文摘
在肺动脉高压的效用和安全β-blockers是有争议的。轶事报告表明β-blockers可能在这些患者是有害的。我们的研究的目的是评估的结果β-blocker用于肺动脉高压。
我们回顾了从我们的肺动脉高压患者注册中心在2000年和2011年之间。病人继续使用β-blockers相比,那些从不β-blockers用于全因死亡率,临床恶化事件,定义为死亡,由于肺动脉高压肺移植和住院治疗。我们也评估的影响β-blockers在6分钟步行距离和纽约心脏协会(NYHA)功能的类。
133例患者使用β-blockers和375名患者从未使用过β-blockers。均值±sd年龄为57±16年,平均随访期为78个月。Propensity-matched分析表明,调整后的优势比(95% CI)与β-blocker使用死亡率为1.13(0.69 - -1.82)和临床恶化事件为0.96 (0.55 - -1.68)。没有显著差异在临床恶化事件的生存概率和时间。患者β-blockers走较短的距离对后续6分钟步行试验;后续NYHA类之间的相似组。
肺动脉高压患者接受β-blockers有着相似的生存时间和临床恶化事件相比,病人不接受他们。功能结果相似,尽管β-blocker使用倾向较短的步行距离。
文摘
β-blocker使用不影响生存,症状恶化或功能在肺动脉高压的能力http://ow.ly/KqFLk
介绍
肺动脉高压(PAH)是一种无法治愈的疾病预后差。国家心脏、肺和血液研究所注册表,估计平均生存治疗特发性肺动脉高压(IPAH)为2.8年1]。PAH的特点是高平均肺动脉压力和肺血管阻力(肺动脉平均),从而导致右心室(RV)肥大/膨胀,房车衰竭和死亡。肺血管舒张药用于卸载右心室,导致改善成果,但总体存活率仍然贫困(2]。
多环芳烃可能放置在患者β-blocker治疗各种原因,包括治疗高血压、心律失常或消化道出血的预防。然而,很少有人知道这个用的频率和β封锁在这些患者的确切作用仍有争议的几个原因。它扮演了一个复杂的多方面的肺血液动力学的作用。持续β封锁已经发现肺动脉平均提高20%,极限运动在正常健康成人(3]。β-blockers的负变时性和变力的作用可以有害PAH患者在运动过程中,由于能力有限体积,增加中风和轶事报告表明,β-blockers可能是有害的在这些病人4]。
相比之下,最近的证据表明,有一个过度PAH患者交感神经激活(5,6这可能预示着预后差(6- - - - - -8]。注意力还集中在β-blockers房车功能的不同作用在PAH患者。β封锁使用卡维地洛已表现出反向房车改造和适应不良的房车肥大和改善房车功能在实验老鼠,类似于对左心室的影响(9,10]。此外,比索洛尔被发现推迟房车失败和保存房车功能在实验性肺动脉高压(11]。PAH患者也已知高患病率的左心室舒张功能不全(12),β封锁可能会产生有益的影响。因此,有理由β-blocker疗法在这些患者的潜在好处。我们旨在评估的患病率β-blocker PAH患者的使用及其对长期影响的结果。我们假设,利用β-blockers不会与恶化的生存有关,临床恶化事件或功能的结果。
材料和方法
克利夫兰诊所(克利夫兰,哦,美国)机构审查委员会批准了这项研究在批准号码10 - 331。我们回顾了PAH患者肺动脉高压注册中心在2000年和2011年之间选择建立了PAH患者。肺动脉高压的存在是根据世界卫生组织(世卫组织)标准定义为肺动脉平均> 25和肺毛细血管楔压≤15毫米汞柱(13]。只有患者证实IPAH和结缔组织疾病的诊断肺动脉高血压(CTD-PAH)包括在这项研究中。这些学科的年龄< 18年在诊断时,组2,4组3组肺动脉高压或任何可能重叠类的肺动脉高压患者被排除在研究之外。
综述了医疗记录病人资料,共病的疾病,纽约心脏协会(NYHA)功能类,6分钟步行试验(6 mwt)结果,多普勒超声心动图报道,在诊断肺血液动力学和药物用于多环芳烃。我们特别指出使用β-blockers及其持续时间以及启动和停止的原因。后续数据关于NYHA功能类、6 mwt肺移植和全因死亡率也收集。住院数据由于多环芳烃得到恶化、裁决由医生使用β-blockers蒙蔽在个别病人。
研究人群包括三个不同的组:那些从未使用过β-blockers(没有BB),那些继续使用β-blockers直到他们到达书房的端点(BB)和那些开始β-blocker治疗但停产了一段时间后(部分BB) (图1)。BB和BB组主要是利用感兴趣的分析结果。这两组比较,全因死亡率和临床恶化事件,定义为死亡,肺移植由于多环芳烃恶化或住院治疗。两组患者也把时间比作临床恶化(TtCW)定义为时间从起始β-blocker疗法临床恶化事件。β-blocker使用功能的影响能力评估的病人没有BB和BB组,通过分析NYHA功能类和6分钟步行距离(6随钻测量)。NYHA类得到诊断和1、3和5年的随访和6随钻测量数据从过去获得的测试结果,这是常见的最近的诊所访问。为了消除选择性偏差,我们还进行了单独的全因死亡率和TtCW分析比较三组。
分类变量是作为频率和百分比和连续变量意味着±sd或中值(范围),根据数据集的分布。两组比较使用确切概率法,Wilcoxon排名为单变量分析和测试或卡方测试。使用呈现比较分析kaplan - meier估计propensity-matched人口,以及单变量分析。统计学意义的阈值假定值< 0.05。随访期间开始日期的诊断移植或死亡的日期,和幸存的患者没有移植,截止日期(端点)1月1日,2013年。
为了减少选择偏倚的影响和潜在混杂在这项研究中,我们也进行了严格的调整基线特征差异的倾向得分分析两组之间(BB和BB)来评估结果。β-blocker治疗对死亡率的影响和功能结果(6随钻测量和NYHA功能类)进行分析通过直接调整(线性)倾向得分在逻辑回归模型来获取propensity-adjusted优势比(aOR)或propensity-adjusted意味着(95% CI)。个人(线性)倾向得分作为协变量纳入模型,计算优势和平均(95% CI)。标准化的协变量之间的差异减少< 10%为协变量,这是不同的在基线和可能影响结果(在线图S1)。倾向得分匹配通过了鲁宾规则。匹配样本的结果分析倾向评分调整后得到使用最佳成对倾向得分匹配(逆)加权的线性倾向得分。缺失值(< 5%的数据点)imputated中位数的连续随机变量和名义变量。最终,我们有极好的propensity-matched组比较。我们执行倾向得分匹配使用R统计软件包版本2.15.3(统计计算的R项目;www.r-project.org)。
结果
总体人口特征
我们确定了1210名患者接受治疗肺动脉高压在我们的数据库(图1)。我们排除了60 porto-pulmonary高血压患者和582人组II-V肺动脉高压或患者组我PAH IPAH CTD-PAH,或任何与重叠类肺动脉高压。我们最后的研究人群包括568 (260 IPAH和308 CTD-PAH)患者。在这群375例(66%)受试者从未使用过β-blockers;133例(23%)病人收到β-blockers不断和60(11%)人与β-blockers发起,但已经停止。
表1包括基线人口统计学研究的人口(n = 568)。均值±sd患者的年龄为56±16年。大多数患者是女性(68%),白人(73%),60%的人从不吸烟。总体中位数(范围)随访期为78(1 - 388)个月。在这个分析有54%有IPAH CTD-PAH和46%。CTD-PAH病人中,硬皮病构成46%和42%的患者在BB和BB组,分别。相关的并发症包括肾功能衰竭(23%)、冠状动脉疾病(12%)和高血压(20%)。心房纤颤是绝大多数(74%)的所有心律失常。左心室射血分数是军团之间的可比性,但脑利钠肽水平更高的BB组(p < 0.016)。
表2描述了肺血液动力学的概要文件的组的基线多普勒超声心动图和右心catheterisation (n = 568)。心脏指数和输出不同在两个群体之间的诊断。没有BB组的患者更有可能在肠外治疗前列腺素类和西地那非比BB组。所有其他PAH药物,包括氧气疗法,是规定同样两个群体之间。
β-blocker肺动脉高压患者的使用
在患者使用β-blockers (n = 193;BB n = 133和部分BB n = 60),最常用的是美托洛尔(图2a)。起始治疗的最常见原因是心律失常(图2b)。整体β-blocker使用时间中位数为41(1.5 -203)个月后PAH的诊断。60例(31%)患者有β-blocker治疗中断(部分BB组),因为副作用后平均31(1.5 -145)个月,比133年(69%)受试者继续使用它们。最常见原因撤回β-blockers低血压和呼吸短促恶化(图2c)。部分BB组25名患者已经服用β-blockers≥6个月,之前的诊断多环芳烃。β-blocker停止在6(24%)例后平均8(3)个月后检测的多环芳烃,在病人的特定子集。
生存分析和临床恶化在整个队列
β-blockade对生存的影响和临床恶化在单变量分析和使用倾向匹配分析。在随访期间,98名(74%)患者在BB组有经验的临床恶化事件比256年(68%),没有BB组(p = 0.27)。同样,总体死亡率没有明显不同的两个群体之间(52%与分别为49%;p = 0.57)。kaplan meier生存分析并没有显示两组之间的显著差异对总体存活率(p = 0.46)和TtCW (p = 0.34) (图3)。
为了消除选择性偏差,我们进行进一步的kaplan meier估计比较我们的研究人群的三组:没有BB, BB和部分BB。总体生存和TtCW事件是三组之间的比较(图4)。
执行倾向匹配获得aOR的死亡率。所有co-variates(网络图S1)包含在最终的模型分析的结果β-blocker治疗。aOR死亡率为1.13 (95% CI 0.69 - -1.82)和临床恶化事件为0.96(0.55 - -1.68)β-blocker疗法(表3)。propensity-adjusted分析的生存概率,以及TtCW分层β-blocker疗法,没有明显不同(图3)。死亡率β-blocker使用优势比为0.98 (95% CI 0.57 - -1.69)在5年和0.44 (95% CI 0.25 - -0.77)在10年人口总体研究。类似地,aOR临床恶化事件β-blocker使用为0.73 (95% CI 0.42 - -1.27)在5年和0.54 (95% CI 0.30 - -0.99)在10年。
β-blocker疗法对功能性的影响结果
NYHA类分布在诊断是相似的两组之间(p = 0.52)。5年随访期间,NYHA类β-blocker治疗没有明显变化(表3)。我们结合研究病人分成两个子类:NYHA类I和II, NYHA III和IV类,进行比较分析。使用β-blockers并未导致产生重大影响的概率总体存活率并根据NYHA类的严重性TtCW诊断(图5)。
在基线,6随钻测量相当BB和BB的患者组之间(286±111米与303±102,p = 0.15)。通过propensity-matched分析,随访6组之间的随钻测量没有明显不同。尽管如此,PAH患者β-blocker治疗少走平均23 m在后续6随钻测量(表3)。
我们还分析了不同β-blockers对生存的影响和临床恶化的可能性事件(网络图S2)。我们的研究中使用的三个主要β-blockers人口美托洛尔、阿替洛尔、卡维地洛。没有显著差异的生存概率或临床恶化事件使用任何个人β-blocker相比没有β-blocker。
生存分析CTD-PAH和IPAH子组和临床恶化
我们评估倾向score-adjusted生存和TtCW子类的病人:IPAH CTD-PAH。倾向score-adjusted总体存活率和TtCW可比BB和BB组之间在IPAH和CTD-PAH (图3)。然而,kaplan meier估计IPAH患者建议服用β-blockers有更多的临床事件恶化的趋势,虽然没有达到阈值的意义。我们进行进一步生存和临床恶化事件的可能性分析IPAH子集,排除那些患者并发症如糖尿病、肾功能衰竭、高血压和心房纤颤(在线图S3)。结果没有显著变化。
讨论
目前的研究是迄今为止最大的只有队列研究直接相关的问题解决β-blocker用于肺动脉高压。我们的分析表明,IPAH和CTD-PAH患者β-blocker疗法有相似的生存,临床恶化和TtCW利率相比,患者没有服用β-blockers。我们还发现β-blockers PAH患者经常用于他们的并存状况,其中很大一部分发达的副作用。我们发现功能指标无显著差异的结果在两组之间。
有限的数据可在文献中解决β-blocker用于PAH患者的临床结果。Provencheret al。(14)第一次描述了β-blockers的有害影响的设置porto-pulmonary高血压。从当前的研究我们排除了那些病人,因为他们中的大多数可能β-blockers和我们预期更高比例的患者会出现临床恶化,混杂的总体结果。
最近,一个小前瞻性nonrandomised研究描述没有有害影响β-blocker使用在所有类别的PAH患者15]。研究发现,使用β-blockers没有死亡的几率增加,住院临床恶化或恶化的肺动脉高压的单变量或多变量分析。尽管这两项研究的结果是惊人的相似,我们之间存在着根本性的差异分析和先前发表的研究。前面的分析包括所有病人属于集团的掺合料我多环芳烃在肺动脉高压的达纳点分类描述。与之前的研究不同的是,我们有一个更大的群体:先前的研究共有94名患者,508例particpiated在目前的研究。此外,我们选择一个子集的组我PAH患者,那些病人随访的时间长得多(平均随访78与分别为20个月)。此外,不同的方法被用于这两项研究:我们进行了1:1 propensity-matched分析队列,而之前的研究包括单变量和多变量分析。
虽然有一些差异PAH-related后两组在基线和治疗,我们纠正这些不匹配的倾向。我们的结果没有显著改变propensity-matched分析计算后生存和TtCW事件占团体之间的显著差异。我们生存的发现与β-blocker也证实在一项研究中涉及到一个小得多的病人队列随访期间较短(16]。然而,目前的研究还包括一个广泛的临床恶化事件的分析和功能的结果。
关注近期关注神经激素的改变在PAH患者交感神经系统异常,类似描述的左心室功能障碍(5,6,17]。临床研究与积累的证据同情overactivation PAH患者。增加交感神经激活PAH患者(18可能导致或房车失败的后果。在这两种情况下,交感神经刺激导致减少变时性反应运动,延迟心率复苏和通气效率低下,影响运动能力(19,20.]。慢性的有益作用β封锁交感神经活动可能会抵消这些负面在运动变时性的影响。在我们的群体中,BB组患者呈现降低趋势6随钻测量基线,尽管no-BB集团相似的血液动力学的特点,在后续6 mwt走较短的距离。
在这种背景下,我们报道了IPAH患者有一个减少TtCW如果他们减少6 mwt[后心率恢复(嗯)6]。有趣的是,嗯,降低减少在6 mwt变时性反应,绝大多数(67%)的病人服用β-blockers减少了嗯。
β-blocker PAH患者使用的反对者认为需要增加心率维持和增加心输出量,已经被降低中风和固定体积(21]。在这种情况下,大量的病人有β-blocker疗法停止是因为疲劳(11%)、气短恶化(23%)和体积过载(20%)。心动过缓、低血压和晕厥一起占β-blocker撤军在36%的病人。患者β-blockers也倾向于走较短的距离6 mwt。
有趣的是,患者β-blockers没有更糟糕的结果,无论NYHA功能类基线。Bouallalet al。(22]证明β-blockers有利影响的房车功能障碍,改善右心室射血分数和NYHA类。然而,患者在研究房车功能障碍继发于先天性心脏疾病。有益的β-blockers扭转房车改造和功能演示实验(8]。德米一个et al。(11)表明,比索洛尔延迟房车失败和保留了房车的发展功能实验肺动脉高压。米artyniuket al。(23)展示了房车的大小和功能改善与nebivelol治疗小IPAH病人人口。我们发现无显著差异的严重性功能NYHA类后续有或没有BB使用。这与数据发表的年代oet al。(15),虽然我们β-blocker队列有一个短6随钻测量基线。
我们的研究也显示更多的临床事件恶化的趋势IPAH病人,而不是生存。这种趋势很有趣但不容易解释。进一步分析表明,趋势不再TtCW IPAH病人服用β-blockers (p = 0.07)并不是因为生存的差异(p = 0.7),而不可能是由于肺移植,因为只有几个相似的百分比在两组(每组7%,p = 0.97) (表1)。因此,最有可能的是,这种趋势是由于住院治疗上的差异。然而,很难猜测为什么会发生。
我们研究的漫长的时间是用于维持充足的病人数量。一些病人的治疗和护理可能已经改变随着时间的推移,这可能引入一些混杂因素。尽管如此,我们相信所有潜在的可衡量的合伙人被倾向得分匹配结果。在我们的研究中,部分BB组被排除在倾向分析的比较两个匹配的人口。意向-治疗β-blocker治疗方法是有争议的的临床意义。β-blocker如何使用一个短暂的时间可能在长期随访对临床结果的影响尚不清楚,但肯定不应被视为或疾病修饰效果。我们承认,排除这个群体可能导致潜在的选择性偏差;然而,我们的生存和TtCW分析比较三种不同的组织没有任何明显的差异。
目前的研究有一些局限性。这是一个回顾性分析,占研究设计一些固有的缺点,如选择偏见。一些数据被失踪,失踪值估算;然而,总估算数据占< 5%,这是在可接受的范围之内的。一些基线变量是不同的两组中,我们试图纠正propensity-matched混杂因素的分析。此外,当前的研究并没有解决启动的安全性和有效性β-blocker PH患者使用。
总之,我们的分析表明,在肺动脉高压患者长期使用β-blockers不是与任何有害影响的整体生存或临床恶化事件。然而,相当数量的患者确实副作用需要撤军的治疗经验。病人服用β-blockers没有任何明显的恶化NYHA功能类,但他们6随钻测量低于no-BB组的病人。根据我们的数据和当前的文学,有平衡β-blockers PAH患者的使用,和一个前瞻性对照研究将有助于明确β-blockers的有益或有害的作用在这些病人。
确认
我们承认的贡献韦尔夫Saupe(克利夫兰诊所电子数据库,克利夫兰,哦,美国),和孟许(克利夫兰诊所)和杰夫·p·哈梅尔进行统计分析。我们也领略到的贡献Debasis Sahoo数据收集。此外,我们感谢克利夫兰诊所的医学摄影部门和Adibunnisa女王的帮助和贡献。
脚注
编辑评论:欧元和J2015;46:619 - 621 . DOI:10.1183/09031936.00051215]
利益冲突:没有宣布。
支持声明:支持由美国国立卫生研究院的国家心脏,肺和血液研究所授予雷德a Dweik) (P01HL107147)。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年11月21日。
- 接受2015年3月1日。
- 版权©2015人队