理解衰老相关疾病:报告2015年老化的峰会
- 1呼吸医学部门,根特大学医院,比利时根特
- 2鹿特丹的伊拉斯谟医学中心部门流行病学、CA,荷兰
- 3中国实验室,大学参观,弗朗索瓦•拉伯雷/中心INRA Nouzilly,法国
- 4Cordeliers医学院,巴黎第五大学,巴黎,法国
- 5INSERM-Paris-Descartes-University Cordeliers研究中心,巴黎,法国
- 6呼吸医学部门,CA荷兰鹿特丹的伊拉斯谟医学中心
- 谎言Lahousse,根特大学医院呼吸医学,185年德Pintelaan K12-7根特9000年,比利时。电子邮件:lies.lahousse@ugent.be
文摘
理解与年龄相关的疾病,我们必须探讨衰老促进这些疾病发芽的条件http://ow.ly/UbLYu
老龄化峰会举行大约在2015年2月,在伦敦。目的是讨论进展的理解衰老和有趣的链接的伴随疾病老化的大脑,心脏和肺。峰会包含四个专题会议研究:细胞生物学,抗衰老过程,(epi)基因调控和与年龄相关的疾病。基于九衰老的标志,这份报告提供了一个多学科会议简介老化过程,并强调了最相关的结果与慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)。由于老龄化可能从力学上看链接COPD及其并发症,这是临床医生和研究人员感兴趣的概述。
基因组不稳定性
第一个老化过程的特点是基因组不稳定性(1]。自DNA修复过程的效率下降似乎随着年龄的增长,越来越多的研究了解执行产生的基因组不稳定性影响基因表达和蛋白质功能与年龄相关的疾病,包括肺部疾病(2]。这种渐进DNA修复随着年龄下降更明显的疾病需要增加DNA修复途径的激活,如特发性肺纤维化(IPF) [3]。重要的是,肺纤维化与几个有关progeroid综合症(4]。肺气肿不是progeroid综合症的共同特征(表1)。然而,动脉粥样硬化是不仅progeric疾病的特点是基因组不稳定性的一个重要方面,而且在与年龄相关的疾病,如慢性阻塞性肺病(5]。
安东J.M.后撤(荷兰,鹿特丹的伊拉斯谟医学中心)调查了小鼠的基因组不稳定性在老年性血管疾病中的作用[6]。媒体增加舒张压和颈动脉内膜厚度似乎增加磷酸二酯酶(PDE) 1水平,引起血管平滑肌细胞的衰老和基因组不稳定性。在肺癌和主动脉PDE1C水平增加,肺PDE活动在人类衰老的老鼠模型更高的(Ercc1d /−与野生型老鼠)。饮食限制血管老化期间改善小鼠主动脉的血管舒缩功能基因组不稳定性引起的。
端粒磨损
大多数细胞都有一个有限数目的细胞分裂由DNA-protective端粒末端的长度的染色体。端粒酶是一种复杂的包括端粒酶逆转录酶(叔),抵消了端粒缩短发生在每一个细胞分裂。端粒缩短加速衰老相关疾病包括心血管疾病、糖尿病、肺纤维化和慢性阻塞性肺病(4,7]。此外,Gabriele Saretzki(老龄化和健康研究所、纽卡斯尔、英国)研究了叔的保护作用在大脑衰老和神经退行性变8]。实验叔超表达在体外抑制氧化应激、线粒体DNA损伤和细胞凋亡9]。在活的有机体内,TERT-deficient老鼠大脑氧化应激增加和减少内存老化,这可以通过增加叔通过饮食限制或与雷帕霉素治疗。叔表达在神经元和活化的小胶质细胞的啮齿动物和人类的大脑,但在星形胶质细胞缺失。
多个研究人员提出了血管老化之间的关系,慢性炎症,氧化应激和端粒缩短。Woodring e·赖特(美国德克萨斯大学西南医学中心、达拉斯、TX)添加到端粒缩短的讨论可以逐步影响基因表达,在长期的时间端粒变得足够短生成DNA损伤的信号。还需要更多的研究来了解端粒位置或构象与基因的表达位于十大碱基对subtelomeric地区进一步深入。
表观遗传变化
DNA甲基化,染色质重塑和非编码rna沉默代表表观遗传变化,影响基因表达(1]。表观遗传改变之间的联系、衰老和衰老相关疾病与越来越感兴趣了。在肺组织中,年龄和DNA甲基化之间的相关性被发现,不同的DNA甲基化资料观察IPF患者和慢性阻塞性肺病(表1)[10- - - - - -12]。其次,组蛋白蛋白质从而调节染色质结构和基因转录水平。组蛋白通常下降数量与老化和组蛋白乙酰化作用的变化,甲基化和磷酸化可能进一步宽松,占更多的转录活性染色质结构老化(7]。此外,克利斯托(类型III组蛋白去乙酰酶抑制剂)已经与衰老有关,慢性阻塞性肺病,IPF和神经退行性疾病13- - - - - -15]。Adalberto Merighi(都灵大学意大利都灵)发现,组蛋白的磷酸化H2AX是早期响应DNA损伤和衰老小鼠大脑的标志。然而,在衰老subventricular区神经细胞,它有一个非常长细胞周期和增殖速度缓慢,相关H2AX磷酸化主要是DNA修复。更好的理解不同的组蛋白修饰与年龄相关的疾病(包括组蛋白去乙酰酶抑制剂降低COPD)需要在组蛋白修饰酶的选择性抑制剂目前正在开发中,可以使用成功(7]。
proteostasis损失
Proteostasis描述细胞的一系列过程控制蛋白质(联合国)折叠和降解。能够处理proteostatic压力恒定机械应力或环境造成的压力,如吸烟,会随着年龄的增长而减少16]。开尔文j戴维斯(南加州大学洛杉矶分校、钙、美国)阐述了这些压力下降反应在老化。蛋白酶体效率敏锐地在年轻的哺乳动物细胞氧化应激增加,这使得它们暂时抗氧化损伤。然而,在老细胞这些adaptational响应的核转录因子(Nrf) 2成为无效。缺陷Nrf2反应已经观察到许多与年龄相关的疾病,包括心脏衰竭、糖尿病、慢性肾脏疾病和慢性阻塞性肺病。此外,恢复这个Nrf2-associated氧化还原平衡可能逆转年龄相关性肺纤维化(17]。戴维斯说,氧化损伤开始积累只在生命的最后三分之一,这表明蛋白酶体效率不降低线性随着年龄的。
管制营养传感
生长轴(生长激素和胰岛素样生长因子(IGF))及其下游细胞内感受器包括phosphoinositide-3-kinase (PI3K)蛋白激酶B(一种蛋白激酶)哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)和FOXO与长寿在人类和生物模型1]。胰岛素和igf - 1信号glucose-sensing, mTOR氨基酸感性和相关AMPK sirtuins蛋白低energy-sensing AMP和NAD(高+分别为水平),放松管制这些nutrient-sensing系统强调营养的重要性和生物能量学通路在长寿1]。老龄化会议调查上的多个抽象组件或潜在的这个途径抑制剂,包括热量限制。
热量限制引用有抗衰老的作用,并且是预防心血管疾病、糖尿病、神经退化和癌症。杰米·l·Barger(美国LifeGen技术、麦迪逊、WI)观察到许多线粒体能量代谢通路调节和两个炎症通路下调苍蝇,老鼠,和恒河猴在热量限制。然而,这些热量限制的延长生命的效果的翻译动物对人类的影响与年龄相关的疾病尚不明朗。例如,慢性阻塞性肺病患者的呼吸已经工作的增加需要额外的卡路里来保持体重。此外,维生素缺乏(如。缺乏维生素D)在慢性阻塞性肺病患者非常普遍。因此,慢性阻塞性肺病患者可能受益于健康的饮食富含水果,蔬菜和抗氧化剂来激活抗衰老过程(sirtuin蛋白1),比从唯一的热量限制7]。
伊莎贝尔Varela-Nieto (Instituto de Investigaciones基于“阿尔贝托溶胶”,马德里,西班牙)讨论了降低igf - 1的协会与年龄相关性耳蜗变性和听力损失,影响老年人口的一半(> 65岁)。igf - 1赤字增加神经炎症;相比之下,实验小鼠IGF-1-based治疗成功,为预防/治疗开辟新的可能性听力损失在人类18]。尽管igf - 1缺乏是罕见的,在健康人体内igf - 1水平通常减少年龄(19]。相比之下,提高igf - 1或生长因子信号与肺纤维化小鼠和出人意料的被观察到在COPD患者的肌肉4,20.]。
视网膜高代谢活动之间保持良好的平衡和破坏由于紫外线,氧化应激,毒素和剪切力。杰里米·m·西瓦克(多伦多大学,多伦多,加拿大)提出了眼睛作为许多老化过程的早期敏感指标。青光眼是一种与年龄相关,神经退行性疾病影响的视网膜神经节细胞。Sirtuin蛋白1绑定并激活过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂(包括)1α,一个主内稳态调节器,减少视网膜的啮齿动物青光眼模型。PGC-1α基因敲除小鼠显示视网膜神经节细胞的脆弱性增加,而PGC-1α刺激视网膜星形胶质细胞的抗氧化活性21]。Sirtuin蛋白1是减少氧化应激和低水平中观察到许多与年龄相关的疾病包括慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、心力衰竭、糖尿病、骨质疏松症、慢性肾脏疾病和阿尔茨海默病(7]。
线粒体功能障碍
艾琳玛弗Rea(贝尔法斯特女王大学、贝尔法斯特、英国)基因在长寿带来健康老龄化的欧洲Union-funded遗传学项目(22]。她描述了关键需求达到90岁,有一个好的遗传和营养成分,避免心血管疾病、癌症和传染病通过维护一个称职的免疫系统。多态性,占大约25%的人类寿命的变化,发现在以下特定细胞功能:应激反应,激素生物合成,炎症和免疫反应,代谢及线粒体功能。除了作为细胞最大的能源供应商,线粒体是细胞适应环境挑战的非常重要的(2]。
线粒体的与年龄相关的下降可能导致的损失线粒体代谢能力和应对基因组和蛋白质组的压力,从而导致脆弱老化期间(2]。弱点可以被定义为残疾赔偿损失函数。虚弱的老年人有更多的瀑布,住院和死亡的风险增加23]。虚弱状态的评估需要优化管理患者与年龄相关的疾病,包括老年IPF患者或慢性阻塞性肺病24]。重要的是,脆弱与COPD受试者的预测死亡率无论气流限制或出现并发症的严重程度(25]。
除了大脑,内分泌和免疫系统,骨骼肌也参与了脆弱的发展(26]。乔治Kuchel(美国康涅狄格大学,斯托尔斯,CT)共享观察肌肉性能通常下跌超过老年人的肌肉。线粒体功能障碍在肌肉结果确实在增加活性氧的释放和氧化损伤,在老化被认为发挥关键作用(27]。迈克尔·杰克逊(金斯敦的女王大学、金斯顿,加拿大)进一步强调了脆弱的概念的重要性说明没有特定的长寿基因,但这老化是一种应对环境因素的能力。这种能力,或缺乏能力脆弱,可能比基因组的表观基因组的决定。
细胞衰老
肯·帕金森(伦敦大学玛丽皇后,伦敦,英国)阐述了老化的细胞衰老标志比较衰老成纤维细胞的代谢物与静止和增殖细胞(1,28]。细胞衰老的定义是一个永久的通过肿瘤抑制通路和细胞周期阻滞的特点是改变代谢和senescence-associated分泌表型(SASP),影响周围的细胞。细胞衰老可以调解有益或有害的影响取决于上下文的角色和细胞类型(2]。例如在IPF发病机理,细胞衰老是在肺泡上皮细胞加速导致有害re-epithelialisation [15]。衰老细胞的SASP被认为有助于inflammageing和加速老化由于其促炎属性(7]。此外,SASP响应与核转录因子κB通路的激活,参与了许多与年龄相关的疾病包括慢性阻塞性肺病和心血管疾病(7]。
干细胞疲惫
细胞衰老和干细胞的疲劳的概念结合了理查德·理查森(加拿大蒙特利尔麦吉尔大学,QC)在他的谈话中加速老化的优势在高度增殖的组织。老龄化的特点是减少干细胞增殖和细胞死亡,以避免增加致癌作用在受损组织29日]。祖细胞demand-to-supply比率甚至可能是癌症的风险指标和潜在解释癌症的双峰age-incidence曲线如白血病。然而,干细胞的复制衰老器官质量损失成本。器官细胞较短周转方面表现出更大的复制衰老和后续更大的与年龄相关的质量损失29日]。骨髓中内皮祖细胞减少慢性阻塞性肺病和IPF患者,观察到疾病的加速老化的特点是过度的骨头,肌肉或肺是精神食粮4]。
改变细胞间通讯
老龄化是伴随着neuro-hormonal信号的失调,免疫监视和细胞外基质营业额(1]。谢丽尔·弗莱(美国阿拉斯加大学,阿拉斯加,正义与发展党)关注neurosteroids在大脑老化的作用,说明大脑是一个内分泌器官,可以生成新创类固醇对调节体内平衡环境和社会挑战。此外,老化与大脑的能力降低生产这些neurosteroids。越来越多的证据表明,性类固醇包括孕酮及其脑源性代谢物,的确影响认知功能在小鼠模型。
詹妮弗可以排除(伦敦大学学院神经病学研究所、伦敦、英国)关注immunesurveillance通过调查小胶质细胞的作用,大脑的巨噬细胞和免疫系统和大脑之间的沟通者。功能失调,瘠薄和衰老小胶质细胞与低营业额描述大脑老化。小胶质细胞的主要表型,代表人类细胞总数的16%成人中枢神经系统,改变从M2(保护)M1(炎性)表型在老化。炎性小胶质细胞释放细胞因子如白细胞介素- 6和肿瘤坏死factor-αfactor-β和增长等因素将增长。与年龄相关的疾病,包括慢性阻塞性肺病和IPF,也被激活的促炎介质(表1)[4,15]。
最后,意味着protease-mediated细胞外基质(ECM)退化与年龄相关,慢性炎性疾病提出了由大卫·格兰维尔(公元前温哥华英属哥伦比亚大学,加拿大)。他们观察到granzyme B直接和间接地有助于ECM降解加速皮肤老化在紫外线照射。Granzyme B基因敲除小鼠防止皱纹的形成,真皮胶原蛋白的丧失密度(30.]。基质蛋白的积累也很重要在其他与年龄相关的疾病,包括动脉老化,讨论Majd AlGhatrif(美国国家老龄化研究所,马里兰州贝塞斯达),它会导致纤维化的内层的墙壁,从而增加动脉硬化(31日]。
ECM降解导致也逐渐失去弹性纤维的老年肺。的海报东杉(Obu城市国家老年与老年学中心,日本)提出了一个老年肺癌小鼠模型,他们可以想象衰老细胞和诱导从肺组织在一定程度上消除(使用荧光素酶和白喉毒素受体cell-knockout系统CDKN2A)的控制下。消除衰老细胞后老动物的肺组织,并将回收的弹性纤维减少肺泡大小接近那些年轻的老鼠。因为ECM失调是IPF和慢性阻塞性肺病的一个关键特性,改善我们的理解,维护和后果的不平衡发展中潜在的新疗法(ECM是至关重要的4]。
总之,成为百岁老人健康快乐,我们需要推迟衰老相关疾病的发病。我们出生时就拥有武器,但损耗率很大程度上是由环境因素决定我们遇到和我们战斗他们的健康。老龄化增加了易受疾病,但它本身不是一种疾病。弱点反映国家脆弱的生命比实际年龄。会议如老化峰会让我们更新老化的机制,增加我们对衰老相关疾病的理解和治疗干预提供机会与共享目标多重慢性老年性疾病发病的机制。
脚注
支持声明:金融的特殊研究Fund-Concerted研究行动根特大学(转炉/果阿01 g02714)。谎言Lahousse的博士后研究基金会-弗兰德斯(FWO 12 e3616n)。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年5月27日。
- 接受2015年8月12日。
- 版权©2016人队