].表观遗传改变、衰老和年龄相关疾病之间的关系正受到越来越多的关注。在肺组织中,年龄与DNA甲基化之间存在相关性,IPF和COPD患者的DNA甲基化谱不同(表1)[10.- - - - - -12.].其次,组蛋白蛋白调节染色质结构,从而调节基因转录的水平。组蛋白通常随着老化的数量下降,并且组蛋白乙酰化,甲基化或磷酸化的变化可能进一步考虑到衰老的嗜好,更接近的活性染色质结构[7].此外,sirtuins (III型组蛋白去乙酰化酶)与衰老、COPD、IPF和神经退行性疾病相关[13.- - - - - -15.]Adalberto Merighi先生(意大利都灵都灵大学)发现组蛋白H2AX的磷酸化是对DNA损伤的早期反应,是小鼠大脑中的衰老标记。然而,在细胞周期极长且增殖速度缓慢的衰老室下区神经细胞中,H2AX磷酸化主要与DNA修复有关。更好地理解在成功使用目前正在开发的组蛋白修饰酶选择性抑制剂之前,需要对年龄相关疾病进行不同的组蛋白修饰(包括COPD中组蛋白去乙酰化酶的减少)[7].
抛弃蛋白质
蛋白质静止现象描述了细胞控制蛋白质折叠和降解的一系列过程。处理由持续机械压力或环境压力(如吸烟)引起的蛋白质静态压力的能力随着年龄的增长而下降[16.].Kelvin J.A. Davies(南加州大学,洛杉矶,加州,美国)详细阐述了衰老过程中压力反应的下降。在年轻的哺乳动物细胞中,氧化应激后蛋白酶体效率急剧增加,使它们暂时更抗氧化损伤。然而,在较老的细胞中,这些由核转录因子(Nrf) 2介导的适应反应变得无效。Nrf2反应缺陷已经在许多年龄相关疾病中观察到,包括心力衰竭、糖尿病、慢性肾脏疾病和慢性阻塞性肺病。此外,恢复这种nrf2相关的氧化还原失衡可能逆转年龄相关性肺纤维化[17.].戴维斯补充说,氧化损伤仅开始积累在生命的最后三分之一,这表明蛋白酶体效率不会随着年龄的增长呈线性下降。
放松管制的养分感觉
生长激素和胰岛素样生长因子(IGF)及其下游的细胞内效应物,包括磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K) -蛋白激酶B (AKT) -哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)和FOXO与人类和模型生物的寿命有关[1].胰岛素和IGF-1信号是葡萄糖感应,mTOR的是氨基酸感测及相关AMPK和沉默调节蛋白的低能量感测(高AMP和NAD+这些营养传感系统的放松监管强调了营养和生物能途径对长寿的重要性[1].衰老患者的多种摘要研究了该途径的调查组分或潜在抑制剂,包括热量限制。
热量限制被认为具有抗衰老作用,并能预防心血管疾病、糖尿病、神经退化和癌症。Jamie L. Barger (LifeGen Technologies, Madison, WI, USA)观察到,在热量限制条件下,苍蝇、大鼠和恒河猴的许多线粒体能量代谢途径上调,两条炎症途径下调。然而,限制热量摄入延长动物寿命的作用是否适用于受年龄相关疾病影响的人类尚不清楚。例如,COPD患者增加的呼吸工作已经需要额外的卡路里来维持体重。此外,维生素缺乏(例如维生素D缺乏)在COPD患者中非常普遍。因此,COPD患者可能更愿意从富含水果、蔬菜和抗氧化剂的健康饮食中受益,以激活抗衰老过程(sirtuin 1),而不是仅从热量限制[7].
Isabel Varela-Nieto(Instituto de InvestigacionesBiomédicas“Alberto Sols”,马德里,西班牙)讨论了IGF-1减少的关联,年龄相关的耳蜗变性和听力损失,影响了老年人的一半(> 65岁)。IGF-1缺陷增加神经炎性炎症;相比之下,具有IGF-1的治疗小鼠的小鼠的实验是成功的,并开辟了预防/治疗人类听力损失的新可能性[18.].虽然IGF-1缺乏症很少见,但健康人群的IGF-1水平通常会随着年龄的增长而下降[19.].相比之下,增强的IGF-1或生长因子信号传导与小鼠的肺纤维化有关,并且在COPD患者的肌肉中令人惊讶地观察到[4,20.].
视网膜在高代谢活动和紫外线、氧化应激、毒素和剪切力造成的损伤之间保持着微妙的平衡。Jeremy M. Sivak(多伦多大学,多伦多,ON,加拿大)认为眼睛是许多衰老过程的敏感早期指标。青光眼是一种与年龄有关的、影响神经节细胞的视网膜神经退行性疾病。Sirtuin 1结合并激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子(PGC)-1α,这是一种主要的稳态调节因子,在啮齿类青光眼模型的视网膜中降低。PGC-1α敲除小鼠视网膜神经节细胞易损性增加,而PGC-1α刺激视网膜星形胶质细胞的抗氧化活性[21.].通过氧化应激减少,在许多年龄相关的疾病中观察到氧化应激,包括COPD,动脉粥样硬化,心脏衰竭,糖尿病,骨质疏松症,慢性肾病和阿尔茨海默病的疾病[7].
线粒体功能障碍
艾琳Maeve rea(贝尔法斯特,贝尔法斯特,英国贝尔法斯特)介绍了欧盟资助的健康衰老项目的遗传遗传涉及长寿的基因[22.].她描述了活到90岁的关键要求:拥有良好的遗传和营养状况,并通过保持健全的免疫系统来避免心血管疾病、癌症和传染病。在以下特定的细胞功能中发现了多态性,约占人类寿命变异的25%:应激反应、激素生物合成、炎症和免疫反应、代谢和线粒体功能。线粒体除了是细胞最大的能量供应者外,对细胞适应环境挑战也非常重要[2].
线粒体与年龄相关的衰退可能导致线粒体代谢能力的丧失以及对基因组和蛋白质组压力的反应,从而导致衰老过程中的衰弱[2].脆弱可以定义为残疾补偿功能丧失。年老体弱的人有更多的下降,住院和死亡的风险增加[23.].衰弱状态的评估是老年相关疾病患者(包括老年IPF或COPD患者)最佳管理的必要条件[24.]重要的是,无论气流受限的严重程度或是否存在共病,虚弱都能预测COPD患者的死亡率[25.].
除了大脑,内分泌和免疫系统,骨骼肌肉也参与脆弱的发展[26.].乔治Kuchel(康涅狄格,斯托尔斯,CT,美国的大学)共同意见,即肌肉性能通常下降超过中老年人肌肉质量。在肌肉确实导致活性氧和氧化损伤的释放增加,这被认为是在老化中发挥关键作用的线粒体功能障碍[27.].迈克尔·辛格(女王大学金士顿,金士顿,ON,加拿大)通过阐明,没有具体的长寿基因进一步强调了脆弱性概念的重要性,但衰老是你的能力,对环境线索响应的问题。这种能力,或缺乏的能力作为脆弱,可以被确定不是由基因组更受表观基因组。
细胞衰老
肯·帕金森(伦敦大学玛丽皇后学院,英国伦敦)阐述了由衰老成纤维细胞的代谢组与静态的比较老化,增殖细胞[的细胞衰老标志1,28.].细胞衰老被定义为通过肿瘤抑制途径的永久性细胞周期阻滞,其特征是代谢改变和衰老相关分泌表型(SASP),影响周围细胞。细胞衰老可以调节有益或有害的影响,这取决于环境作用和细胞类型[2]例如,在IPF发病机制中,肺泡上皮细胞的细胞衰老加速,导致有害的再上皮化[15.].由于其促炎特性,衰老细胞的SASP被认为有助于炎症和加速衰老[7].此外,响应SASP与核因子κB途径的激活,这是参与许多年龄相关的疾病,包括慢性阻塞性肺病和心血管疾病有关[7].
干细胞衰竭
Harchard Richardson(McGill University,Montreal,QC,Canada)联合了细胞衰老和干细胞疲惫的概念,他在高增殖组织中讨论了加速衰老的优势。老化的特征在于干细胞增殖降低和增加的细胞死亡,以避免受损组织中的致癌作用[29.].祖细胞供需比甚至可能是癌症的一个风险指标,并可能解释癌症(如白血病)的双峰年龄-发病率曲线。然而,干细胞的复制性衰老是以器官质量损失为代价的。细胞更新较短的器官表现出更大的复制性衰老和随后的衰老更大的年龄相关质量损失[29.].骨髓来源的内皮祖细胞在COPD和IPF患者中均减少,观察到加速衰老疾病的特征是骨骼、肌肉或肺的过度损失,这值得思考[4].
改变细胞间通讯
衰老伴有神经激素信号传导,免疫监测和细胞外基质转化术中的疑难解失常[1].Cheryl Frye(阿拉斯加大学,阿拉斯加,AK,美国)着重研究了神经类固醇在衰老大脑中的作用,她说大脑是一种可以产生激素的内分泌器官新创类固醇应对环境和社会挑战以调节内环境平衡。此外,衰老与大脑产生这些神经甾体的能力降低有关。越来越多的证据表明,性类固醇包括孕酮及其脑衍生代谢物,确实会影响小鼠模型的认知功能。
Jennifer Pocock(伦敦大学学院神经病学研究所,英国)通过研究小胶质细胞、大脑巨噬细胞以及免疫系统和大脑之间的通讯器的作用,专注于免疫监测。脑老化的特点是功能失调、营养不良和衰老的小胶质细胞周转率低。小胶质细胞的主要表型,占人类成年中枢神经系统总细胞的16%,在衰老过程中从M2(保护性)表型转变为M1(促炎症)表型。促炎性小胶质细胞释放细胞因子,如白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α,以及生长因子,如转化生长因子-β。年龄相关疾病,包括COPD和IPF,也以这些促炎症介质的激活为标志(表1)[4,15.].
最后,David Granville (University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada)提出了蛋白酶介导的细胞外基质(ECM)降解在年龄相关的慢性炎症性疾病中的意义。他们观察到在紫外线照射下,颗粒酶B直接或间接地促进ECM降解加速皮肤老化。Granzyme B基因敲除小鼠可以防止皱纹的形成和皮肤胶原密度的损失[30.].基质蛋白的积累也可用于其他年龄相关的疾病,包括动脉老化,由迈季AlGhatrif(国家老年研究所,贝塞斯达,MD,USA),在那里它导致内膜壁的纤维化,并由此增加了动脉硬度[讨论重要31.].
ECM降解也会导致老年肺弹性纤维的逐渐丧失。杉本正孝(日本大武市国家老年病学和老年学中心)的海报展示了一个老年肺鼠模型,在该研究中,他们能够可视化衰老细胞,并诱导它们在某个点从肺组织中消除(使用CDKN2A控制下的荧光素酶和白喉毒素受体细胞敲除系统)。老龄动物肺组织中衰老细胞清除后,弹性纤维恢复,肺泡大小缩小到与年轻小鼠相近。由于ECM失调是IPF和COPD的一个关键特征,提高我们对不平衡ECM的发病、维持和后果的理解对于开发潜在的新疗法至关重要[4].
总之,为了成为健康快乐的百岁老人,我们需要推迟年龄相关疾病的发病。我们的武器是与生俱来的,尽管耗损率很大程度上取决于我们所遇到的环境因素以及我们与它们作战的适应性。老龄化增加了对疾病的脆弱性,但它本身并不是一种疾病。脆弱比实际年龄更能反映晚年的脆弱状态。老龄问题首脑会议等会议使我们了解老龄机制的最新情况,增进我们对老龄相关疾病的了解,并为针对具有共同发病机制的多种慢性老龄相关疾病的治疗干预提供机会。
脚注
支持声明:财政感谢根特大学(BOF/果阿邦01G027)的专项研究基金。Lies Lahousse是研究基金会博士后研究员弗兰德斯(FWO12E3616N)。
利益冲突:披露可以在本文的在线版本旁边找到www.qdcxjkg.com
- 已收到2015年5月27日。
- 接受2015年8月12日。
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