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条文本gydF4y2Ba

菜单条gydF4y2Ba
囊性纤维化gydF4y2Ba
的形态学研究黏蛋白和小气道堵塞在囊性纤维化gydF4y2Ba
免费的gydF4y2Ba
  1. Pierre-Regis BurgelgydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  2. 大卫MontanigydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  3. 克莱尔DanelgydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  4. 丹尼尔·J DussergydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba*gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  5. 杰一个纳达尔gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba*gydF4y2Ba
  1. 1gydF4y2Ba大学服务de Pneumologie 2511年upr EA,笛卡尔,友谊医院科钦,AP-HP,巴黎,法国gydF4y2Ba
  2. 2gydF4y2Ba友谊医院Laboratoire d 'Anatomie Pathologique,纽约蓬皮杜,AP-HP,巴黎,法国gydF4y2Ba
  3. 3gydF4y2Ba心血管医学和心理学研究机构和部门,加州大学,旧金山,加州,美国gydF4y2Ba
  1. 通信:gydF4y2Ba
    博士P-R BurgelgydF4y2Ba
    大学医院服务de Pneumologie科钦,笛卡尔,27个郊区圣雅克街,75年679年巴黎Cedex 14日,法国;gydF4y2Bapierre-regis.burgel在{}cch.aphp.frgydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

理由是:gydF4y2Ba小知识存在于结构变化和插入小航空公司在囊性纤维化。gydF4y2Ba

摘要目的:gydF4y2Ba描述的堵塞程度和贡献的分泌黏蛋白插头。gydF4y2Ba

方法:gydF4y2Ba小型航空公司在囊性纤维化患者移植(n = 18)与控制不吸烟者(n = 10)。组织部分与阿尔新蓝染色(AB) /周期性acid-Schiff (PAS),对黏蛋白MUC5B MUC5AC、和中性粒细胞及其化学引诱物白介素8 (IL)。表皮生长因子受体(EGFR)及其配体pro-transforming生长因子α也发现使用免疫组织化学染色。评估morphometrically上皮和腔的内容。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2Ba插头占领> 50%的腔的总额是147年发现的231(63.6%)航空公司在囊性纤维化患者,但只有在1 39(2.6%)航空公司的控制。上皮细胞的囊性纤维化患者,AB / PAS, MUC5B, MUC5AC-stained体积密度增加10倍(p < 0.01),表明增加粘蛋白的生产。在气道腔,在囊性纤维化黏蛋白染色也增加,表明粘蛋白分泌增加。在囊性纤维化患者的上皮细胞,中性粒细胞数明显增加,粘液glycoconjugates与体积密度呈负相关(r =−0.66, p < 0.005)。IL8染色增加上皮细胞的囊性纤维化患者和colocalised黏蛋白。EGFR染色和pro-transforming上皮生长因子α增加的囊性纤维化患者;之间的正相关性被发现EGFR-stained体积密度和AB / PAS和IL8-stained体积密度。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2Ba大多数的小型航空公司是插在囊性纤维化的移植。黏蛋白导致气道堵塞。招募中性粒细胞可能参与粘蛋白分泌的插头。增加了表皮生长因子受体及其配体的表达显示角色粘蛋白合成和中性粒细胞招募。gydF4y2Ba

  • AB / PAS,阿尔新蓝/周期性acid-SchiffgydF4y2Ba
  • 表皮生长因子受体、表皮生长因子受体gydF4y2Ba
  • 转化生长因子,转化生长因子gydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/thx.2006.062190gydF4y2Ba

来自Altmetric.com的统计gydF4y2Ba

    请求的权限gydF4y2Ba

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    囊胞性纤维症是一种遗传性疾病引起的单基因突变编码为囊性纤维化跨膜调节器的蛋白质。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba它仍然是最常见的缩短遗传病。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba囊性fibrosis-related肺部疾病的特点是堵塞与持久性相关的呼吸道细菌感染和大量嗜中性粒细胞浸润。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba插入小航空公司导致囊性纤维化的发病率和死亡率,导致呼吸衰竭和肺移植的必要性。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba

    的了解病理学进展小气道堵塞在囊性纤维化受到几个因素的阻碍。首先,没有足够的囊性纤维化气道疾病的动物模型是可用的。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba其次,因为他们的边缘位置,检查这些航空公司在病人生活困难和罕见。我们利用机会检查肺囊性纤维化患者的小航空公司发现并量化形态变化在移植时,承认这一事实的影响在这些肺将永久的侮辱。然而,我们认识到,这种疾病是进步和推断,即使移植的时候,重要的信息可以获得关于疾病的病理学。本研究的目的是获得结构信息关于潜在通路气道堵塞,粘蛋白生产和嗜中性粒细胞招聘,我们希望将有助于在设计未来的机械在囊性纤维化患者的研究。gydF4y2Ba

    黏蛋白是复杂的糖蛋白的特点是大量分子大小和高碳水化合物的内容。的gel-forming黏蛋白MUC5B和MUC5AC半胱氨酸丰富,分泌黏蛋白含有串联重复序列的蛋白质骨架。这两个黏蛋白已经令人信服地发现在人体呼吸道组织和人类呼吸道分泌物使用免疫组织化学染色。在水化气道腔,这些黏蛋白形成粘弹性凝胶通常可以帮助去除异物和细菌。gydF4y2Ba

    在这项研究中,我们描述插入小航空公司在囊性纤维化患者。最近的一项研究以来挑战黏蛋白的贡献在囊性纤维化患者的气道分泌过多,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba我们检查了粘液glycoconjugates和两个主要gel-forming黏蛋白,MUC5B MUC5AC、上皮和邻插头。之前的研究表明,嗜中性粒细胞的产品,尤其是中性粒细胞弹性蛋白酶,导致快速的杯状细胞脱颗粒。gydF4y2Ba5,gydF4y2Ba6,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba实验上激活中性粒细胞与上皮杯状细胞引起粘蛋白分泌腔。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba因此,我们研究了中性粒细胞及其主要的本地化上皮化学引诱物白介素8 (IL)与气道上皮黏蛋白。的研究表明,活化表皮生长因子受体(EGFR)在粘蛋白合成的结果gydF4y2Ba8gydF4y2Ba和生产IL8在实验模型中,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba我们还研究了表皮生长因子受体及其配体的存在和本地化pro-transforming生长因子(TGF) -α。在每种情况下,航空公司发现的囊性纤维化患者相比,发现控制不吸烟者。gydF4y2Ba

    方法gydF4y2Ba

    主题和组织gydF4y2Ba

    我们研究在移植肺标本获得从18岁从10不吸烟不吸烟的成年人与囊性纤维化和控制接受外围肺癌肺切除的。没有一个囊性纤维化患者需要侵入性机械通气肺移植手术。表1显示了患者的临床特点。无显著差异,任何结果发现患者各种囊性纤维化跨膜调节器基因型(没有显示)。减少潜在的不规则分布的抽样偏差相关上皮囊性纤维化患者的变化,组织了从2到4块(取决于组织的可用性),其位置是随机抽取的。在控制中,只有一个块组织移除在宏观上正常区域的距离是用于研究癌症。额外的信息关于组织选择提供补充文件中获得gydF4y2Bahttp://thorax.bmjjournals.com/supplementalgydF4y2Ba。研究符合赫尔辛基宣言和人类研究委员会的规则式科钦,巴黎,法国。gydF4y2Ba

    把这个表:gydF4y2Ba
    表1gydF4y2Ba

    患者的临床特征gydF4y2Ba

    组织化学和免疫组织化学染色gydF4y2Ba

    石蜡组织切片5μm规模从块包含小航空公司(定义为non-cartilaginous气道周围肺实质)检查时haematoxylin-eosin与阿尔新蓝染色(AB) /周期性acid-Schiff识别粘液glycoconjugates (PAS)。gydF4y2Ba

    我们为黏蛋白进行免疫组织化学染色MUC5B MUC5AC、人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(识别中性粒细胞),IL8, EGFR和pro-TGF-α,使用前面描述的方法。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba使用以下抗体:多克隆抗体MUC5B提出相应对重组蛋白的氨基酸1201 - 1500 MUC5B(克隆H300;稀释1:200;美国加州圣克鲁斯生物技术,Santa Cruz)是用于识别和量化MUC5B蛋白质在囊性纤维化患者的航空公司;第二个多克隆抗体MUC5B (LUM5B-2承认肽存在于cystein-rich域中央外显子的超级重复MUC5B蛋白质,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba一种公关礼品我Carlstedt,瑞典)被用来确认这个令人惊讶的发现MUC5B在场使用克隆H300小气道上皮细胞;单克隆抗体MUC5AC(克隆45 m1;稀释,1:50 0;美国加州弗里蒙特,Neomarkers);单克隆抗体对人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(NP57;稀释,1:10 0;Dako Carpinteria,加州,美国);表皮生长因子受体的单克隆抗体(1:6稀释;美国加州拉霍亚,Calbiochem);单克隆抗体pro-TGF-α(antibody2; dilution, 1:50; Calbiochem); and a polyclonal antibody to IL8 (dilution, 1:20; Biosource, Camarillo, California, USA). Omission of the primary antibody or incubation with irrelevant immunoglobulins of the same isoptype were used as negative controls. A full description of the immunohistochemical protocols is provided in a supplementary file available athttp://thorax.bmjjournals.com/supplementalgydF4y2Ba。gydF4y2Ba

    量化的气道维度和腔的内容gydF4y2Ba

    共有39个航空公司控制(意思是,3.9航空/主题)和231年航空囊性纤维化患者(12.8的意思是,航空公司/病人)进行分析。中位数(min-max)航空公司每个病人检查数量是4(1 - 7)的控制和12(7-30)囊性纤维化患者。我们使用了NIH图像软件(可用线gydF4y2Bahttp://rsb.info.nih.gov/ij/gydF4y2Ba)来确定气道内周长测量维度,定义为气道腔的边界。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba均值(SD)内部周长是1.8(- 1.5)毫米在控制和提高航空公司的囊性纤维化患者(6.3(- 8.9)毫米,p < 0.05),发现符合支气管扩张在囊性纤维化的发生。腔的总量是衡量使用网格点计数。点在网格内的落在气道流明数;每个点对应于一个已知的体积允许测定总腔的体积。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba同样,点在网格内的落在腔的内容沾haematoxylin-eosin或AB / PAS, MUC5B和MUC5AC统计。结果表示为鲁米那卷的比率haematoxylin-eosin染色,AB / PAS, MUC5B或MUC5AC腔的总量(%)。气道腔包含⩾50%的流明沾haematoxylin-eosin被定义为堵塞气道。附加信息提供了一个在线数据补充。gydF4y2Ba

    量化AB / PAS MUC5B、MUC5AC IL8, EGFR和pro-TGF-α上皮染色gydF4y2Ba

    测量卷被AB / PAS染色,MUC5B, MUC5AC、IL8, EGFR和pro-TGF-α在气道上皮细胞是由使用一个网格点计数。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba积极点在网格内的落在上皮细胞染色计数。当我们发现上皮总额是增加囊性纤维化患者与控制(见表,在线数据的补充文件gydF4y2Bahttp://thorax.bmjjournals.com/supplementalgydF4y2Ba),卷被positively-stained细胞正常表面每单位的基底膜,两组之间并没有改变。因此结果表示为彩色卷/基底膜表面(体积密度),如前所述。gydF4y2Ba10日,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba然而,结论是类似的总量是否上皮或基底膜的表面被用作参考室(见表在网上补充文件gydF4y2Bahttp://thorax.bmjjournals.com/supplementalgydF4y2Ba)。在每一个囊性纤维化患者,这些研究进行随机选择30大功率领域(放大×400)的上皮两到四个部分获得的随机选择的块(见上图)。在控制,量化了在一块;我们分析了中值(范围)的18(4-30)大功率领域。上皮(min-max)长度的中位数为每个染色分析囊性纤维化患者是5.19(2.77 - -5.42)毫米和3.68(1.25 - -5.89)毫米控制。gydF4y2Ba

    中性粒细胞和粘液glycoconjugates上皮细胞之间的关系gydF4y2Ba

    中性粒细胞数量之间的关系和在气道上皮粘液glycoconjugates评估部分染色对人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和AB / PAS复染色。人类嗜中性粒细胞elastase-stained在上皮细胞数30随机选择大功率领域(放大×400)。结果表示为细胞的数量/ mm的基底膜。体积密度被粘液glycoconjugates被点计数测量相同的字段(见上图)。gydF4y2Ba

    统计分析gydF4y2Ba

    数据表示为代表(均值的标准误差(SEM)),除非另有说明。的形态学测量得到的数据进行分析使用非参数克鲁斯卡尔-沃利斯检验其次是邓恩的测试为多个比较,曼Whitney U检验和斯皮尔曼等级相关。差异被认为是显著p < 0.05。分析使用Graphpad棱镜4。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    小气道堵塞gydF4y2Ba

    在对照组(n = 10)、气道腔包含很少或没有染色与haematoxylin-eosin(空腔)。然而,在所有的囊性纤维化患者(n = 18),有广泛的染色haematoxylin-eosin气道腔。因此,腔的体积比率haematoxylin-eosin染色腔的总量增加航空公司的囊性纤维化患者比对照组(p < 0.001;图1)。插头占领> 50%的腔的总额是147年发现的231(63.6%)航空公司在囊性纤维化患者,但只有在1 39(2.6%)航空公司的控制。gydF4y2Ba

    图1gydF4y2Ba

    腔的内容在航空管制和囊性纤维化患者。部分从对照组(开放的符号),囊性纤维化患者(固体符号)沾haematoxylin-eosin ())。卷内容沾在气道腔)测量并表示为彩色腔的体积总腔的体积的比率(%)。单杠表示中位数的值。gydF4y2Ba

    粘液glycoconjugates和黏蛋白MUC5B和MUC5AC在上皮和腔gydF4y2Ba

    在上皮,AB / PAS染色粘液glycoconjugates和疣状黏蛋白MUC5B和MUC5AC一贯稀疏对照组但在囊性纤维化患者明显增加(每个比较,p < 0.01;图2),体积密度被AB / PAS, MUC5B和MUC5AC染色上皮每组没有显著不同的主题(每一比较,p > 0.10)。在上皮、MUC5AC和MUC5B colocalised在大多数杯状细胞。gydF4y2Ba

    图2gydF4y2Ba

    量化的粘液glycoconjugates和黏蛋白MUC5B和上皮MUC5AC的控制(开放的符号)和囊性纤维化患者gydF4y2Ba(gydF4y2Ba坚实的符号gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba部分与阿尔新蓝染色(AB) /周期性acid-Schiff (PAS)识别的粘液glycoconjugates或抗体MUC5B或MUC5AC黏液。量化是由地貌形态示量点计数(见方法)。结果报告为彩色卷/毫米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba基底膜(BM)。单杠表示中位数的值。gydF4y2Ba

    在囊性纤维化患者的气道腔,AB / PAS染色和粘蛋白MUC5B和MUC5AC染色广泛存在,大多集中在周边插头相邻的上皮细胞(图3)。其他内容包括炎症细胞,尤其是中性粒细胞,巨噬细胞,DNA染色和细菌macrocolonies(未显示),被认为在流明形成muco-inflammatory插头。气道腔、卷被粘液glycoconjugates MUC5B和MUC5AC增加在囊性纤维化患者与控制相比,表明粘蛋白分泌增加(p < 0.01,图3 b)。同样,卷被其他内容增加囊性纤维化患者与控制。在囊性纤维化患者的流明,卷被glycoconjugates小于卷被其他内容(p < 0.01),卷被MUC5AC小于卷被MUC5B或AB / PAS (p < 0.005,图3 b)。gydF4y2Ba

     Mucous glycoconjugates and mucins in airway lumens of controls and patients with cystic fibrosis. (A) Representative photomicrographs. Sections containing small airways in a typical control subject (left panels) and in a patient with cystic fibrosis (right panels) were stained with Alcian blue/periodic acid-Schiff (AB/PAS (for mucous glycoconjugates, blue staining, upper panels)) or with antibodies to mucin MUC5B (brown staining; middle panels) and MUC5AC (brown staining, lower panels). In the control subject, the airway lumen (L) is empty; no staining for AB/PAS, MUC5B or MUC5AC is observed in the lumen or in the epithelium. In the patient with cystic fibrosis, the airway lumen is obstructed by a plug containing mucous glycoconjugates (AB/PAS), MUC5B and MUC5AC only at the periphery of the plug (arrowheads), adjacent to the epithelium. Staining for mucins is absent in the centre of the plug. Goblet cells in the epithelium are stained positively with AB/PAS and with MUC5AC and MUC5B antibodies (arrows). Original magnification×100, bar 100 μm. (B) Quantification of mucous glycoconjugates and mucins MUC5B and MUC5AC in airway lumens. Sections were stained with AB/PAS or with antibodies to MUC5B and MUC5AC. In the airways of controls (n = 10, open bars) and in airways of patients with cystic fibrosis (n = 18, solid bars), volumes occupied by AB/PAS, MUC5B and MUC5AC staining in airway lumens were measured and expressed as ratios of total luminal volume (%; see Methods). Similarly, volumes of luminal contents that were not stained with AB/PAS (other contents) in airway lumens were determined. Results are shown as mean (SEM).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3gydF4y2Ba
    图3gydF4y2Ba

    粘液glycoconjugates和黏蛋白控制和囊性纤维化患者的气道腔。(一)代表显微照片。部分包含小航空公司在一个典型的控制对象(左面板),囊性纤维化患者(右面板)与阿尔新蓝染色/周期性acid-Schiff (AB / PAS(蓝染色,粘液glycoconjugates上层板))或粘蛋白抗体MUC5B(棕色染色;中间板)和MUC5AC(棕色染色,较低的面板)。在控制主题,气道腔(L)是空的;没有对AB / PAS染色,MUC5B或MUC5AC腔或上皮细胞中观察到。囊性纤维化患者的气道腔由插头含有粘液阻塞glycoconjugates (AB / PAS), MUC5B和MUC5AC只在外围的插头(箭头),相邻的上皮细胞。黏蛋白染色是没有中心的插头。在上皮杯状细胞染色积极与AB / PAS和MUC5AC和MUC5B抗体(箭头)。原来放大×100,100μm酒吧。 (B) Quantification of mucous glycoconjugates and mucins MUC5B and MUC5AC in airway lumens. Sections were stained with AB/PAS or with antibodies to MUC5B and MUC5AC. In the airways of controls (n = 10, open bars) and in airways of patients with cystic fibrosis (n = 18, solid bars), volumes occupied by AB/PAS, MUC5B and MUC5AC staining in airway lumens were measured and expressed as ratios of total luminal volume (%; see Methods). Similarly, volumes of luminal contents that were not stained with AB/PAS (other contents) in airway lumens were determined. Results are shown as mean (SEM).

    中性粒细胞与粘液glycoconjugates招聘和关系gydF4y2Ba

    嗜中性粒细胞人数低气道上皮的控制。在航空公司的囊性纤维化患者,中性粒细胞在流明显著增加(图4,左面板)和上皮(p < 0.001;图4 b)。我们分析了中性粒细胞和粘液glycoconjugates之间的关系在部分弹性蛋白酶和AB / PAS染色。当大量的中性粒细胞被发现在一个面积上皮,上皮粘液glycoconjugates稀疏和被发现在气道腔流从上皮细胞(图4,右面板)。相反,当大量杯状细胞是上皮细胞的出现在一个区域,很少或根本没有观察中性粒细胞的上皮细胞(图4,中间面板)。因此,中性粒细胞在上皮粘液glycoconjugates占据的与体积密度呈负相关(r =−0.66;p < 0.005;图4 c n = 18日)。gydF4y2Ba

     Relationship between mucins and neutrophils. (A) Localisation of neutrophils in airways of patients with cystic fibrosis. Relationship to mucous glycoconjugates. Sections were stained with a monoclonal antibody to human neutrophil elastase (brown staining) and counterstained with Alcian blue/periodic acid-Schiff (AB/PAS; blue staining) for mucous glycoconjugates. Large numbers of neutrophils are seen in the airway lumen and AB/PAS in the lumen is localised to the periphery of the plug (left panel, arrowheads). In the epithelium where large amounts of mucous glycoconjugates are present, no neutrophils are found in the epithelium (middle panel). In areas where large numbers of neutrophils are found in the epithelium (right panel, arrows), only small amounts of mucous glycoconjugates are present in the epithelium, but large amounts of mucous glycoconjugates are present in the lumen adjacent to the epithelial cells, suggesting goblet cell degranulation. Original magnifications are from ×50 to ×400. Bars 50 μm. (B) Quantification of epithelial neutrophils in controls (open symbols) and in patients with cystic fibrosis (solid symbols). Neutrophils (identified as elastase-stained cells) were counted in epithelium (see Methods) and reported as the number of neutrophils/mm of basal membrane (BM). Horizontal bars represent median values. (C) Relationship between neutrophil numbers and mucous glycoconjugates in the epithelium of patients with cystic fibrosis. Sections were double-stained with a monoclonal antibody to human neutrophil elastase and with AB/PAS (for mucous glycoconjugates). Neutrophils were counted in epithelium and AB/PAS-stained volumes were measured as described in the Methods. Each symbol corresponds to data obtained in one patient with cystic fibrosis.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4gydF4y2Ba
    图4gydF4y2Ba

    黏蛋白和中性粒细胞之间的关系。(一)本地化航空的囊性纤维化患者的中性粒细胞。与粘液glycoconjugates关系。部分被沾染了单克隆抗体对人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(棕色染色)和复染色与阿尔新蓝/周期性acid-Schiff (AB / PAS;为粘液glycoconjugates蓝染色)。大量的中性粒细胞的气道腔腔和AB / PAS是本地化的外围插头(左面板,箭头)。在大量的上皮粘液glycoconjugates存在,没有发现中性粒细胞在上皮(中间面板)。地区大量的中性粒细胞在上皮(右面板中,箭头),只有少量的粘液glycoconjugates存在于上皮细胞,但大量的粘液glycoconjugates腔中相邻的上皮细胞,杯状细胞脱颗粒。原始的放大来自50××400。50μm酒吧。 (B) Quantification of epithelial neutrophils in controls (open symbols) and in patients with cystic fibrosis (solid symbols). Neutrophils (identified as elastase-stained cells) were counted in epithelium (see Methods) and reported as the number of neutrophils/mm of basal membrane (BM). Horizontal bars represent median values. (C) Relationship between neutrophil numbers and mucous glycoconjugates in the epithelium of patients with cystic fibrosis. Sections were double-stained with a monoclonal antibody to human neutrophil elastase and with AB/PAS (for mucous glycoconjugates). Neutrophils were counted in epithelium and AB/PAS-stained volumes were measured as described in the Methods. Each symbol corresponds to data obtained in one patient with cystic fibrosis.

    染色的嗜中性粒细胞化学引诱物IL8突出在上皮细胞的囊性纤维化患者(图5),在招募中性粒细胞,尤其是在气道腔,但IL8染色是稀疏的上皮细胞的控制。上皮,IL8 colocalised AB / PAS在基底杯状细胞不表达或纤毛细胞。体积密度被IL8-stained上皮细胞在囊性纤维化患者比对照组增加(p < 0.001,图5 b)。gydF4y2Ba

    图5gydF4y2Ba

    中性粒细胞化学引诱物的存在和本地化白介素8 (IL)控制和上皮细胞的囊性纤维化患者。(一)代表显微照片。部分是沾多克隆抗体IL8(布朗stainingydF4y2BaggydF4y2Ba)和复染色与酸性蓝/周期性acid-Schiff (AB / PAS)粘液glycoconjugates(蓝染色)。上皮细胞的控制主体,没有IL8或AB / PAS染色。上皮细胞的囊性纤维化患者,IL8和AB / PAS染色都是杰出的,经常colocalise(箭头)。中性粒细胞在气道腔也为IL8积极污点。原来400×放大。50μm酒吧。(B)的上皮IL8量化控制(开放的符号)和囊性纤维化患者(固体符号)gydF4y2Ba。gydF4y2Ba部分与抗体染色IL8和数据得到使用的形态学点计数(见方法)。结果报告为彩色卷/基底膜表面(BM)。单杠表示中位数的值。gydF4y2Ba

    表皮生长因子受体和pro-TGF-α上皮gydF4y2Ba

    上皮细胞的控制(n = 10),很少或根本没有染色EGFR蛋白被发现(图6)。在囊性纤维化患者,表皮生长因子受体是强烈的表达在上皮和粘膜下血管在某些科目(图6),而在其他科目EGFR的表达很低。染色的表皮生长因子受体存在于基底细胞和一些细长non-ciliated细胞(可能是克拉拉细胞),但没有在纤毛细胞。在上皮染色体积密度的表皮生长因子受体在囊性纤维化患者显著增加(p = 0.02;图6 b)。囊性纤维化患者,体积密度的上皮细胞染色EGFR呈正相关AB / PAS -和IL8-stained体积密度(r = 0.54, p = 0.02和r = 0.51, p = 0.04,分别;n = 18)。gydF4y2Ba

     Epidermal growth factor receptor (EGFR) and pro-transforming growth factor (TGF)α staining in epithelium. (A) Representative photomicrographs of EGFR and pro-TGFα immunostaining in a control (upper panels) and in a patient with cystic fibrosis (lower panels). Sections were stained with monoclonal antibodies to EGFR (left columns) and pro-TGFα (right columns). In the control subject, no EGFR is found in the epithelium or in blood vessels. In the patient with cystic fibrosis, brown staining for EGFR is seen in epithelial basal cells and columnar non-ciliated cells; intense staining is also observed in subepithelial blood vessels (arrowheads). Staining for pro-TGF-α is only faint in the control subjects, whereas strong brown staining is observed in both epithelial cells and in subepithelial blood vessels. Counterstaining with AB/PAS (blue staining) shows that goblet cells (arrows) do not contain pro-TGFα. Original magnification 400. Bar = 50 μm. (B) Quantification of EGFR and pro-TGFα immunoreactivity in the epithelium of controls (open symbols) and patients with cystic fibrosis (solid symbols). Sections were stained with monoclonal antibodies to EGFR and pro-TGFα, and data were obtained using morphometric point counting (see Methods). Results are reported as positively-stained volume/mm2 of basal membrane (BM). Horizontal bars represent median values.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图6gydF4y2Ba
    图6gydF4y2Ba

    表皮生长因子受体(EGFR)和pro-transforming上皮生长因子(TGF)α染色。表皮生长因子受体(A)代表显微照片和pro-TGFα疣状控制(上部面板)和囊性纤维化患者(较低的面板)。部分是与单克隆抗体染色,表皮生长因子受体(左列)和pro-TGFα(右列)。在控制主题,没有找到EGFR在上皮细胞或血管。囊性纤维化患者,布朗对EGFR染色是在上皮基底细胞和柱状non-ciliated细胞;激烈的染色也观察到牙龈血管(箭头)。染色pro-TGF-α只有微弱的对照组,而强大的棕色染色观察到在牙龈上皮细胞和血管。对比染色与AB / PAS染色(蓝色)显示,杯状细胞不含pro-TGFα(箭头)。400年最初的放大。酒吧= 50μm。 (B) Quantification of EGFR and pro-TGFα immunoreactivity in the epithelium of controls (open symbols) and patients with cystic fibrosis (solid symbols). Sections were stained with monoclonal antibodies to EGFR and pro-TGFα, and data were obtained using morphometric point counting (see Methods). Results are reported as positively-stained volume/mm2gydF4y2Ba基底膜(BM)。单杠表示中位数的值。gydF4y2Ba

    pro-TGFα疣状,表皮生长因子受体配体主要在航空公司,微弱的上皮细胞的控制。pro-TGFα的表达显著增加在气道上皮细胞的囊性纤维化患者比对照组(p < 0.001, n = 18;图6 a, 6 b)。染色pro-TGFα在场的上皮纤毛细胞,但在杯状细胞缺失。在航空公司的囊性纤维化患者,大量炎症细胞,这似乎是巨噬细胞(未显示),也表示pro-TGF-α。在上皮之间不存在相关性pro-TGF-α和AB / PAS染色(没有显示)。gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    小气道阻塞,堵塞的发展被认为是一个重要的角色在囊性纤维化的病理生理学,gydF4y2Ba1gydF4y2Ba但是我们的知识的程度和特点堵塞从来没有量化。在这项研究中,我们利用机会分析结构特点的小航空公司的肺囊性纤维化患者移植时删除。小航空公司的对照组显示只有罕见的堵塞,而大多数小型航空公司的囊性纤维化患者包含广泛的堵塞。gydF4y2Ba

    在这项研究中,我们组的囊性纤维化患者是由学科先进的肺囊性纤维化发生tranplantation相对同质的临床特点(低用力呼气量在第一第二,殖民gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba)。因此,我们无法与小气道堵塞肺功能的程度。然而,我们的数据显示,在学科先进的肺病(低用力呼气量在第一第二和用力肺活量),大多数小型航空插,表明小气道堵塞导致疾病进展在囊性纤维化(肺功能损失)。gydF4y2Ba

    虽然在我们的对照组的受试者比患者囊性纤维化组,我们不认为这种差异可能会改变的结论。进一步,因为组织固定使用支气管内的通货膨胀,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba肺部固定的标准程序,可能导致的损失腔的内容,我们的形态学评价堵塞可能低估了堵塞的程度。gydF4y2Ba

    我们寻求信息从肺结构的囊性纤维化患者的潜在机制进步堵塞航空公司通过分析组件的插头和相邻的上皮细胞。这里我们发现了一个惊人的增加粘液glycoconjugates (AB / PAS染色)承认,在MUC5B和MUC5AC粘蛋白染色的小气道上皮细胞的囊性纤维化患者,常与堵塞的流明。作者建议早些时候黏蛋白在囊性纤维化导致分泌过多,gydF4y2Ba15 -gydF4y2Ba17gydF4y2Ba但没有定量研究评估气道粘蛋白的蛋白质染色的囊性纤维化患者。最近,亨特gydF4y2Ba等gydF4y2Ba4gydF4y2Ba报道,MUC5AC的浓度和MUC5B减少在囊性纤维化患者的呼吸道分泌物。这些发现和研究之间的差异可能导致一些解释。首先,亨特gydF4y2Ba等gydF4y2Ba相比两个完全不同的分泌物(囊性纤维化患者的痰和材料是从法线的气管内管);因此,两个样品很难比较。其次,抽样的痰不歧视分泌物的来源,特别是从外围的航空公司。因此,抽样由亨特gydF4y2Ba等gydF4y2Ba没有提供信息内容相关的外围国家的插头的肺。我们的研究清楚地显示了深厚的杯状细胞增生和黏蛋白在细胞腔的插头在囊性纤维化患者的小航空公司。然而,它应该提到有一些变异上皮染色的囊性纤维化患者中黏蛋白(图2)和不同航空公司之间在同一囊性纤维化患者(没有显示)。进一步,尽管黏蛋白显然有一个角色的形成囊性纤维化的插头,其他组件(例如,招募中性粒细胞,DNA主要来自死亡的中性粒细胞和细菌macrocolonies)也为插头的形成做出贡献。gydF4y2Ba

    MUC5AC在上皮的存在并不奇怪,因为它已被证明是一个主要在气道上皮细胞粘蛋白。gydF4y2Ba13日,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba然而,发现MUC5B上皮的囊性纤维化患者值得评论:这个粘蛋白已经被认为是主要表现在腺体,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba但这也是报道最近在漫射panbronchiolitis上皮。gydF4y2Ba20.gydF4y2BaMUC5B蛋白质的发现上皮细胞的囊性纤维化患者也符合报告MUC5B mRNA的细支气管上皮肺气肿和肺纤维化患者。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba通过执行双重免疫染色和MUC5AC MUC5B抗体,我们发现大多数表面上皮杯状细胞染色积极(没有显示)。不同黏蛋白的生物物理差异及其影响尚未理解和值得进一步研究。gydF4y2Ba

    在堵塞气道腔,与AB / PAS染色MUC5B和MUC5AC抗体显示黏蛋白流从上皮细胞腔的插头。的形态学分析表明,AB / PAS染色占据了大约20%的腔体积,表明黏蛋白大大加剧堵塞的过程。黏蛋白的降解丝氨酸蛋白酶已报告。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba因此,VoynowgydF4y2Ba等gydF4y2Ba23gydF4y2Ba表明MUC5AC退化体外的中性粒细胞弹性蛋白酶的纯化。戴维斯gydF4y2Ba等gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,测量MUC5AC和MUC5B浓度与囊性纤维化患者的痰液,发现增加MUC5AC相比MUC5B痰的溶胶阶段,建议增加MUC5AC的蛋白水解降解。我们发现MUC5B腔中更加突出比MUC5AC的囊性纤维化患者,而这些黏蛋白类似于上皮染色。MUC5B在气道腔的优势可能反映出更大的敏感性MUC5AC的蛋白水解降解腔与MUC5B相比。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba

    嗜中性粒细胞浸润在航空公司扮演着重要角色在囊性fibrosis-airway疾病。gydF4y2Ba25gydF4y2Ba我们发现显著的嗜中性粒细胞招募囊性纤维化患者的上皮细胞,证实了之前的研究。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba在这项研究中,在囊性纤维化患者的上皮细胞,中性粒细胞被局部上皮中的黏蛋白是稀疏的地区和被流从腔上皮细胞(火焰杯)。中性粒细胞弹性蛋白酶是导致快速和有效的脱粒的杯状细胞黏蛋白。gydF4y2Ba5,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba发现中性粒细胞缺席的区域包含完整的上皮杯状细胞和黏蛋白的存在流地区流明的上皮含有中性粒细胞表明,中性粒细胞可能是一个强有力的杯状细胞的来源在囊性纤维化脱粒。中性粒细胞的产品也被牵连在气道上皮细胞粘蛋白的生产。gydF4y2Ba23日,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba然而,粘蛋白生产是一个缓慢的过程需要24小时才能完成,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba在中性粒细胞预计搬出去的上皮。相比之下,粘蛋白脱粒是一个快速的过程发生在几秒钟到几分钟。因此,发现黏蛋白缺席时,中性粒细胞在上皮细胞被发现并不排除中性粒细胞在粘蛋白合成的作用。此外,如上建议,中性粒细胞也可能参与气道腔黏蛋白的降解。因此,在囊性纤维化,中性粒细胞可能参与多个进程相关的粘蛋白生产、分泌和退化。gydF4y2Ba

    各种各样的刺激出现在囊性纤维化患者的航空公司(例如,gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba产品)是由表皮生长因子受体激活导致粘蛋白生产过剩。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba产品也导致上皮细胞表达和分泌的嗜中性粒细胞化学引诱物IL8。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba里希特gydF4y2Ba等gydF4y2Ba9gydF4y2Ba报道,表皮生长因子受体的配体的激活和香烟烟雾诱发IL8气道细胞。因为我们发现IL8和AB / PAS colocalised气道上皮的囊性纤维化患者,我们假定粘蛋白和IL8合成在囊性纤维化引起的表皮生长因子受体激活。疣状表皮生长因子受体是一贯稀疏或没有控制,但在囊性纤维化患者虽然增加变量。虽然EGFR变异的原因在囊性纤维化患者不明的上皮细胞,表皮生长因子受体之间的正相关性染色IL8和AB / PAS染色显示可能的因果关系。此外,我们表明,著名的表皮生长因子受体配体pro-TGF-α,显著增加上皮细胞的囊性纤维化患者,确认以前的报告。gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba因此,囊性纤维化患者的上皮细胞含有粘蛋白和IL8生产所需的分子。gydF4y2Ba

    总之,小航空公司先进的囊性纤维化的特点是广泛的气道阻塞muco-inflammatory插头。黏蛋白显然有助于这些插头。优惠本地化黏蛋白相邻的上皮细胞和中性粒细胞的存在之间的反向关系和黏蛋白在上皮表明neutrophil-dependent粘蛋白分泌导致堵塞。我们建议的黏蛋白缺乏插头的中心可能是由于乳沟和黏蛋白的降解酶(如从中性粒细胞),但这个假说的证据需要进一步的研究。此外,colocalisation粘蛋白和IL8表明一个共同的机制可以在航空公司负责生产的囊性纤维化患者。这些发现提供了重要的结构信息,提出可能的机制参与囊性纤维化的发病机制和可能的治疗策略。gydF4y2Ba

    确认gydF4y2Ba

    我们感谢植木虹膜F专家技术帮助和深思熟虑的讨论,和我Carlstedt教授(瑞典)请提供LUM5-B2抗体。gydF4y2Ba

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      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba

    脚注gydF4y2Ba

    • ↵gydF4y2Ba*gydF4y2Ba这些作者的贡献同样这项工作。gydF4y2Ba

    • 网上发布的第一个2006年8月23日gydF4y2Ba

    • 这项工作是由赠款从“Chancellerie des巴黎大学(腿Poix)”和“协会Vaincre la Mucoviscidose”。DM收到协会Cardif教育拨款和溺爱d 'Etude et de矫揉造作的杜队医疗des Hopitaux巴黎。gydF4y2Ba

    • 利益冲突:没有。gydF4y2Ba

    • 提出了抽象的工作在2005年的美国胸科协会会议,5月,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国。gydF4y2Ba

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