摘要
一项在尼泊尔妇女中进行的产前多种微量营养素补充的随机试验,与那些只接受铁和叶酸补充的母亲所生的孩子相比,增加了出生体重和2岁时的体重。该队列的进一步随访提供了一个机会,通过在7-9岁时测量肺功能,来调查产前多种微量营养素对随后肺功能的影响C在审判期间出生的孩子。
841名儿童(占队列的80%)的平均年龄为±sd8.5±0.4年。793名(94.3%)儿童获得了技术上成功的肺测量结果,其中50%的儿童随机接受微量营养素补充。背景特征,包括人体测量,在两个分配组相似。
肺功能也相似,z-评分(补充-对照组)的平均(95% CI)差异为- 0.08(−0.19-0.04)、- 0.05(−0.17-0.06)和- 0.04(−0.15-0.07)1.)、用力肺活量和FEV1./ FVC,分别。与健康白人儿童相比,FEV1.“健康”尼泊尔儿童的FVC低~ 1 (~ 13%)z分,FEV无差异1./FVC。
我们的结论是,与常规铁和叶酸相比,怀孕期间补充多种微量营养素对尼泊尔8.5岁儿童的肺功能没有影响。
摘要
尼泊尔儿童8岁时,产前多种微量营养素补充不能改善肺功能http://ow.ly/HKBsK
介绍
微量营养素缺乏在世界范围内很普遍,特别是在低收入国家的农村人口中。代谢需求较高的孕妇尤其危险[1.].产前营养不良可在短期内影响胎儿发育和生长,并在较长期内影响患慢性疾病的风险[2.].出生体重与晚年的肺功能呈正相关[3.,4.],以及产前摄入维生素A和D,例如,已被认为与影响呼吸功能和疾病的途径有关[5.].
我们之前进行了一项双盲随机对照试验,孕妇在妊娠中期和晚期接受产前多种微量营养素(MMN)补充剂或铁和叶酸(对照)。MMN组出生的婴儿出生时重77克(95% CI 24-130克)[6.]和204 g(27-381) g) 重2.5磅 岁,周长略有增加,平均血压较低(−2.5 毫米汞柱(95%可信区间0.5-4.6))[7.].基于人类产前补充维生素a类似试验的关联[8.,母亲饮食与儿童肺功能的观察数据[9],以及动物研究[10,11,我们假设母亲接受产前MMN补充剂的孩子比对照组的孩子有更好的肺功能。据我们所知,只有一项研究在儿童产前微量营养素补充试验中调查了肺功能的结果[8.,也没有人关注过MMN。因此,我们对该队列在~ 8岁时进行了随访(这个年龄大多数儿童都能满意地进行肺功能测定),以研究产前微量营养素补充增加出生体重是否也与儿童期肺功能增加有关。
方法
这项研究是在尼泊尔中部平原(Terai)进行的,这是一个贫穷的国家,呼吸系统疾病,特别是儿童肺炎的负担很高,室内空气污染水平很高,主要是由于接触生物质燃料(约80%的家庭)[12,13].该研究于2011年9月至2012年12月在低海拔(200米)地区进行,夏季和冬季气温分别为~ 45°C和~ 0°C,有夏季风。
试验的详情已于先前述及[6.]简言之,按顺序招募了1200名在Janakpur地区医院(尼泊尔Janakpur)就诊的孕妇,并随机接受每日MMN补充剂(含维生素a 800) μg,维生素E 10 镁,维生素D 5 μg,维生素B1 1.4 镁,维生素B2 1.4 烟酸18毫克 镁,维生素B6 1.9 镁,维生素B12.6 μg,叶酸400 μg,维生素C 70 镁,铁30 镁,锌15 镁、铜2 镁,硒65 μg,碘150 μg[14])在第二个和第三个三个月或控制补充铁60 镁和叶酸400 μg(国家孕妇标准建议)。MMN补充剂中较低剂量的铁被设计为相当于60 由于维生素C的吸收增加,对照补充剂的剂量为mg。对照组妇女服用补充剂的参与天数中位数(四分位间距)为98%(91–100%),干预组为97%(91–100%)。32岁 孕周时,血液检查显示接受MMN的孕妇的视黄醇和维生素E水平较高,血红蛋白水平无差异[6.].产前MMN不影响后代细胞因子或炎症谱[15]。参与者、他们的家人和数据收集人员对分配仍然视而不见。
结果
主要结果为1秒用力呼气量(FEV)1.),用力肺活量(FVC),FEV1./FVC比率和25–75%FVC时的用力呼气流量,以标准偏差(z-)分数表示[16].
程序
大约一半的儿童来自区首府贾纳克普尔,其余来自达努沙或周边地区的村庄。我们看到14名儿童,他们的家庭自招募以来已迁往加德满都或赫托达镇。
问卷调查
获得父母或监护人的知情同意。调查问卷包括社会经济状况、家庭特征、食品安全和疾病。粮食安全指的是一个家庭、地区或国家目前和未来能否获得足够的粮食。粮食不安全增加了营养不良和生长不良的风险。使用家庭粮食不安全获取量表(HFIAS)对其进行了评估。[17]家庭饮食多样性得分(HDDS)[18],由粮食和营养技术援助项目开发。这些问题已在许多国家得到验证,并被尼泊尔卫生部用于人口和健康调查。HFIAS显示了在过去一年中,一个家庭在获得粮食、粮食质量和数量不足方面感受到的粮食不安全程度。9个问题将一个家庭划分为粮食安全家庭和轻度、中度和严重粮食不安全家庭。HDDS通过记录所吃的食物组来检查孩子在前一周的饮食范围。
其他问题包括过去一周和过去一年的呼吸道症状,以及重大(定义为保证住院)或慢性(定义为持续数月或数年)疾病。开放性问题由临床医生(D.Devakumar)评估,世卫组织在必要时进行进一步评估。使用与该年龄组相关的国际儿童哮喘和过敏研究(ISAAC)问卷来确定哮喘和鼻炎[19].家庭资产分数确定一组预定义的家庭资产定义由世界卫生组织(世卫组织)分层家庭为四类,更昂贵的物品,如汽车或冰箱的最高排名,并没有一个项目排名最低的(20.].
人体测量学
测量是在Janakpur研究办公室进行的。使用莱斯特测量仪(英国莱斯特Invicta Plastics公司)的标准技术测量身高,精确到0.1厘米。使用Tanita-418秤(Tanita Corp.,东京,日本)测量体重,精确到0.1公斤。
肺活量测定
使用两台相同的EasyOne World肺活量计(ndd Medical, Zurich, Switzerland)测量肺功能,使用前自动校准,每隔两周进行一次。美国胸科学会/欧洲呼吸学会肺活量测量质量控制标准[188bet官网地址21],适合儿童使用[22],被使用。父母被要求只有在他们身体健康时才带他们的孩子进行评估。三名当地调查人员接受了进行肺活量测定测试的培训。他们提前向孩子和父母/监护人解释并演示了该程序。孩子坐着时戴着鼻夹进行肺活量测定。生物控制(工作人员)每两周进行一次测试,以监测随着时间的推移两个肺活量计的任何潜在变化。
所有肺活量测定仪均由临床医生(D. Devakumar)解读,十分之一的肺活量测定仪被提供了初始肺活量测定训练的呼吸生理学家(J. Kirkby)过度解读。
空气污染
空气污染被量化为一个潜在的混杂因素。详细的空气污染方法已于先前述及[23].在儿童生活的微环境中,利用重量法和光度法对粒径<4 μ m的颗粒进行采样,估计个人对空气污染的暴露程度。我们的试点数据显示,孩子们大部分时间都呆在以下地点:卧室、客厅、阳台或厨房、学校和户外。在许多房子里,卧室和客厅是一样的,如果不是,我们假设它们的浓度是相似的。我们从卧室、阳台、室外和学校采集了空气样本。此外,我们还从厨房取样了做饭和不做饭时的空气。测量从家庭(n=55)、户外场所(n=8)和学校(n=8)的子样本中进行,每年重复三次,以捕捉季节变化。收集所有儿童的时间活动数据,描述正常的一天(上学日,如果他们上学)。暴露量是由每个地点的平均浓度和每个儿童在该地点停留的时间乘积得出的24小时时间加权平均值。没有对居住在尼泊尔特莱地区以外的14名儿童进行测量。
统计分析
功率估计是基于尼泊尔农村年轻人的数据和美国儿童的数据[24].每组400个样本,α=0.05,该研究有80%的能力检测组间2.6%或4.0%的FEV差异1.分别基于美国和尼泊尔的数据。这与∼在毗邻的Sarlahi区观察到3%[8.].
主要分析
使用全球肺功能倡议(GLI)-2012多种族“所有年龄”参考范围,对肺功能数据进行性别、年龄和身高调整[16].由于南亚尚不存在具体的参考范围,因此高加索方程式(即。来自欧洲血统的白人受试者)用于主要组的比较。肺活量测定结果也与最近获得的南亚儿童的初步gl -2012系数相关[25].采用世界卫生组织儿童生长标准计算年龄的体重、身高和身体质量指数(BMI)的z分值[26].相对腿长计算为腿长与身高之比乘以100。初步分析是基于所有技术上可接受的肺测量结果的儿童。研究出生体重与肺功能之间的关系。然后用t检验和单变量回归模型对数据进行分配组检验。
二次分析
我们进行了三次二次分析。首先,我们排除了患有急性或慢性疾病或既往需要住院治疗的肺炎的儿童(在线补充数据)。其次,我们对多元回归模型中的潜在混杂因素进行了调整。我们构造了一个有向无环图,设定了混淆变量之间假定的关联,基于先天的假设(图1).由此,我们开发了多变量线性回归模型,调整了空气污染、食物获取和多样性、家庭资产得分和母亲身高(以增加饮食和社会经济环境的信息)。粮食安全是营养摄入的代表,是增长所必需的。空气污染是有害于肺生长和发育的环境压力源,而社会经济地位是图1中的远端变量,它被认为是与肺生长相关的许多因素的基础。我们还纳入了母亲教育和居住的协变量,以抵消差异损失对随访的潜在影响[27],以及一个二元协变量,肺量计曾被用作测量误差的潜在来源。最后,我们考虑了性别的影响,因为产前MMN补充可能对男孩和女孩有不同的作用,而且以前已经证明女孩的出生体重增加更大[6.].
模型假设通过对每个协变量分别绘制残差来检验线性:通过创建残差核密度图来检验正态性;通过计算方差膨胀因子对多重共线性进行计算;异方差通过绘制残差与预测值和执行Breusch-Pagan检验。FEV的分布1./FVC是异方差的,相关回归模型采用稳健的标准误差。所有分析都是基于怀孕期间女性注册时的原始治疗意向进行的,使用Excel (Microsoft Corp Redmond, WA, USA)、Prism (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA, USA)和Stata (StataCorp, College Station, TX, USA)。
该研究得到尼泊尔健康研究委员会(加德满都)和伦敦大学学院(英国伦敦)研究伦理委员会的批准。
结果
2011年9月至2012年12月,我们走访了852个家庭,对841名儿童进行了人体测量和肺活量测定。对照组保留率为81%(526名幸存儿童中有422名),干预组保留率为79%(529名幸存儿童中有419名)。图2显示试验侧写。居住地和母亲的教育程度是随访失败人群中唯一不同的变量(表1).干预组的平均随访年龄为8.4岁,对照组为8.5岁。超过50%的儿童营养不良(< - 2体重(身高z-分数)),约三分之一发育不良(< - 2身高(年龄z-分数)),其年龄的BMI较低(BMI < - 2 z-分数)[26].
FEV观察者之间没有差异1.或者FVC,或者在生物控制的范围内。6名儿童无法进行肺活量测定:5名发育迟缓,1名协调性差。另外42名(5.0%)儿童的肺活量测定数据因技术不佳而被排除,总体失败率为5.7%。表2根据单变量和多变量回归模型进行分配,显示人体测量和肺功能。两组之间没有人体测量上的差异,包括相对腿长(干预减去对照组:平均值(95% CI) - 0.04%(- 0.19-0.12%))。分配组之间的肺功能没有差异,所有肺活量测量结果的未调整差异(干预减去对照组)均<0.1 z-scores(在这个年龄相当于~ 1%)[16].尽管z分数的绝对值发生了变化,但根据临时南亚系数(表S1),组间差异的幅度实际上是相同的。同样,在使用经身高、性别和年龄(表2调整混杂因素对结果影响不大。按性别分析,干预组女孩的肺功能FEV略低1.与对照组相比,单变量分析(平均值(95%CI)差异:−0.18 (−0.34– −0.02),但这在多变量模型中并不明显(表S2)。
尽管报道的哮喘不常见(<2%),95(11.3%)儿童有可能影响肺功能的急性或慢性疾病的证据,其中一些人有多重诊断。其中9例(9.4%)术式较差。分配组的既往病史无差异。虽然那些因健康原因被排除在外的儿童(数据未显示)的肺功能较低,但排除这些儿童对两组试验的总结果的影响相对较小(表2)出生体重与儿童肺功能之间存在正相关,出生体重的1Z评分增加与FEV的平均(95%CI)增加相关1.为0.10 (0.04-0.15)z-scores,植被覆盖度为0.11 (0.06-0.18)z-scores。
数据可接受的整组“健康”尼泊尔儿童的肺活量测定结果与南亚儿童的预测结果接近(平均值±sdz-scores−0.23±0.9 FEV1.和−0.22±1.0的FVC),然而,如预期的那样,他们显著低于白人儿童的预测(平均±1.0)sdz分数−FEV为1.15±0.81.−1.05±0.8 FVC;分别降低13.7%及12.4%)[16].然而,这两种结果的比例减少意味着FEV1./FVC比值与白人儿童的预测值相比均在1.5%以内。
食物安全总体上是足够的。MMN组9%的家庭和对照组8%的家庭没有安全感,两个分配组的7天膳食多样性得分中位数为12分之九。除了发烧,过去一周和过去一年的患病率和发病次数中位数都很低,而且分配组之间的情况相似。我们在55个家庭(占队列的6.6%)、8个有代表性的室外地点和8所学校进行了233次空气污染测量,共计2649次 整个微环境的采样时间。表S3显示了每个微环境中的平均暴露水平。虽然厨房浓度非常高,但厨房暴露的中位数为零,因为大多数儿童在那里花费的时间很少。两组的总体24小时时间加权平均中位数相似。
讨论
接受营养补充的母亲的后代肺功能的改变将影响我们对肺发育及其表观遗传影响的理解,以及为资源匮乏环境中的孕妇设计营养建议和公共卫生计划。然而,这项研究的结果表明,与常规补充铁和叶酸相比,在妊娠中期和晚期补充MMN不会增加尼泊尔儿童至8岁时的肺功能。尽管现场条件严峻,但80%的可接受随访的儿童进行了肺活量测定,94.3%取得了技术上令人满意的结果。排除有显著既往病史的儿童,并调整身高、年龄和性别后,FEV1.健康的尼泊尔儿童的FVC比白人儿童的预测值低~ 13%,但与南亚儿童的报告相似。
据我们所知,产前MMN对肺功能的影响以前没有进行过研究,而且很少有研究调查低资源环境中儿童的肺功能,特别是在尼泊尔。虽然该试验的主要结果不是儿童肺功能,但该队列为前瞻性研究提供了难得的机会我们需要调查孕期公共卫生营养干预对儿童肺功能的影响。此外,由于产前MMN已被推荐用于所有孕妇[28],重要的是调查它们可能产生的任何长期影响。呼吸终点是与儿童健康相关的重要长期二级试验结果,将有助于制定母亲营养政策,并在8月8日之前 在大多数受试者中,岁、标准化、高质量的肺活量测量可以实现。关于类似剂量的产前微量营养素的动物和人类证据表明,可能对肺功能产生长期影响。母体维生素D缺乏改变小鼠的肺结构并减少肺体积[10].对人类肺功能和呼吸系统疾病影响的证据不一[29–32].队列研究的观察证据表明产前维生素E摄入量与肺功能之间存在关联[9].维生素A对胎儿肺生长、气道分支和肺泡形成的长期影响是最好的证据[33,34].在动物中补充[11]和人类[8.对肺功能有积极影响。在Sarlahi邻近地区9-13岁儿童产前补充维生素a的随访试验中,干预组的平均校正FEV更大1.和FVC(两者均为46毫升)[8.].这些发现可能与我们的不同,原因有几个。首先,试验设计是不同的,这是一项群集随机试验,已婚妇女接受补充剂3.5年,而不仅仅是在怀孕期间[35].围孕期或早期妊娠状态可能很重要,肺成熟持续到儿童早期[2.].第二,比较组是安慰剂组而我们组是铁和叶酸组;这一点很重要,因为两者都与长期呼吸结果有关,而且产前铁与儿童肺功能呈正相关[36].第三,虽然剂量相似,但Sarlahi研究采用7000µg·周,可能存在剂量效应−1.维生素A含量为800µg·d−1.在我们的审判。最后,Sarlahi群体更弱势,补充可能只对最缺乏的群体有效。
虽然一般没有达到统计学意义,但有一个提示,在产前MMN补充剂和FEV之间有微弱的负相关1.和FVC在女孩身上,而不是男孩身上。可能需要对女孩的肺功能进行进一步调查,但我们不想过度解释这一观察结果。如果得到证实,这将提出DNA甲基化差异的问题,这与产前饮食有关[37]吸烟[38,这可能会影响长期的结果。
在整个研究组中,我们发现出生体重和肺功能之间存在正相关关系。此前已有研究表明,微量营养素会增加出生体重[6.,但我们的研究结果表明,增加出生体重的干预措施不一定会增加肺功能。
由于尚未为南亚人口建立一个明确的GLI系数,我们在比较组时使用高加索方程来调整身高、年龄和性别,因为这些是基于最大数量的数据,代表了最稳健的标准[16].在将我们的数据与现有的替代GLI种族特定方程(黑人、东南亚和其他/混合)进行对比时,没有发现任何一个方程完全适合我们的人口[39].不出所料,由于种族在体型和比例上的差异,FEV1.和FVC值低于预期的白人儿童[16,但仅略低于在南亚健康儿童中观察到的水平,无论他们是否生活在英国[40]还是印度[41]。虽然最近已得出南亚儿童的初步系数[25],它还需要通过研究更大年龄范围内的更多儿童来验证,因此被认为不适合我们的初步分析。然而,如表S2所示,选择特定种族的参考方程对我们关于试验组之间肺功能没有任何差异的结论没有影响。
我们的样本量大,随访率高,没有随访丢失偏倚的证据,由于肺测量技术差,很少有排除病例,这使得报道的相关性具有普遍性。没有使用支气管扩张剂,这既是出于实用的原因,也是因为我们主要感兴趣的是肺的生长和发育,而不是气道的反应性。对分配组进行了平衡,并记录和控制了潜在的混杂因素。然而,补充MMN的任何影响都可能被未经调整的混杂所掩盖。虽然我们在回归模型中控制了空气污染,但在如此高的水平下,产前营养干预可能没有效果。168µg·m−3.,我们样本中的空气污染暴露量大约是世卫组织建议的24小时室外平均值25的五倍 微克·米−3.气动切点50%为2.5µm的颗粒[42]。空气污染的主要来源是室内燃烧生物质燃料,这对尼泊尔成年人的肺功能有不利影响[43],并与儿童呼吸道感染有关[44].虽然我们的空气污染估计是直接测量的,但它们是基于子样本。然而,如果能够对所有个人进行接触估计,结果就不太可能有显著差异。
尽管总体发病率高,但根据问卷调查或临床诊断,哮鸣的患病率很低。回忆偏差可能会影响对最近疾病问题的反应,重大疾病可能会被过度报道。没有可靠的医疗记录很难证实疾病报告。另外,来自较贫穷家庭的儿童,特别是那些需要长途跋涉的儿童,在身体不适时,可能不能带他们去看医务人员。然而,我们预计回忆偏差对两个分配组的影响是相同的。
结论
我们对尼泊尔南部儿童的肺功能进行了大规模、良好的研究,发现平均肺活量测定值低于白人儿童,但与铁和叶酸补充剂相比,在中、晚期产前补充MMN不会导致肺功能或呼吸系统疾病的长期差异。这并没有导致支持仅产前补充MMN可增加儿童肺功能的观点;然而,我们的研究结果并不排除早期开始、更大剂量或更长时间的补充可能导致随后肺功能的可测量差异。
确认
我们要感谢热心参与本研究的家庭。我们还要感谢研究小组成员加甘·德夫·乔贝、湿婆·尚卡尔·乔贝、索纳利·贾哈、拉姆·纳拉扬·马哈托、比姆·普拉萨德·什里斯塔、钱德拉·玛雅·塔帕、杜娜·塔帕和鲁佩什·亚达夫(尼泊尔加德满都的母亲和婴儿研究活动)世卫组织收集了数据,Rachel Bonner(英国伦敦大学学院儿童健康研究所呼吸、重症监护和麻醉科)建议进行肺活量测定,Rhian M.Daniel(英国伦敦卫生和热带医学院)建议进行统计分析。
脚注
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利益冲突:披露内容可与本文的在线版本一起在www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究由惠康基金会资助(编号092121/Z/10/Z),该基金会对研究的概念、方法、分析或解释均无影响。本文的资金信息已存入基金参考.
- 收到了2014年7月27日。
- 认可的2014年12月12日。
- 版权©2015人队