摘要
通风分布测量对于监测囊性纤维化(CF)的早期肺病是有前途的。本研究描述了肺炎炎症和感染对婴儿通风均匀性的横截面和纵向影响。
患有CF的婴儿在前两年的生命前两年的三个时间点进行多次呼吸冲洗(MBW)测试和支气管肺泡灌洗。
在156场场合获得108名婴儿的措施。在MBW时具有显着肺部感染的婴儿显示肺部间隙指数(LCI)的增加0.400单位(95%CI 0.150-0.648; P = 0.002)。与仍然没有感染的人相比,影响持续持久,肺部感染随着时间的推移而导致通风不均匀性增加(P <0.05)。感染嗜血杆菌流感特别是对幼儿的纵向肺功能特别有害CF,每年LCI增加1.069个单位(95%CI 0.484-1.612; P <0.001)。
在生命的第一年,肺部感染是不利于以后肺功能。因此,旨在预防,监测和肺病原体消灭策略是最重要的保护与CF的婴儿肺功能
摘要
早期呼吸道感染对囊性纤维化儿童长期肺功能有害http:///wly/pkahn.
介绍
中性粒细胞为主的气道炎症和感染是囊性纤维化(CF)中结构性肺损伤和随后肺功能下降的主要预测因子[1].嗜中性粒细胞通过细胞趋化蛋白可能吸入到肺,白介素(IL)-8,这两者都升高幼儿CF [2].肺部炎症异常、支气管内感染[3.那4.]胸部计算断层扫描(CT)[5.]在诊断患有新生儿筛查的婴儿的第一个月后的第一个月,经常在没有呼吸系统症状的情况下6.那7.].尽管存在这些异常,来自澳大利亚呼吸早期监测团队的数据,用于囊性纤维化(AREST CF),先前表明,新生儿筛查诊断的婴儿在寿命前6个月的前6个月内具有正常的呼气流量和体积,随着肺功能劣化[8.],特别是在显着的肺部感染后[9.].相比之下,其他组据报道,诊断为CF临床诊断的婴儿的大量比例在生命中早期减少了流量和体积[10-12].
肺功能的措施所提供的早期呼吸功能障碍的无创性标志物的潜力。因此,从多个呼吸惰性气体冲洗(MBW)中获得的肺清除指数(LCI)的评估通风均匀性的措施已得到普及,在过去十年中用于监测CF肺部疾病的进展早年[10那13那14].MBW是一种操作简单、无创的检测方法,是纵向监测疾病的理想方法,因为它可以从婴儿期应用到成年期[15].大多数幼儿园和学龄儿童的CF展示了一个升高的LCI [16-19],比肺活量法更敏感,可检测该年龄组是否有肺部疾病[17那20.那21]并预测儿童后期的肺功能结果[18那22].此外,LCI可能是检查治疗干预反应的合适临床工具[23-25],因为LCI据报道增加假单胞菌铜绿假单胞菌学龄前儿童感染[16]并且改善下列抗生素治疗[26];然而,LCI在肺加重期间监测患者中的作用尚不清楚[27].
虽然数据有限,但在CF中初期期间LCI的效用甚至更清晰。新生儿筛查诊断患有CF的婴儿少于四分之一的婴儿,在3个月的3个月内展示了LCI异常[28].此外,胸部CT上的支气管扩张[29]或肺部感染通过支气管肺泡灌洗检测(BAL)[30.]在小人口中展示早期生命期间没有与LCI增加的关联。然而,注意到LCI升高和气道炎症的增加标记之间的薄弱关联[30.],以及与其他通风分布指数(如弯矩比)的关联[29].由于肺部炎症和感染是早期的CF的病理生理机制的重要组成部分,这项研究的目的是确定如何在整个生命早期通风分配他们的存在影响。我们假设肺部炎症和感染应导致通风均匀性升高标记物,包括在检测(横截面),并且肺部炎症和感染的时间应在通风分布的后续(纵向)的措施,通过MBW评估影响LCI,婴幼儿确诊为CF.
方法
研究科目
在诊断(中位数3.6个月)之后,在诊断(中位年龄3.6个月)之后,诊断出新生儿筛查后患有CF的婴儿作为AREST CF监测计划的一部分,其中已在其他地方发表的全部细节[6.].一种ssessment included infant lung function testing 1–3 days prior to BAL and chest CT. All infants in the AREST CF programme are prescribed amoxicillin–clavulanic acid prophylactically (Augmentin Duo (Aspen Pharmacare Pty Ltd, St Leonards, Australia) 11.25 mg·kg-1每日两次),和父母没有被要求停下来之前支气管镜抗生素治疗。
婴儿肺功能测试
研究人员对口服水合氯醛(60-100 mg·kg)的婴儿进行睡眠研究-1).使用4%六氟化硫示踪气体进行MBW测试,如前所述使用超声流量计(Ecomedics AG, Duerton, Switzerland)测量流量[31那32].温度模型[33]和死空间校正应用于技术上可接受的数据和功能剩余容量(FRC), LCI和矩比(M1/ M0.和M.2/ M0.)被衍生出来[34那35].对具有3个或3个以上可接受测量值(FRC在中位数的25%以内,LCI在一个肺转换内)或2个可接受测量值(FRC在最大值的10%以内,LCI在一个肺转换内)的婴儿的MBW结果取平均值,纳入分析。
落下帷幕
当婴儿在临床上也BAL执行先前由我们集团公布[6.].虽然在该年龄组中急性肺癌稀有罕见,但如果这些事件重合,则每年的研究均常规延迟直至〜6周后〜6周。简而言之,三分类的盐水(1ml·kg-1)将右中叶滴入右中叶,并进入CT上的舌或最差影响的叶片,并使用低压吸力检索[36].培养两种等分试样(一个右和最坏的)以鉴定细菌,真菌和病毒。剩余的两种等分试样储存在冰上以评估炎症,在3小时内发生。
BAL炎症概要
如前所述进行炎症分析[5.那6.那37],采用ELISA法检测细胞总数和差异计数、IL-8水平(BD OptEIA;BD Biosciences, San Diego, CA, USA)和使用酶活性试验检测游离中性粒细胞弹性酶活性。炎症反应评分是通过使用主成分分析对上述指标进行加权平均得出的[38].
微生物学
BAL中对血培养,半胱氨酸乳糖电解质缺乏琼脂,法尔兹琼脂和沙氏琼脂氯霉素。细菌和真菌的密度进行了分析,其中103CFU·毫升-1最低报告的密度。的≥10密度5CFU·毫升-1具有特定的生物体表明具有这种生物体的显着感染。缺乏主要生物的阳性培养物,主要由预期存在于口腔或上气道等的生物组成,例如口服奈梅里亚和链球菌种,被列为混合口腔菌群(MOF),而不管密度。促炎性病原体被定义为先前显示以引起促炎症反应的那些(铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和aspergillus.物种)[38].
统计分析
通风不均匀性的措施(LCI,男1/ M0.和M.2/ M0.使用线性混合效应模型分析为连续分布的结果。使用单独的混合效应模型测定这些结果和肺部感染,炎症,当前呼吸症状和严重的CFTR基因型之间的关联,每种曝光变量对随机对象效应进行随机对象效应,并在BAL的年龄调节。将连续炎症标记物转化为自然对数标度以达到近似正常性。提出了具有95%置信区间和P值的线性混合模型的固定效应的系数。
为了研究通气不均匀性随时间的变化,拟合线性混合效应模型,评估通气不均匀性的测量与肺部感染和炎症标志物(当时的一个标志物)的存在之间的关系。根据BAL时的年龄和感染(或炎症)标志物与年龄之间的相互作用对模型进行了调整。为简单起见,仅报告了年龄和有无感染(或炎症)之间的相互作用系数,以及95%置信区间和p值。在纵向分析中,过去任何时间点BAL阳性的患者被归类为过去有过感染。所有分析使用Stata 13.0 (StataCorp, College Station, TX, USA)进行。
结果
学习人口
在108名婴儿获得156次从MBW测试和炎症及肺部感染状态标记衍生通风不均匀性的配对措施,具有一个访问,36名儿童有两次访问和六个孩子有三个访问66名儿童。W.hile most of the 108 infants attended BAL visits at ages ∼3 months, 1 year and 2 years (n=296 (91%) out of an ideal 324 BALs), not all infants had a successful MBW result due to lack of consent for sedation, failure of the infant to sleep after sedation or lack of acceptable, repeatable data (n=156 (53%) out of a possible 296 visits). There were no differences in age, height, sex or prevalence of inflammatory and infection outcomes between children that had successful MBW and those that did not, with the exception of the presence of pro-inflammatory pathogens (26% in children with MBW compared to 36% without MBW; p=0.05). There were no significant differences in the prevalence of any of the individual pathogens.
在108名儿童中,89.4%有严重的基因型(I类,II或III突变)。IL-8是存在于19(12.9%)样品在MBW的时间中检测到125(85.6%)BAL样品和自由嗜中性弹性蛋白酶。比MOF其他微生物从BAL液中56(35.9%)样品在肺功能测试的时间培养,与显著肺部感染(≥105CFU·毫升-1)在25(16%)访问中明显。促炎病原体[38]铜绿假单胞菌(4.5%),aspergillus.spp。(5.1%),H.流感(7.7%),金黄色葡萄球菌(9.0%)和肺炎链球菌(2.6%)在MBW访问样本的28.8%培养。研究人口的进一步人口统计学和临床特征可以发现表1在在线补充材料的BAL时,每个孩子都有完整的感染记录。在瓦尔的年龄调整后,任何特征之间没有差异。
在炎症和感染的存在通风不均匀性的横截面的分析
肺部炎症
通常,包括总细胞和中性粒细胞计数的肺炎症的措施,中性粒细胞弹性蛋白酶和IL-8的存在/范围与婴儿和幼儿的LCI或幼儿比率增加有关,患有CF(0-2岁的幼儿)。但是,薄弱的关联与IL-8存在(m2/ M0.;P = 0.045)和总细胞计数(LCI; P = 0.030)是明显的(表2)。
肺部感染
显著肺部感染(≥105. cfu·mL-1)在新生儿筛查后患有CF的婴儿的LCI(平均差异0.400; p = 0.002)相关(而是1和表2)。此外,感染aspergillus.SPP。或者H.流感尤其伴随着对所有通风措施的升高,而检测铜绿假单胞菌那金黄色葡萄球菌或BAL样品中混合口腔菌群不与增加MBW结果(表2)相关联。
临床特征
由BAL当天的病史和检查确定的呼吸道症状或严重基因型均与LCI或矩比增加无关(表2)。
在炎症和感染存在下通风不均匀性的纵向分析
肺部感染
CF患儿在出生后2年内未发现肺感染,其LCI、M均降低1/ M0.和M.2/ M0.在此期间(表4)。与从未确诊为肺部感染的儿童相比,曾确诊为肺部感染的儿童,无论是在就诊时还是之前就诊时,肺功能均出现加速下降(通气不均匀性增加)(表4)。而是2如果已知某一种细菌病原体引起促炎反应,通气不均匀性的增加尤其明显(铜绿假单胞菌那金黄色葡萄球菌那H.流感那肺炎链球菌和aspergillus.物种)[38],分离后每1年平均增加0.449 LCI单位(图2一个).最大的影响与孤立有关H.流感(1.069 LCI单位;p < 0.001)。与未受感染的婴儿相比,在检测时没有任何可检测到的感染,但先前表现出细菌培养阳性的婴儿记录了平均每年增加0.699 LCI单位。
讨论
这项研究表明,显著肺部感染与通气量增加的不均匀性有关,在新生儿筛查确诊为CF的婴儿使用惰性气体冲洗测量。我们独特的数据集的纵向评估显示肺部炎症和感染的通风分布在婴儿CF的长期影响。与现有肺部感染的儿童显示出加速的肺功能下降(增加LCI,男1/ M0.和M.2/ M0.),与那些在出生后2年内没有可检测到肺部病原体的婴儿相比。通气不均匀性的增加在感染这些病原体时被标记出来,这些病原体之前被证明会引起强烈的炎症反应[38,特别是感染H.流感对CF患儿长期肺功能有显著影响。
许多研究支持LCI作为检测早期CF肺疾病的结果指标,表明即使在1秒内存在正常的强迫呼气量,LCI也会增加那在年轻的学校老年的孩子[16那43].然而,LCI在婴儿期CF中的作用尚不清楚,>80%的CF患儿在3个月时的LCI在正常范围内,且随着年龄的增长而增加[10那30.].LCI的参考值趋于初始儿童的婴儿趋势较高[15那16],正常的上限定义为3个月大婴儿的8.3 [44].我们报告,本研究中的3个月大婴儿都没有表现出LCI> 8.3,无论感染还是炎症状态。重要的警告是,参考数据被收集在不同,非商业上可获得的设备上,因此可能与该群体直接相当,并且目前不可用适用于婴儿测量的市售设备的数据的适当参考值。
的LCI是潜在地可用于疾病的监测合适的临床工具,检测肺部症状加重,并用CF [检查在年龄较大的儿童对治疗干预的反应23那24那45].在这项研究中,我们表明,在婴儿期(平均差异0.400LCI单位)期间,显着的肺部感染与LCI增加有关,这是展示在生命的早期这种技术的监视和干预潜力的重要第一步。LCI将是婴儿期间特别有吸引力的临床试验端点,因为MBW相对简单,与其他婴儿肺功能试验不同,诸如凸起的体积快速胸部压缩技术,并且比BAL相对较少。但是,除了最初的几个月之后,仍然需要镇静主题。在婴儿期间可以使用的敏感,可重复和可行的临床试验终点对于疾病改性疗法的试验至关重要,该疗法适用于诊断后很快开始终身使用。
我们报告更糟糕的结果(在LCI,男加大1/ M0.和M.2/ M0.)在2岁的儿童中,即使在测试时没有同时感染的情况下也是肺部感染的。感染H.流感与CF的幼儿呼吸健康特别有害,每年增加1.069 LCI单位,与那些留在持续肺部感染的人时。虽然在幼儿CF分离中常见,但其具体作用是H.流感在早期的CF肺部疾病的发生或进展剧本目前仍不清楚。不过,这项研究除了我们最近的出版物显示,感染H.流感导致学龄时肺活量下降[46提供了一些证据,表明早期生命感染了H.流感可能会加剧疾病的预后。这种损害可以归因于的遗传多样性H.流感,一些来自幼儿的分离株,CF被证明是强大的生物膜生产商[47].根据我们的发现,进一步的研究将有助于确定是抗生素预防还是针对其他促炎病原体的特定根除方案的发展,如H.流感和金黄色葡萄球菌[48]值得为了追求在肺功能下降限制在生命早期。随着外铜绿假单胞菌,对于早期CF的管理当前的协议不一定会导致抗生素或抗真菌治疗的检测这些病原体之后,尤其是在无症状的个体[49].
我们无法阐明抗生素预防对BAL中的细菌谱的影响以及对纵向肺功能的影响,因为在AREST的CF项目中,所有婴儿都使用了预防性抗生素,而且没有可获得的依从性数据。由于预防性抗生素的使用,我们队列中描述的细菌分布可能与其他中心不同,这些中心在CF中预防性抗生素的使用不构成常规临床护理的一部分。
我们的小组先前表明,肺部感染与新生儿筛查人口中的强制呼气流量和体积增加了肺功能下降的较大速度相关[7.]应该注意的是,这两个研究都是常见的婴儿小组。虽然有证据表明,血液测量曲目从婴儿测量曲目降低到学前班的曲目减少了[50]和that LCI measured at 3–5 years predicts subsequent abnormal lung function during the early school years [18在临床诊断为CF的患者中,仍有推测认为,那些在婴儿期肺功能下降更快的人在以后的生活中有较差的临床结果。
虽然已知肺部感染导致CF Airways中的过度炎症反应[38那51],炎症作为早期CF病理生理的独立贡献者的可能作用也已确定[4.那52].在目前的研究中,IL-8或中性粒细胞弹性蛋白酶的存在与肺功能加速下降没有显著相关。这可能部分是由于本研究中用于炎症分析的肺特定区域数量有限,右肺中叶或受影响最严重的肺被用于微生物分析,而不是炎症分析。此外,只有13%的人群检测到游离中性粒细胞弹性蛋白酶水平,而86%的人群检测到IL-8水平。另外,由于已知炎症随着年龄增长而增加,无论CF中是否存在肺部感染[53[初期的相对较低的水平可能没有达到一些“临界点”,从而它们影响通风分布。这些数据表明,MBW的功能测量比在胸部CT上观察到的结构疾病的功能疾病,作为炎症在婴儿期间肺部结构的影响。
本研究表明,与轻度基因型相比,严重CFTR基因型婴儿的换气不均匀性(分钟比)随时间增加。基因型对肺部疾病严重程度的影响由于环境和继发性遗传因素的影响而变得复杂,尽管有一些证据表明轻度CFTR突变患者肺部感染的发生率降低和延迟[54]作为肺病比以及较不严重的进展那些带有基因型严重的患者(I级,II和III CFTR突变)[55-57].
虽然目前的研究可能会批评为缺乏健康对照组婴儿的,这是我们的目的,以确定肺部感染和炎症的通风分配的措施,谁拥有早期的CF肺部疾病的婴儿的影响。因此,我们不认为这种设计特征改变观察的意义,但确实凸显了需要健康的参考由测量得出对市售的设备涵盖在这个年龄组[58].我们认识到,如果没有对健康婴儿的纵向评估,我们仍然无法评论是否剩余肺部感染的儿童是否会增加通风不均匀性。另外,这些数据受到关于BAL访问之间的任何可能肺部变化的信息,包括病毒恶性。虽然急性肺癌在年轻婴儿中相对罕见,但我们在BAL样品之间没有措施;部分原因是有证据表明上部气道中存在的微生物不会充分反映下气道[59].
我们的研究结果支持以下观点:CF患儿在出生后一年内发生肺部感染可能是预测其长期肺功能下降的关键因素。监测肺部感染和根除分离的病原体可能有利于早期CF患者的临床管理。因为任何感染,即使随后被根除,似乎都与肺功能持续下降、更好地靶向潜在病理或CF基本生化缺陷的其他特征有关[60]也许也有助于婴儿此外,这里提出的数据提供了证据,证据表明通风的措施不均匀性可能会提供潜在的患者在婴儿临床试验中的适当结果。虽然CT是目前用于展示肺病的小结构变化和早期进展的本金标准,但CT不是频繁监测疾病状态的可行结果。我们的数据表明,LCI受到与结构肺病的进展相关的相同病理学因素的影响,因此可能对肺病严重程度的纵向监测有用。
确认
作者想要感谢那些为收集支气管镜检查和肺功能数据做出贡献的临床研究员/研究人员,以及皇家儿童医院(帕克维尔,澳大利亚)和玛格丽特公主医院(苏比亚科,澳大利亚)的微生物部门。澳大利亚)以及澳大利亚囊性纤维化呼吸早期监测团队(AREST CF)家庭。
脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:这项研究的资金来自澳大利亚政府卫生部、国家卫生和医学研究委员会。本文的资金信息已存入乐趣。
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年9月23日。
- 公认2015年6月28日。
- 版权©2015人队