在本期杂志中欧洲呼吸杂志,男阿廷et al。(1讨论囊性纤维化(CF)中咯血的危及生命的并发症。作者研究了血管内皮生长因子(VEGF)-A在正常状态和CF中对血管生成的作用。他们报告说,CF气道在移植时显示出血管的增加和VEGF-A的表达增加。在正常的人气道上皮细胞中,他们报道了VEGF-A的合成通过表皮生长因子受体的活化(EGFR),并且通过选择性EGFR抑制剂抑制。最新颖的和令人兴奋的是,在含有囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的气道上皮细胞中,CFTR的抑制增加EGFR活化的结果和EGFR激活防止抑制剂的VEGF-A的合成由CFTR的抑制诱导,这表明有是CFTR和EGFR之间的相互关系。气道上皮细胞表面上的两个CFTR和EGFR并存。EGFR活化导致“亲炎症反应”;除了VEGF-A,这包括其它产品,如白介素-8(一种强效化学引诱物的中性粒细胞)2和黏液[3.]。该CFTR的抑制导致在夸张生产VEGF-A的显示,通常CFTR抑制EGFR“炎性”应答的事实。
VEGF-A的生产发生在响应于EGFR活化。M的研究阿廷et al。(1]发现,抑制CFTR可增加EGFR的激活,但仅在8小时之后。这表明,作为抑制CFTR的结果,一系列复杂的信号事件参与了EGFR的激活。有关信号通路的研究仍有待深入。
M的研究阿廷et al。(1描述了气道上皮细胞信号通路在支气管血管生长调节中的作用。EGFR的激活促进支气管周围血管生成,而上皮表面CFTR的存在抑制了这种宿主反应(产生新的支气管血管)。参与EGFR和CFTR相互作用的细胞信号的细节仍然未知,可能会扩展到多种作用。此外,它们还可以为CFTR的新调控功能提供见解。
CF中的CFTR基因异常是一个非常有趣的课题。此外,最近的研究表明,CFTR活性的变化也可能发生在没有CF的受试者身上ransfieldet al。(4最近有报道称,与健康的非吸烟者相比,吸烟者降低了气道CFTR活性。作者认为获得性CFTR功能障碍可能是慢性阻塞性肺病的发病机制之一。值得注意的是,长期吸烟会导致EGFR表达增加,从而抑制CFTR活性。因此,EGFR的活性水平可以调节CFTR的表达和活性。
为什么EGFR和CFTR在上皮表面共存,并在诸如支气管血管生成等反应的信号传递中发挥相互作用?1960年,当我们发现香烟烟雾(一种环境污染物)粒子沉积在上皮细胞表面,对肺功能产生有害影响时,我们产生了关于气道上皮细胞表面在宿主防御中的潜在作用的问题[5]。10年后,我们发现了上皮管腔表面在上皮防御中的潜在作用,当时我们发现了群落污染物二氧化硫[6]和臭氧[7]原因的气道变窄由于平滑肌收缩。
考虑这些大气的刺激物以及它们在大气中的“入侵”,并在宿主“防御”的角色,我们的结论是,气道上皮细胞起着关键的作用,在调节各种吸入的“刺激”的反应,气道上皮细胞腔面戏剧在报警主机防御机制中起关键作用。在此,我建议的进化重要管腔呼吸道上皮信号时,通过鱼鳃迁移到土地和氧合是由肺的发展[提高开发8]。在陆地上,吸入空气为身体组织提供了一种更有效的氧合模式。然而,环境中也含有被吸入并沉积在气道腔表面的病毒、细菌、过敏原和香烟烟雾等颗粒物。有人认为,宿主有必要发现环境入侵者并对其进行防御。宿主防御的充分性将决定结果。吸入外来颗粒后早期上皮信号通路的位置在逻辑上位于管腔上皮表面。例如,当病毒沉积在细胞表面时,它们不能繁殖;细胞质的渗透是繁殖的必要条件。因此,早期的检测和信号最好是在病毒进入细胞之前由宿主发出。
它众所周知,CF是由CFTR基因的疾病,这导致异常的气道上皮离子转运[9]。该病的特点是感染和粘液分泌异常。因此,Burgelet al。(10]以前曾表明,在CF在移植时,多数小气道的显示CF.粘液堵塞然而,异常CFTR基因和CF肺病的病理学之间的关系仍是未知的(在所讨论的[11])。我们知道CF存在多种病理影响较大的异常,如粘液分泌异常、白细胞募集激活异常、血管生成异常[1然而,我们还不清楚异常的CFTR分子是如何导致疾病的。我们迫切需要了解CF中异常CFTR与疾病病理生理之间的确切关系,以便更有效地预防或治疗疾病。
在考虑CF患者存在的异常和其在CF患者中的变异性时,应考虑暴露于大气“入侵者”的差异。吸入刺激物(如香烟烟雾)对肺功能有有害影响,而这些影响在慢性呼吸道疾病(如慢性疲劳综合症)中可被夸大。这是最近一篇社论的主题[12]。吸烟是造成肺功能损害的一个臭名昭著的原因,其文献可追溯到几十年前[5]。于是,各种吸入入侵者刺激应答,如血管内皮生长因子还可以具有产生夸张的反应,因此,在加重CF疾病的潜力。
综上所述,CF airways增加了血管生长因子VEGF-A。EGFR基因的异常是导致CF疾病的原因,但CFTR表达导致CF疾病病理表现的机制尚不清楚。在这里,米阿廷et al。(1]做引人入胜的观察结果表明,CFTR和促炎症上皮细胞受体EGFR对VEGF-A相互的行为。本文章探讨EGFR和CFTR的气道上皮表面上共存的影响并且表明一起这两种分子可往复调节各种反应,特别是与那些肺防御反应。
脚注
利益冲突:未申报。
- 收到了2013年6月24日。
- 接受2013年6月26日。
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